32例套細(xì)胞淋巴瘤中BTK蛋白的表達(dá)及臨床意義*

賈曉輝 孔令喆 王先火 張會(huì)來

32例套細(xì)胞淋巴瘤中BTK蛋白的表達(dá)及臨床意義*

賈曉輝 孔令喆 王先火 張會(huì)來

目的：檢測(cè)套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者病理組織中Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosin kinase，BTK）表達(dá)水平并分析其與患者臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性。方法：選取天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2011年1月至2015年12月期間經(jīng)病理檢測(cè)診斷為MCL且隨訪資料完整的32例患者和10例良性淋巴結(jié)增生患者的病理組織。采用免疫組織化學(xué)法對(duì)32例MCL組織和10例良性淋巴結(jié)組織染色，并采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所收集的患者臨床數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。結(jié)果：BTK蛋白在MCL組織和正常的淋巴組織中均呈陽(yáng)性表達(dá)，但在MCL病理組織中多為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；BTK陽(yáng)性表達(dá)與Ki-67和MIPI評(píng)分相關(guān)；應(yīng)用Kaplan-Meier法對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析，顯示BTK強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）顯著低于BTK弱表達(dá)患者（P=0.030），但總生存期（overall survival，OS）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.073）；PFS的單因素分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲，ECOG評(píng)分≥2分，骨髓受累，BTK強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，Ki-67＞30%，根據(jù)套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI）評(píng)分≥6分，皆是MCL患者的不良預(yù)后因素，但在Cox多因素分析結(jié)果中僅MIPI評(píng)分≥6分可作為MCL患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素。結(jié)論：BTK在MCL患者中多為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，且與Ki-67和MIPI評(píng)分呈正相關(guān)；BTK強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)患者的PFS顯著低于BTK弱表達(dá)患者，但由于隨訪時(shí)間短暫和樣本量限制，BTK的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)尚不能作為PFS的一項(xiàng)獨(dú)立不良預(yù)后因素。

Bruton酪氨酸激酶 套細(xì)胞淋巴瘤 無進(jìn)展生存期 依魯替尼

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）中一種少見的特殊亞型，約占3%～10%［1］。主要的遺傳學(xué)特點(diǎn)是染色體t（11；14）（q13；q32）易位引起細(xì)胞周期蛋白D1（cell cycle protein D1，cyclin D1）過表達(dá)和部分轉(zhuǎn)錄因子SOX-11過表達(dá)［2］。MCL兼有惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的兩種臨床特征［3］，發(fā)病中位年齡約為68歲，男女比例約為3∶1，患者確診時(shí)多為Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期，并伴有外周血，消化道和骨髓等結(jié)外部位的受累，但也有部分患者臨床表現(xiàn)為惰性病程，在不接受治療的情況下，數(shù)年也未見明顯病程進(jìn)展［4-5］，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的治療方案。

Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosin kinase，BTK）是B細(xì)胞表面受體（B cell antigen receptor，BCR）信號(hào)通路中關(guān)鍵分子，細(xì)胞內(nèi)BCR信號(hào)通路的激活可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［6-7］。BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）可以選擇性結(jié)合BTK激酶結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)抑制性區(qū)段中的半胱氨酸481殘基，通過抑制其在酪氨酸殘基223的自磷酸化而不可逆地消除BTK的完全活性［8］。目前，ibrutinib已被批準(zhǔn)用于MCL、華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM）慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）的臨床治療，顯著改善患者的預(yù)后［9-10］，但是作用靶點(diǎn)BTK是否可作為MCL患者的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)還未做過系統(tǒng)評(píng)估。本研究檢測(cè)32例MCL患者病理組織中BTK的表達(dá)水平并分析了其相關(guān)的臨床特點(diǎn)和預(yù)后影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 選取天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2011年1月至2015年12月經(jīng)病理檢測(cè)診斷為MCL且隨訪資料完整的32患者和10例良性淋巴結(jié)增生的患者的病理組織。

