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    氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥溶出曲線的相似性評價

    2017-11-09 08:33:35史立川蒲旭峰余永秀羅春穎成都中醫(yī)藥大學藥學院成都6007揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司四川都江堰6830
    中國藥房 2017年30期
    關鍵詞:原研藥氯沙坦溶出度

    史立川,蒲旭峰,余永秀,羅春穎(.成都中醫(yī)藥大學藥學院,成都6007;.揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司,四川都江堰6830)

    氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥溶出曲線的相似性評價

    史立川1,2*,蒲旭峰1#,余永秀2,羅春穎1(1.成都中醫(yī)藥大學藥學院,成都610072;2.揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司,四川都江堰611830)

    目的:考察氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥溶出曲線的相似性,為完善該制劑的質量評價提供參考。方法:采用槳法,以鹽酸溶液(pH 3.0)、磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)、水為溶出介質,溶出介質體積為900 mL,轉速為50 r/min,進行溶出試驗,采用紫外-可見分光光度法,檢測波長為256 nm,分別測定氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥的累積溶出度,并通過計算相似因子(f2)來評價其溶出曲線的相似性。結果:氯沙坦鉀檢測質量濃度線性范圍為12.11~35.96 μg/mL(r≥0.999 7);精密度、穩(wěn)定性、重復性試驗的RSD<5.0%;4種溶出介質中的回收率分別為98.66%~100.84%(RSD=0.77%,n=9)、98.91%~100.59%(RSD=0.49%,n=9)、98.33%~101.39%(RSD=0.85%,n=9)、99.46%~101.32%(RSD=0.55%,n=9)。在4種溶出介質中,3批氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥溶出曲線的f2均>70。結論:氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥的體外溶出曲線相似性較好。

    氯沙坦鉀片;仿制藥;原研藥;溶出曲線;紫外-可見分光光度法;相似因子;評價

    氯沙坦鉀片原研廠家為美國默沙東公司(商品名:COZAAR,科素亞),該藥是全球第一個治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥。該藥在臨床上廣泛適用于原發(fā)性高血壓的治療[1-3],效果好,不良反應發(fā)生率低,安全性高[4]。

    溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度[5],是影響口服固體制劑生物吸收性能的重要參數(shù)[6];而體外溶出試驗通常選擇在3~4種溶出介質進行溶出曲線考察以評價口服固體制劑內在質量[7]。本研究中,筆者按照2015年版《中國藥典》(四部)溶出度測定方法[5]進行氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥溶出試驗,采用紫外-可見分光光度法測定累積溶出度,并采用FDA推薦使用的相似因子(f2)法進行二者溶出曲線的相似性評價,以期為完善該制劑的質量評價提供參考。

    1 材料

    1.1 儀器

    UV-2550型紫外-可見分光光度計(日本Shimadzu公司);708-DS型溶出試驗儀(美國Agilent公司);850-DS型自動取樣器(美國Agilent公司);MS1003S型電子天平(瑞士Mettler-Toledo公司)。

    1.2 藥品與試劑

    氯沙坦鉀片仿制藥(揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司,批號:161123、161206、161209,規(guī)格:100 mg);氯沙坦鉀片原研藥(美國Merck Sharp&Dohme Limited公司,批號:L021856,規(guī)格:100 mg);氯沙坦鉀原料藥(浙江天宇藥業(yè)有限公司,批號:10100-160418);氯沙坦鉀對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100597-201102,純度:100%);所用試劑均為分析純,水為純化水。

    2 方法與結果

    2.1 溶出介質的選擇

    參考2015年版《中國藥典》(四部)溶出度測定方法[5],擬采用槳法、溶出介質體積為900 mL和轉速為50 r/min進行溶出試驗。氯沙坦鉀為低溶解、高滲透藥物,屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)中的Ⅱ類,其解離常數(shù)(pKa)為5~6,由于分子中四氮唑結構呈酸性,為pH依賴性藥物,其在水或0.1 mol/L氫氧化鈉溶液中易溶,在0.1 mol/L鹽酸溶液中微溶。故需考察氯沙坦鉀原料藥在酸性溶液中的溶解行為:分別配制pH為1.0、1.2、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0的鹽酸溶液,在(37.0±0.5)℃條件下,用上述溶液制備氯沙坦鉀飽和溶液,采用紫外-可見分光光度法,在256 nm波長處測定其吸光度(若吸光度>0.8應進行適當稀釋后再測定)并計算溶解度,考察是否達到漏槽條件,結果見表1。

    表1 氯沙坦鉀在不同pH鹽酸溶液中的溶解度Tab 1 Solubility of losartan potassium in hydrochloric acid solution with different pH values

