泌尿系統(tǒng)畸形胎兒染色體核型及CMA產(chǎn)前診斷

商梅嬌 周祎*

(1.廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 產(chǎn)科，福建 廈門(mén) 361003；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科胎兒中心，廣東 廣州 510080)

泌尿系統(tǒng)畸形胎兒染色體核型及CMA產(chǎn)前診斷

商梅嬌1周祎2*

(1.廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 產(chǎn)科，福建 廈門(mén) 361003；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科胎兒中心，廣東 廣州 510080)

目的探討常規(guī)G顯帶染色體核型分析及染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)技術(shù)在先天性泌尿系統(tǒng)畸形胎兒產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用價(jià)值及發(fā)病相關(guān)性，探討泌尿系統(tǒng)畸形可能的致病機(jī)制。方法回顧性研究134例產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿系統(tǒng)畸形并行常規(guī)G顯帶染色體核型分析的病例，其中30例按照Affymetrix CytoScan HD 芯片平臺(tái)的操作手冊(cè)對(duì)胎兒及部分父母的DNA進(jìn)行消化、連接、PCR、片段化、標(biāo)記、雜交、洗染并全基因組掃描，采用配套的CHAS軟件進(jìn)行結(jié)果分析。結(jié)果①134例泌尿系統(tǒng)畸形病例，128例胎兒染色體正常；2例異常，分別為46,XY,del(21)(qter-p11：)和46,XY,der(22)t(Y,22)(q11；q13.3)，4例染色體多態(tài)性，染色體異常率為1.50%(2/134)。②30例CMA結(jié)果均成功獲得分析，19例結(jié)果正常，檢出11例CNVs，CNVs檢出率為36.7%(11/30)；30例行CMA檢測(cè)病例僅1例常規(guī)染色體核型分析異常(CMA亦檢出病理性CNVs)，余29例均正常，泌尿系統(tǒng)畸形但染色體核型正常胎兒CNVs檢出率為34.5%(10/29)。③11例CNVs，20%(6/30)考慮為良性CNVs，16.7%(5/30)為病理性CNVs。6例良性CNVs胎兒，其中5例行父母親外周血CMA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)均為來(lái)源父系或母系的遺傳。5例病理性CNVs胎兒，有3例行父母外周血CMA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)均為新發(fā)CNVs。29例泌尿系統(tǒng)畸形但染色體核型正常胎兒的病理性CNVs檢出率為13.8%(4/29)。④根據(jù)產(chǎn)前超聲表現(xiàn)將30例泌尿系統(tǒng)畸形病例分為孤立性泌尿系統(tǒng)畸形(24例)和泌尿系統(tǒng)畸形合并其他畸形(6例)，孤立性泌尿系統(tǒng)畸形胎兒的CNVs檢出率為37.5%(9/24)，其中病理性CNVs為20.8%(5/24)，合并其他畸形胎兒的CNVs檢出率為33.3%(2/6)，無(wú)病理性CNVs。兩組病理性CNVs檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤本研究檢出1例新發(fā)的17q12缺失綜合征病例，與腎囊腫和糖尿病綜合征(renal cysts and diabetes syndrome，RCAD)重疊，內(nèi)含與腎臟發(fā)育密切相關(guān)的HNF1β基因。結(jié)論泌尿系統(tǒng)畸形胎兒常規(guī)染色體核型異常發(fā)生率為1.50%。通過(guò)CMA技術(shù)發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)畸形但常規(guī)染色體核型正常胎兒CNVs檢出率為34.5%，其中16.7%為病理性CNVs，CMA可明顯提高遺傳性疾病的診斷率。本研究發(fā)現(xiàn)孤立性泌尿系統(tǒng)畸形和多發(fā)系統(tǒng)畸形胎兒的病理性CNVs檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。17q12缺失綜合征可能是導(dǎo)致先天性泌尿系統(tǒng)畸形的原因之一，其發(fā)病與HNF1β基因單劑量不足相關(guān)。