1.1.2 試驗(yàn)材料 完整石蠟組織均取自于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，兔抗BTK單克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Cell Signaling Technology公司，羊兔二抗購(gòu)自上海Abmart公司，蘇木素細(xì)胞染色液、DAB顯色試劑盒、抗體稀釋液和檸檬酸鹽抗原修復(fù)液購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)染色 石蠟切片置在60℃恒溫箱中烘烤60 min后依次經(jīng)二甲苯和不同濃度乙醇脫蠟水化，高壓熱修復(fù)暴露抗原決定簇，將抗原修復(fù)后的切片放入3%過氧化氫溶液中，室溫避光封閉20 min，在切片組織上滴加5%的動(dòng)物血清封閉非特異性蛋白，滴加BTK抗體（1∶200濃度稀釋），4℃過夜孵育，室溫條件下滴加羊兔二抗37℃孵育40 min，二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色后蘇木素復(fù)染聚丁二酸丁二醇酯［poly（butylenes succinate），PBS］返藍(lán)，依次經(jīng)75%、95%、100%的乙醇脫水，室溫晾干后中性樹膠封片，觀察染色結(jié)果采集圖像。

1.2.2 免疫組織化學(xué)結(jié)果判定和分析 由兩位專業(yè)的淋巴瘤病理學(xué)醫(yī)生診斷并共同判定染色結(jié)果，BTK蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中，光學(xué)顯微鏡下觀察到細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)被染成棕黃色即為BTK蛋白陽(yáng)性表達(dá)，在×400倍顯微鏡下，每張載玻片要觀察5個(gè)視野，計(jì)數(shù)所在視野中細(xì)胞總數(shù)和BTK蛋白陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞數(shù)，按陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比計(jì)分：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤10%為0分，25%～50%為1分，50%～75%為2分，＞75%為3分；顯色強(qiáng)度計(jì)分為：未著色0分，淺黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分；將兩項(xiàng)積分相乘，≥6分為高表達(dá)，＜6分為低表達(dá)。

1.2.3 隨訪 隨訪截止時(shí)間為2016年12月，中位隨訪時(shí)間為27個(gè)月，所有患者均獲得隨訪。預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）是指患者確診時(shí)至疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）是指患者確診時(shí)至患者死亡或隨訪終點(diǎn)截止的間隔時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)法分析BTK蛋白表達(dá)水平與患者臨床特征之間的關(guān)系。預(yù)后因素的單因素分析采用Kaplan-Meier法，差異應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型方法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

32例MCL患者，其中男性23例，女性9例，中位年齡為61（42～75）歲，其中年齡≥65歲12例；臨床分期主要采用Ann Arbor分期法，Ⅰ～Ⅱ期3例，Ⅳ～Ⅳ期29例；細(xì)胞增值指數(shù)Ki-67＞30%為13例（40.6%），伴有骨髓受累者20例（62.5%），β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β 2-MG）＞3 mg/L為14例（43.7%），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）≥250 IU/L 16例（50.0%）；根據(jù)套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI）評(píng)分，MIPI 0～3分（低危組）15例，MIPI 4～5分（中危組）8例，MIPI 6～11分（高危組）9例，鑒于本研究病例樣本數(shù)量的限制和更好的預(yù)后差異分析，本研究將MIPI分為2個(gè)亞組，分別為MIPI＜6分（低中危組）23例（71.88%）和MIPI≥6分（高危組）9例（28.12%）。其中12例（37.5%）患者接受RCHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）治療，8例（25.0%）患者接受CHOP樣方案治療，5例（15.6%）患者接受R-hyper-CVAD/MA方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）治療，4例（12.5%）患者接受hyper-CVAD/MA方案治療，2例（6.3%）患者接受利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱聯(lián)合治療，1例患者（3.1%）接受利妥昔單抗和ibrutinib聯(lián)合治療。其中1例患者（3.1%）接受高劑量化療后行自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）。

2.2 BTK在組織中的表達(dá)情況

免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，BTK在組織中的表達(dá)主要位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜，為棕黃色著色。所有良性反應(yīng)性淋巴結(jié)組織中，BTK陽(yáng)性表達(dá)主要局限在生發(fā)中心外的套區(qū)，生發(fā)中心則呈弱陽(yáng)性。但在MCL組織中BTK呈現(xiàn)不同程度的強(qiáng)陽(yáng)性著色，根據(jù)染色評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，MCL中BTK高表達(dá)（≥6分）主要表現(xiàn)為組織廣泛彌漫性陽(yáng)性著色并伴有生發(fā)中心的破壞和消失，而BTK低表達(dá)（＜6分）主要表現(xiàn)為局限于切片組織邊緣的強(qiáng)陽(yáng)性著色（圖1）。