    由表1可知,氯沙坦鉀在pH 1.0~3.0鹽酸溶液中溶解較差,僅在pH 2.2、2.8及3.0的鹽酸溶液中達到漏槽條件。進一步采用該3種溶液為溶出介質,取氯沙坦鉀片原研藥適量,按溶出度測定法[2015年版《中國藥典》(四部)“通則0931”第二法(槳法)]進行溶出度測定[5],結果,氯沙坦鉀片的溶出度分別為58.76%、66.69%、86.98%,僅pH 3.0的溶出度達到85%。結合上述結果,根據國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》及文獻[8-10],最終確定本試驗的溶出介質為:鹽酸溶液(pH 3.0)、磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)和水。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 對照品溶液取氯沙坦鉀對照品約13.5 mg,精密稱定,置于10 mL量瓶中,用水溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為對照品貯備液;精密量取對照品貯備液1 mL,置于50 mL量瓶中,分別用鹽酸溶液(pH 3.0)、磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)和水4種溶出介質稀釋至刻度,搖勻,制成每1 mL中約含氯沙坦鉀27 μg的溶液,作為對照品溶液。

    2.2.2 供試品溶液取原研藥樣品適量,按溶出度測定法[2015年版《中國藥典》(四部)“通則0931”第二法(槳法)][5],分別以鹽酸溶液(pH 3.0)、磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)和水為溶出介質,溶出介質體積為900 mL,轉速為50 r/min,溫度為37.0℃,依法操作,分別于10、20、30、45、60 min時取樣10 mL,并自動補加10.5 mL(自動溶出儀取液會棄去0.5 mL)溶出介質,用0.45 μm水系濾膜濾過,精密量取續(xù)濾液適量,用同種介質定量稀釋,制成每1 mL中約含氯沙坦鉀27 μg的溶液,作為供試品溶液。

    2.2.3 空白輔料溶液按樣品的處方比例和制備工藝,取空白輔料200 mg,分別投入4種溶出介質中,按“2.2.2”項下步驟操作,于45 min時單點取樣10 mL,用0.45 μm水系濾膜濾過,精密量取續(xù)濾液2 mL,用同種介質稀釋至10mL,作為空白輔料溶液。

    2.3 檢測波長的選擇

    取“2.2”項下對照品溶液、供試品溶液、空白輔料溶液各適量,在200~400 nm波長范圍掃描,結果顯示,氯沙坦鉀在256 nm波長處有最大吸收,且空白輔料無干擾。故選擇256 nm作為檢測波長[11]。

    2.4 濾膜吸附試驗

    取“2.2.1”項下4種溶出介質制備的對照品溶液各適量,不濾過直接測定;并經0.45 μm水系濾膜濾過,棄去3 mL濾液,取續(xù)濾液,在256 nm波長處分別測定吸光度并計算對照品溶液回收率。同時,取“2.2.2”項下供試品溶液各適量,在256 nm波長處分別測定吸光度,并計算濾膜對供試品溶液中氯少坦鉀的吸附量。結果,對照品溶液經濾膜濾過后,氯沙坦鉀回收率>97%,濾膜對4種供試品溶液中氯沙坦鉀的吸附量<2%,說明0.45 μm水系濾膜對氯沙坦鉀沒有吸附。

    2.5 線性關系考察

    取“2.2.1”項下對照品貯備液適量,共4份,分別用鹽酸溶液(pH 3.0)、磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)和水定容于100 mL量瓶中,制成每1 mL中約含氯沙坦鉀80 μg的溶液,精密量取上述溶液1.5、2、2.5、3、3.5、4.5 mL,分別置于10 mL量瓶中,并用相應介質稀釋至刻度,搖勻,制成每1 mL中約含氯沙坦鉀12、16、20、24、28、36 μg的溶液,在256 nm波長處測定吸光度。以氯沙坦鉀質量濃度(x,μg/mL)為橫坐標、吸光度(y)為縱坐標進行線性回歸,回歸方程與線性范圍見表2。

    表2 回歸方程與線性范圍Tab 2 Regression equations and linear ranges

    2.6 精密度試驗

    取“2.2.1”項下4種對照品溶液各適量,在256 nm波長處測定吸光度,重復測定6次。結果,氯沙坦鉀吸光度的RSD分別為0.69%、0.52%、0.06%、0.07%(n=6),表明儀器精密度良好。

    2.7 穩(wěn)定性試驗

    取“2.2.2”項下45 min時取樣的4種供試品溶液(批號:161123)各適量,分別于室溫下放置0、2、4、8、24、28 h時在256 nm波長處測定吸光度。結果,氯沙坦鉀吸光度的RSD分別為4.87%、3.82%、0.41%、0.49%(n=6),表明4種溶出介質制備的供試品溶液于室溫下放置28 h內穩(wěn)定性良好。

    2.8 重復性試驗

    取“2.2.2”項下45 min時取樣的4種供試品溶液(批號:161123)各適量,在256 nm波長處測定吸光度。結果,氯沙坦鉀吸光度的RSD分別為0.46%、0.39%、0.63%、0.28%(n=6),表明本方法重復性良好。

    2.9 回收率試驗

    精密稱取樣品原料藥80、100、120 mg,各3份,加入相應量的按處方比例配制的混合輔料,分別置于50 mL量瓶中,再按“2.2.2”項下方法操作,于45 min時單點取樣制備供試品溶液,取適量,在256 nm波長處測定吸光度并計算回收率,結果見表3。