胎兒泌尿系統(tǒng)畸形；染色體核型；染色體微陣列分析；產(chǎn)前診斷；遺傳咨詢

目前引起胎兒泌尿系統(tǒng)畸形的病因仍不清楚，染色體或基因異常是胎兒泌尿系畸形的主要原因之一。在泌尿系統(tǒng)畸形胎兒中，異常核型發(fā)生率約為5%～12%[1, 2]。從而得知雖然一部分患者可檢出染色體核型異常，但仍有大部分患者超聲提示泌尿系統(tǒng)畸形，且出生后預(yù)后不好，但是染色體核型卻正常，出現(xiàn)表型與染色體核型不一致的情況。2012年發(fā)表在《美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志》的大樣本多中心研究表明，多發(fā)畸形病例(包括泌尿系統(tǒng)畸形)22.5%檢出基因CNVs，孤立性泌尿系統(tǒng)畸形病例檢出率為14.5%，而在正常對(duì)照組人群中CNVs的檢出率僅為0.2%[3]。

染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)是一項(xiàng)新興基因芯片技術(shù)，可診斷微缺失或微重復(fù)，即拷貝數(shù)變異(copy number variants，CNVs)。因此，我們對(duì)泌尿系統(tǒng)畸形胎兒進(jìn)行CMA分析，篩查可能致病CNVs，探討泌尿系統(tǒng)畸形與CNV之間的關(guān)系，尋找可能致病基因，從而更好地指導(dǎo)臨床咨詢。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有各孕期超聲發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)畸形的胎兒，包括腎積水、后尿道瓣膜、多囊腎發(fā)育不良、異位腎、重復(fù)腎、馬蹄腎等，合并或不合并其他系統(tǒng)畸形。

1.2 研究方法 回顧性研究2013年4月至2014年2月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胎兒中心因產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒泌尿系統(tǒng)畸形并行常規(guī)G顯帶染色體核型分析的134例病例，其中30例按照Affymetrix CytoScan HD 芯片平臺(tái)的操作手冊(cè)對(duì)胎兒及部分父母的DNA進(jìn)行消化、連接、PCR、片段化、標(biāo)記、雜交、洗染并全基因組掃描，采用配套的CHAS軟件進(jìn)行結(jié)果分析。

2 結(jié)果

2.1 染色體結(jié)果 本研究超聲發(fā)現(xiàn)134例泌尿系統(tǒng)畸形病例，128例胎兒染色體正常，2例異常，分別為46,XY,del(21)(qter-p11：)(未查CMA)和46,XY,der(22)t(Y,22)(q11；q13.3)[CMA結(jié)果提示arrYq11.221q11.23(18212359-28799937)×2,22q13.2q13.33(43866279-51197838)×1]，4例染色體多態(tài)性，分別為46,XY,13pstk+、46,X,Yqh+、46,X,inv(Y)(p11；q11)及46,XX,15p+，染色體異常率為1.50%(2/134)。

2.2 CMA結(jié)果 因胎兒泌尿系統(tǒng)畸形行CMA檢測(cè)共30例，結(jié)果均成功獲得分析，19例結(jié)果正常，11例陽(yáng)性CNVs，CNVs檢出率為36.7%(11/30)。11例陽(yáng)性CNVs，20%(6/30)考慮為良性CNVs(表1、圖1)；16.7%(5/30)為病理性CNVs(表2、圖2)。根據(jù)產(chǎn)前超聲表現(xiàn)分為孤立性泌尿系統(tǒng)畸形(24例)，和泌尿系統(tǒng)畸形合并其他畸形(6例)，其CNVs檢出情況見(jiàn)表3。兩組病理性CNVs檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這30例病例均同時(shí)行臍血常規(guī)染色體核型分析，1例染色體核型異常，為染色體不平衡易位，CMA同時(shí)檢測(cè)出異常，余病例染色體核型均正常。19例CMA結(jié)果正常的病例，染色體核型結(jié)果亦均正常，在11例CMA結(jié)果異常病例，僅1例不平衡易位在常規(guī)染色體核型分析中體現(xiàn)，余病例在常規(guī)染色體核型分析中均未檢測(cè)出。29例染色體核型正常病例中，通過(guò)CMA技術(shù)檢出10例CNVs異常，在染色體核型正常病例中CNVs異常檢出率為34.5%，其中病理性CNVs檢出率為13.8%。