圖1 BTK蛋白在組織中的表達(dá)情況Figure 1 BTK expression in tissues

2.3 BTK表達(dá)的臨床特征和相關(guān)預(yù)后分析

MCL組織經(jīng)過免疫組織化學(xué)染色和陽(yáng)性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，BTK高表達(dá)（≥6分）患者19例（59.4%），BTK低表達(dá)（＜6分）患者13例（40.6%），與MCL患者臨床特征的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BTK的陽(yáng)性表達(dá)與患者的Ki-67（P=0.019）和MIPI評(píng)分（P=0.038）顯著相關(guān)，而與性別、年齡、臨床分期、B癥狀、骨髓受累、WBC、LDH和血清β2-MG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。隨后BTK單因素預(yù)后分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BTK高表達(dá)的患者PFS顯著低于BTK低表達(dá)患者（P=0.030），中位PFS（median progression free survival，mPFS）為14.5個(gè)月（95%CI：7.7～18.3個(gè)月），而BTK低表達(dá)患者mPFS為23.5個(gè)月（95%CI：15.4～33.7個(gè)月）；隨訪期間，BTK低表達(dá)組中有5例患者（38.5%）發(fā)生復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，而BTK高表達(dá)中有9例（47.4%）。患者OS的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.073，圖2）。

2.4 患者PFS的預(yù)后分析

中位隨訪時(shí)間為27（2～68）個(gè)月，32例患者中，接受2個(gè)療程化療后達(dá)完全緩解（complete remission，CR）為5例（15.6%），15例（46.9%）為部分緩解（partial remission，PR），總有效率（CR+PR）為62.5%，但因患者例數(shù)較少，治療方案不統(tǒng)一，未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。部分臨床特征、生物學(xué)指標(biāo)的PFS單因素分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、ECOG為2～4分、骨髓受累、BTK高表達(dá)，Ki-67＞30%和MIPI≥6分均為患者的不良預(yù)后因素，但在Cox多因素分析模型中，僅MIPI≥6分為PFS獨(dú)立不良預(yù)后因素（P=0.045），BTK尚不能作為MCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.988，表2）。

表1 MCL患者的基本臨床特征Table 1 Baseline characteristics of patients with MCL

表1 MCL患者的基本臨床特征（續(xù)表1）Table 1 Baseline characteristics of patients with MCL

圖2 MCL患者的生存預(yù)后分析Figure 2 Prognosis of patients with MCL according to BTK expression level

表2 PFS的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of progression-free survival

3 討論

MCL為B-NHL中的一種特殊亞型。兼具惰性與侵襲性的臨床特點(diǎn)，目前暫無標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的治療方案。腫瘤細(xì)胞中BCR信號(hào)通路為持續(xù)活化的狀態(tài)，BTK為BCR信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，參與MCL惡性腫瘤發(fā)生，而BTK抑制劑ibrutinib的問世顯著改善了MCL患者的療效和預(yù)后。

病理組織經(jīng)BTK抗體染色后發(fā)現(xiàn)，BTK在正常淋巴結(jié)組織中僅局限在生發(fā)中心外套區(qū)，而在MCL組織中BTK為彌散性的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，特別是高水平表達(dá)（≥6分）組中，BTK廣泛的彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性著色并伴生發(fā)中心消失。上述結(jié)果較好的支持了MCL細(xì)胞中BCR信號(hào)通路中關(guān)鍵靶分子BTK持續(xù)活化的理論，即BTK的高表達(dá)可能直接反映腫瘤組織中該靶點(diǎn)活化程度高。

BTK表達(dá)與MCL患者臨床特征之間相關(guān)性分析顯示，BTK的陽(yáng)性表達(dá)與患者的Ki-67和MIPI評(píng)分顯著相關(guān)，而與性別、年齡、臨床分期、B癥狀、骨髓受累、LDH和血清β2-MG，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中Ki-67是一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，其蛋白表達(dá)的強(qiáng)弱反映腫瘤細(xì)胞增殖活性高低［11-12］。Ki-67也已作為許多腫瘤，特別是乳腺癌和其他淋巴腫瘤的治療方案選擇的重要參數(shù)之一［13-14］。而MIPI則是Hoster等［15］血液學(xué)專家根據(jù)患者的年齡、ECOG評(píng)分、LDH和WBC 4個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行的預(yù)后評(píng)估，是目前已應(yīng)用較為廣泛的MCL預(yù)后評(píng)價(jià)模型。在本次研究中BTK強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)與Ki-67指數(shù)和MIPI呈正相關(guān)，表明BTK強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的患者臨床特征會(huì)更加具有侵襲性，預(yù)后則更差。雖然BTK與Ann Arbor分期、骨髓受累、淋巴結(jié)外侵部位的數(shù)量無明顯相關(guān)性，但值得注意的是在臨床分期為Ⅰ/Ⅱ期患者BTK均為低陽(yáng)性表達(dá)，由于本研究樣本的限制，未能充分說明其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。因此，BTK表達(dá)與MCL患者臨床特征之間相關(guān)性亟需擴(kuò)大臨床樣本量來進(jìn)一步驗(yàn)證說明。