    2.10 溶出時間的選擇

    FDA溶出度數(shù)據庫可查詢到氯沙坦鉀片的溶出試驗的推薦取樣時間為10、20、30、45 min。由于氯沙坦鉀片在酸性介質中溶出較緩慢,故本試驗將取樣時間延長至60 min,選擇溶出取樣時間為10、20、30、45、60 min。

    2.11 溶出曲線的繪制及相似度評價

    表3 回收率試驗結果(n=9)Tab 3 Results of recovery tests(n=9)

    取4批樣品各12片,按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液,在256 nm波長處測定吸光度并計算各時間點累積溶出度,繪制溶出曲線,結果見圖1。

    采用FDA推薦使用的f2法比較仿制藥與原研藥樣品溶出曲線的相似性[12-13]。根據《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》,對于普通口服固體制劑,當受試樣品與參比樣品在15 min的平均溶出度均≥85%時,可認為溶出曲線相似;否則,需選取3~4個取樣點(溶出度≥85%的時間點不超過1個)計算f2,當f2≥50時,可認為溶出曲線相似。f2計算公式如下:

    其中,Rt為t時間點參比樣品平均累積溶出度;Tt為t時間點受試樣品平均累積溶出度;n為取樣時間點的個數(shù)。仿制藥樣品與原研藥樣品在4種溶出介質中的溶出曲線f2測定結果見表4。由表4可知,仿制藥樣品與原研藥樣品在4種溶出介質中的溶出行為相似。

    圖1 氯沙坦鉀片仿制藥與原研藥在4種溶出介質中的溶出曲線Fig 1 Dissolution curves of generic and original preparation of Losartan potassium tablets in 4 dissolution media

    表4 4種溶出介質中的f2Tab 4 f2factors in 4 dissolution media

    3 討論

    槳法的轉速通常選用50和70 r/min[13]。本試驗通過對比氯沙坦鉀片在該兩種轉速條件下的溶出曲線發(fā)現(xiàn),在75 r/min條件下樣品溶出速率高于50 r/min,但為了有利于考察不同制劑處方工藝的差別,溶出度試驗應選擇較低轉速。故本試驗選擇轉速為50 r/min。

    本試驗在不同pH溶出介質條件下對3批仿制藥樣品與原研藥樣品進行溶出試驗,繪制溶出曲線。結果發(fā)現(xiàn),兩種制劑在4種溶出介質中的溶出曲線f2均達70以上,說明自研氯沙坦鉀片與原研制劑的體外溶出曲線相似性較好。

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    Similarity Evaluation of the Dissolution Curves of Generic and Original Preparation of Losartan Potassium Tablets

    SHI Lichuan1,2,PU Xufeng1,YU Yongxiu2,LUO Chunying1(1.School of Pharmacy,Chengdu University of TCM,Chengdu 610072,China;2.Sichuan Heron Pharmaceutical Co.,Ltd.,Yangtze River Pharmaceutical Group,Sichuan Dujiangyan 611830,China)

    OBJECTIVE:To evaluate the dissolution curves similarity of generic and original preparation of Losartan potassium tablets,and to provide reference for improving quality evaluation of the preparation.METHODS:Using hydrochloric acid solution(pH 3.0),phosphate buffer solution(pH 4.5),phosphate buffer solution(pH 6.8)and water as medium,paddle method was adopted for dissolution test with dissolution medium volume of 900 mL and rotation speed of 50 r/min.UV-visible spectrophotometry was adopted to determine accumulative dissolution of generic and original preparation of Losartan potassium tablets with the detection wavelength of 256 nm.The similarity of dissolution curves were evaluated by calculating similarity factor(f2).RESULTS:The linear range of losartan potassium was 12.11-35.96 μg/mL(r≥0.999 7).RSDs of precision,stability and reproducibility tests were all lower than 5.0%.The recoveries of 4 dissolution media were 98.66%-100.84%(RSD=0.77%,n=9),98.91%-100.59%(RSD=0.49%,n=9),98.33%-101.39%(RSD=0.85%,n=9),99.46%-101.32%(RSD=0.55%,n=9).In 4 dissolution media,f2of the dissolution curves of 3 batches of generic and original preparation of Losartan potassium tablets were all higher than 70.CONCLUSIONS:The dissolution curves of self-made and original preparation of Losartan potassium tablets show good similarity.

    Losartan potassium tablet;Generic preparation;Original preparation;Dissolution curve;UV-visible spectrophotometry;Similarity factor;Evaluation

    R927

    A

    1001-0408(2017)30-4298-04

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.33

    *碩士研究生。研究方向:中藥新制劑、新劑型、新技術。E-mail:lychuans@live.com

    #通信作者:主任中藥師,博士。研究方向:中藥新制劑、新劑型、新技術。E-mail:pxf68@263.net

    2017-04-03

    2017-07-25)

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