表1 6例良性CNVs的病例特點(diǎn)

圖1 良性CNVs病例3從上而下分別代表胎兒、母親、父親的CNVs，最下面顯示重復(fù)的染色體位置，藍(lán)色代表重復(fù)片段，胎兒重復(fù)片段同父親，考慮父親遺傳

病例孕周(周)超聲表現(xiàn)核型CMA結(jié)果片段大小基因或意義父母親CMA結(jié)果132+1雙腎重度積水46XYarr1p13.3(108729365-108853796)×0dn129kbSLC25A24、NBPF4均正常223+4右腎多囊性發(fā)育不良腎,左腎實(shí)質(zhì)回聲增高46XXarr17q12(34477479-36397323)×1dn1.9MbACACA,HNF1B,與腎囊腫和糖尿病綜合征RCAD重疊均正常328+6雙腎積水46XYarrYq11.223q11.23(24985598-28423925)×23.4Mb含有與男性生殖細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的基因拒查430雙腎積水46XY,der(22)t(Y,22)(q11;q13.3)arrYq11.221q11.23(18212359-28799937)×2,22q13.2q13.33(43866279-51197838)×1Y:10.58Mb,22:7.33Mb與22q13微缺失綜合征重疊父母染色體結(jié)果未報(bào)526+6右側(cè)盆腔異位腎46XYarr7q11.2(72701018-74141746)×1dn1.44Mb與Williams-BeurenSyndrome(WBS)重疊父母進(jìn)行相關(guān)位點(diǎn)FISH檢測(cè),均未見(jiàn)異常

圖2 病理性CNVs病例2最下面顯示染色體區(qū)域，紅色片段為缺失片段，綠色代表該缺失片段內(nèi)所含的OMIM致病基因

染色體異常(例)CNVs[例(%)]病理性CNVs[例(%)]染色體正常CNVs[例(%)]病理性CNVs[例(%)]孤立性泌尿系統(tǒng)畸形(n=24)1*9(37.5)5(20.8)8(33.3)4(16.67)合并其他畸形(n=6)02(33.3)02(33.3)0總數(shù)(n=30)111(36.7)5(16.7)10(33.3%)4(13.3)

注：*：染色體核型：46XY,der(22)t(Y，22)(q11；q13.3)；CMA結(jié)果：arrYq11.221q11.23(18212359-28799937)×2,22q13.2q13.33(43866279-51197838)×1

本研究檢出1例新發(fā)的17q12缺失綜合征病例，與腎囊腫和糖尿病綜合征(renal cysts and diabetes syndrome，RCAD)重疊，內(nèi)含與腎臟發(fā)育密切相關(guān)的HNF1β基因。

3 討論

3.1 泌尿系統(tǒng)畸形與染色體核型異常的關(guān)系 在泌尿系統(tǒng)畸形胎兒中，異常核型發(fā)生率約為5%～12%[4, 5]。在單側(cè)多囊性腎發(fā)育不良胎兒中，3%出現(xiàn)染色體異常[6]。本研究泌尿系統(tǒng)畸形胎兒染色體異常發(fā)生率為1.5%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，考慮病例選擇存在偏倚。綜上所述，建議對(duì)泌尿系畸形胎兒行染色體核型檢查，部分如雙腎多囊腎可行基因診斷。

但是在臨床上我們經(jīng)常會(huì)遇到臨床表型和染色體核型不一致的情況，雖然泌尿系統(tǒng)畸形胎兒產(chǎn)前診斷行胎兒染色體核型分析可檢出小部分異常結(jié)果，多數(shù)胎兒染色體為正常。