由于MCL異質(zhì)性的臨床特點(diǎn)，臨床預(yù)后評(píng)價(jià)也顯得尤為重要。本研究中BTK高表達(dá)的患者PFS顯著低于BTK低表達(dá)患者（P=0.030），而在Cox多因素分析模型中，BTK尚不能作為MCL患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.988）。雖然本研究的預(yù)后分析不能充分說明BTK陽(yáng)性的不良預(yù)后作用，但基于小樣本量和短暫的隨訪時(shí)間，在白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，BTK陽(yáng)性已是PFS的一項(xiàng)不良預(yù)后指標(biāo)。此外，在其他實(shí)體瘤的研究中，已證實(shí)BTK的高表達(dá)與預(yù)后的不良相關(guān)性［16］。因此，BTK在MCL的臨床預(yù)后評(píng)價(jià)中也是一項(xiàng)重要的評(píng)價(jià)因素。

除了患者的基線臨床指標(biāo)，治療方案的選擇同樣是MCL患者的重要預(yù)后因素。但由于本研究中具體的治療方案種類不一，且受樣本量的限制，未給予化療方案的預(yù)后評(píng)價(jià)。但是選擇合適的治療策略前提是敏感的預(yù)后指標(biāo)評(píng)價(jià)。因此，BTK高表達(dá)的MCL患者治療方法的選擇也應(yīng)給予重視。

綜上所述，BTK蛋白在MCL患者中多為高表達(dá)，且與Ki-67和MIPI評(píng)分相關(guān)；BTK強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)患者的PFS顯著低于BTK弱表達(dá)患者（P=0.030），但由于隨訪時(shí)間短暫和樣本量限制，BTK的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)尚不能作為PFS的一項(xiàng)獨(dú)立不良預(yù)后因素。

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BTK expression and its clinical significance in 32 cases of mantle cell lymphoma

Xiaohui JIA,Lingzhe KONG,Xianhuo WANG,Huilai ZHANG

Department of Lymphoma,Sino-US Center for Lymphoma and Leukemia,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Huilai ZHANG;E-mail:zhlwgq@126.com

Objective:To detect Bruton tyrosin kinase(BTK)expression in patients with mantle cell lymphoma(MCL)and analyze its correlation with clinical features and prognosis.Methods:A total of 32 cases of MCL tissues and 10 cases of benign lymph nodes were sampled and stained with immunohistochemical(IHC)staining.Clinical data of these patients were analyzed using SPSS 17.0.Results:BTK was positively expressed in MCL and normal lymphoid tissues and was more strongly expressed in MCL tissue than in normal lymphoid tissue.Moreover,BTK expression level was correlated with Ki-67 and MIPI scores.Prognosis analysis showed that patients with high BTK expression exhibited shorter progression-free survival(PFS)than patients with low expression levels(P=0.030);however,no significant difference in overall survival(OS)was observed(P=0.073).Single-factor analysis of PFS showed that age≥65 years,ECOG score≥2,bone marrow involvement,strongly positive BTK expression,Ki-67＞30%,and MIPI score≥6 are poor prognostic factors for patients with MCL.Only MIPI score≥6 is considered an independent poor prognostic factor in the multivariate analysis.Conclusion:BTK is strongly and positively expressed in patients with MCL,and its expression level is correlated with Ki-67 and MIPI scores.Patients with high-level BTK expression usually exhibit shorter PFS than those with low-level BTK expression;however,owing to short follow-up time and limited sample size,high-level BTK expression cannot be considered an independent poor prognostic factor for PFS.

Bruton tyrosine kinase,mantle cell lymphoma,progression-free survival,ibrutinib

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.19.548

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)院研究中心（天津市300060）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81402945）資助

張會(huì)來 zhlwgq@126.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81402945)

（2017-05-17收稿）

（2017-07-20修回）

（編輯：孫喜佳 修回：武斌）

賈曉輝 專業(yè)方向?yàn)榱馨土鲈\斷及治療。E-mail：jiaxiaohui201409@126.com