3.2 CMA與常規(guī)染色體G顯帶的比較 CMA技術(shù)的發(fā)展大大提高了小片段基因微缺失或微重復(fù)的診斷，而這些是傳統(tǒng)常規(guī)染色體核型分析無(wú)法診斷的，提高了遺傳疾病的診斷率。使用CMA檢測(cè)優(yōu)于傳統(tǒng)常規(guī)染色體培養(yǎng)的優(yōu)點(diǎn)還可分析沒(méi)有生命力的組織，比如流產(chǎn)絨毛、宮內(nèi)死胎樣本[7]，使得因染色體遺傳問(wèn)題而引起的流產(chǎn)、死胎的檢出率明顯提高。文獻(xiàn)報(bào)道，在先天性結(jié)構(gòu)畸形、神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育異常疾病的遺傳診斷中，在染色體核型分析的基礎(chǔ)上，CMA可額外診斷出12%～15%的遺傳性疾病，因此學(xué)者甚至提出將CMA檢查作為這類患兒的首選檢查[8-10]。

在本研究中，共檢測(cè)30例病例，僅有1例常規(guī)染色體核型分析結(jié)果異常，為染色體不平衡易位，CMA同時(shí)檢測(cè)出異常。而在這29例染色體核型正常胎兒中，通過(guò)CMA分析檢出34.5%(10/29)的CNVs，其中13.8%(4/29)病理性CNVs。可見(jiàn)CMA檢查可明顯提高遺傳性疾病的診斷率。

將CMA檢查應(yīng)用于產(chǎn)前診斷，目前已有小規(guī)模的研究報(bào)道，主要針對(duì)染色體異常可能性較大的胎兒，比如超聲發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)畸形的胎兒[10-12]。發(fā)表在《新英格蘭雜志》的一項(xiàng)較大規(guī)模的CMA應(yīng)用于產(chǎn)前診斷研究發(fā)現(xiàn)，在染色體核型正常的分組病例中進(jìn)一步行CMA檢測(cè)，CNVs檢出率為36.6%，超聲提示生長(zhǎng)或結(jié)構(gòu)異常的胎兒病理性CNVs檢出率為6.0%，而在僅因高齡但超聲未發(fā)現(xiàn)異常且染色體核型正常的胎兒病理性CNVs檢出率僅為1.7%，與僅因唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)胎兒中檢出率僅為1.6%相近[13]。本研究通過(guò)CMA額外檢出34.5%(10/29)的CNVs，CNVs檢出率與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。Lee CN等[14]直接檢測(cè)194例超聲異常胎兒CNVs，病理性CNVs檢出率為17%，先天性心臟畸形胎兒異常CNVs檢出率為14%，顱內(nèi)畸形胎兒為18.2%，骨骼畸形胎兒為8.7%。也有文獻(xiàn)報(bào)道多發(fā)畸形胎兒病理性CNVs檢出率為10%[15]。小樣本病例研究檢測(cè)30例患有各種CAKUT合并至少一項(xiàng)腎外畸形的小兒CNVs，并經(jīng)過(guò)FISH確診，異常檢出率為10%[16]。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)精密的篩選納入18項(xiàng)研究，綜合分析染色體核型正常超聲異常胎兒的產(chǎn)前CMA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)孤立性系統(tǒng)畸形異常CNVs的檢出率為5.6%，多發(fā)畸形檢出率為9.1%，總的檢出率為6.8%，孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形為6.2%，單純性心臟畸形為4.2%，孤立性泌尿生殖系統(tǒng)畸形胎兒檢出率為5.9%[17]。

本研究中，24例為孤立性泌尿系統(tǒng)畸形，CNVs的檢出率為37.5%(9/24)，病理性CNVs的檢出率為16.7%(4/24)，6例為泌尿系統(tǒng)畸形合并其他畸形，CNVs的檢出率為33.3%(2/6)，未檢出病理性CNVs。病理性及良性變異的總檢出率兩者相仿，似乎孤立性泌尿系統(tǒng)畸形的病理性CNVs檢出率高于多發(fā)畸形病例，但是兩者的差異是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為了進(jìn)一步探討孤立性畸形和多發(fā)畸形之間的CNVs的檢出率是否有差異需要更大樣本量的研究。

然而，CMA檢測(cè)有其局限性，CMA不能檢測(cè)出染色體倒位及染色體平衡易位、點(diǎn)突變、基因組嵌合、四倍體及六倍體，對(duì)于不平衡易位的基因組僅能標(biāo)識(shí)出基因組不平衡的區(qū)域，不提供產(chǎn)生該變異或基因組重排的相關(guān)機(jī)制的信息。本研究數(shù)據(jù)中未檢出染色體平衡易位病例，僅檢出1例染色體不平衡易位病例，該病例同時(shí)在CMA檢查中檢測(cè)出異常結(jié)果。該病例CMA檢測(cè)結(jié)果為arrYq11.221q11.23(18212359-28799937)×2,22q13.2q13.33(43866279-51197838)×1，Y染色體重復(fù)大小約為10.58Mb，1條22號(hào)染色體缺失大小約為7.33Mb，檢索文獻(xiàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，缺失區(qū)域與22q13微缺失綜合征(22q13 deletion syndrome，Phelan-Mcdermid syndrome)重疊，Y染色體缺失、及22號(hào)染色體重復(fù)區(qū)域內(nèi)含多個(gè)OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)列出的致病基因，涉及免疫、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)可能有神經(jīng)發(fā)育遲滯、智力低下等。但是從CMA結(jié)果我們不知道該缺失區(qū)域和重復(fù)區(qū)域是如何重排的。于是結(jié)合其常規(guī)染色體染色體核型結(jié)果46，XY,der(22)t(Y，22)(q11；q13.3)，我們可知染色體數(shù)目為46條，胎兒性別為男性，其中一條染色體為22號(hào)衍生染色體，為Y染色體q11片段和22號(hào)染色體q13.3片段的不平衡易位，斷裂點(diǎn)為Y染色體q11和22號(hào)染色體的q13.3。由此可見(jiàn)，在產(chǎn)前診斷中，雖然CMA檢測(cè)在某些方面有其優(yōu)越性，但是將常規(guī)染色體核型和CMA結(jié)果結(jié)合起來(lái)分析是有必要的。

3.3 17q12微缺失的分析 17q12缺失綜合征主要表現(xiàn)為腎臟多囊性改變及青年人成年發(fā)病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY5)，也有報(bào)道與婦女生殖系統(tǒng)苗勒管發(fā)育畸形有關(guān)[18]。17q12缺失的大小可為1.06～2.46Mb[19]。該缺失片段與腎囊腫和糖尿病綜合征(renal cysts and diabetes syndrome，RCAD)重疊，因HNF1β基因突變或缺失引起，是一種常染色體顯性疾病，主要表現(xiàn)為腎發(fā)育不良及早發(fā)型糖尿病，腎臟疾病表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為腎囊腫、腎小球腎病、腎發(fā)育不良、雙腎小、獨(dú)腎或馬蹄腎等。HNF1β在腎臟發(fā)育中發(fā)揮重要的作用，主要在上皮分化中發(fā)揮作用，在輸尿管芽發(fā)育形成的髓質(zhì)和皮質(zhì)集合管中檢出高表達(dá)。Bellanne-Chantelot等[20]學(xué)者曾報(bào)道8個(gè)家族共13位患者因HNF1β基因突變導(dǎo)致腎囊腫和糖尿病綜合征，這些患者均有各類腎臟畸形包括腎發(fā)育不全、腎發(fā)育不良以及腎囊腫等。Edghill等[21]研究160例不明原因腎臟疾病患者，檢出14%(23/160)患者攜帶HNF1β基因突變，83%患者腎臟主要表現(xiàn)為腎囊腫。Bellanne-Chantelot[22]從40例非家系的MODY患者中檢出28例HNF1β基因的分子改變，包括18例基因突變和10例基因的缺失[22]。Mefford[23]曾發(fā)現(xiàn)1例多囊腎發(fā)育不良胎兒伴有17q12染色體1.8Mb的缺失，缺失片段內(nèi)包括HNF1β基因，在另外8例腎臟發(fā)育不良或MODY患者中也檢出類似的缺失。Nagamani[24]報(bào)道4例17q12微缺失患者的臨床表現(xiàn)，其中2例表現(xiàn)為仍有保留腎功能的腎囊腫，1例為完全無(wú)功能的右腎多囊性發(fā)育不良，還有1例為腎發(fā)育不良并腎衰并行腎臟移植。本研究中檢出的該病例，系因超聲發(fā)現(xiàn)“胎兒右腎多囊性發(fā)育不良，左腎實(shí)質(zhì)回聲增高”行產(chǎn)前診斷，胎兒染色體核型正常，CMA結(jié)果提示arr17q12(34477479-36397323)×1，缺失片段大小達(dá)1.9Mb，內(nèi)含HNF1β基因，父母雙方行CMA分析結(jié)果均正常，考慮胎兒CNVs異常為新發(fā)病變。該患者于近足月時(shí)再次行胎兒超聲檢查提示右腎多囊性腎發(fā)育不良，左腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、腎皮質(zhì)多囊樣改變，考慮多囊腎發(fā)育不良早期改變，較早前超聲相比，病情明顯加重，且出現(xiàn)胎兒長(zhǎng)骨短和側(cè)腦室臨界增寬的其他超聲表現(xiàn)?？梢?jiàn)HNF1β基因缺失與胎兒雙腎發(fā)育不良密切相關(guān)，在產(chǎn)前明確診斷，對(duì)于指導(dǎo)臨床預(yù)后及指導(dǎo)下一次妊娠具有非常重要的作用。

綜上所述，通過(guò)CMA技術(shù)可以提高泌尿系統(tǒng)畸形胎兒遺傳性疾病的診斷率，建議行染色體核型分析的同時(shí)行CMA檢測(cè)。17q12缺失綜合征可能是導(dǎo)致先天性泌尿系統(tǒng)畸形的原因之一，其發(fā)病與HNF1β基因單劑量不足相關(guān)。

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ObjectiveTo study the clinical value of G banding karyotype analysis and CMA in prenatal diagnosis of congenital abnormalities of the urinary system.MethodA retrospective study of 134 cases of fetal urinary tract abnormalities by prenatal ultrasonography and performed by G banding karyotype analysis.Results①134 cases of urinary system abnormalities, 128 cases of normal fetal chromosome; 2 cases were abnormal, were 46, XY, del (21) (qter-p11), 46, XY, der (22) t (Y, 22) (Q11; q13.3), 4 cases of chromosome polymorphism and abnormal rate of chromosome is 1.50% (2/134). ②Results of 30 cases of CMA were successfully analyzed. In 19 cases, the results were normal. 11 cases of CNVs were detected, and the detection rate of CNVs was 36.7% (11/30). ③Of 11 patients with CNVs, 20% (6/30) considered benign CNVs, and 16.7% (5/30) were pathological CNVs.④According to the prenatal ultrasonic results, 30 cases of urinary abnormalities were divided into solitary urinary abnormalities (24 cases) and urinary abnormalities associated with other abnormalities (6 cases).⑤This study detected 1 cases of newly diagnosed 17q12 deletion syndrome, which overlapped with RCAD, and containedHNF1βgene closely related to renal development.ConclusionsThe incidence of chromosomal abnormalities in the abnormal fetus of urinary system was 1.50%. The urinary system abnormalities were detected by CMA, but the normal karyotype of fetal CNVs was 34.5%, 16.7% of which were pathological CNVs, and CMA could significantly improve the diagnostic rate of hereditary diseases.

fetus urinary system abnormalities;karyotype;CMA; prenatal diagnosis; genetic counseling

R714.53

A

10.13470/j.cnki.cjpd.2017.02.002

*通訊作者：周祎，E-mail：zhouyifm@126.com

2017-05-11)

編輯：宋文穎