鉑類藥物雜質(zhì)及其檢測(cè)方法的研究進(jìn)展

還傳靜，李悅，陸靜（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院/創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200040）

鉑類藥物雜質(zhì)及其檢測(cè)方法的研究進(jìn)展

還傳靜＊，李悅#，陸靜（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院/創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200040）

目的：為鉑類藥物的工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制提供參考。方法：收集近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于鉑類藥物雜質(zhì)研究的文獻(xiàn)，進(jìn)行歸納、總結(jié)和綜述。結(jié)果與結(jié)論：已經(jīng)上市的鉑類藥物中應(yīng)用最廣泛的是順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》《歐洲藥典》《日本藥典》中已收載了上述藥物相關(guān)的一些雜質(zhì)檢查項(xiàng)目。鉑類藥物中的雜質(zhì)可分為工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)兩類，工藝雜質(zhì)可能有其銀鹽、水合物、光學(xué)異構(gòu)體及所對(duì)應(yīng)的羧酸等；降解雜質(zhì)是其在光照、酸性條件、氯離子存在時(shí)降解或在水溶液中發(fā)生水合反應(yīng)的產(chǎn)物。目前鉑類藥物的雜質(zhì)檢測(cè)方法主要有薄層色譜法、高效液相色譜法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法、流動(dòng)注射電噴霧質(zhì)譜法等。今后隨著越來(lái)越多的全新結(jié)構(gòu)的鉑類藥物問(wèn)世，采用的雜質(zhì)研究方法可能會(huì)有所不同，如何更準(zhǔn)確、快速、高效地檢出鉑類藥物中的雜質(zhì)仍將是該類藥物質(zhì)量控制的一個(gè)重要議題。

鉑類藥物；雜質(zhì)；檢測(cè)；研究

自20世紀(jì)60年代美國(guó)科學(xué)家Rosenberg首次觀察到鉑類化合物能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以來(lái)[1]，對(duì)于該類化合物的研究迅速發(fā)展。鉑類化合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可與其DNA結(jié)合，引起DNA復(fù)制障礙，從而起到抗腫瘤的作用。由于鉑類化合物不具有靶向性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，正常細(xì)胞也會(huì)受到影響，因此該類化合物會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，如神經(jīng)毒性、腎毒性、骨髓抑制、耳毒性等。迄今已有幾十種鉑類化合物被合成[2-7]，由于低效、毒性大等原因，大量該類化合物在臨床研究階段被淘汰。已經(jīng)上市的鉑類藥物可分為三代，第一代鉑類藥物為順鉑（Cisplatin），第二代鉑類藥物為卡鉑（Carboplatin）和奈達(dá)鉑（Nedaplatin），第三代鉑類藥物有奧沙利鉑（Oxaliplatin）、洛鉑（Lobaplatin）、米鉑（Miriplatin）和庚鉑（Heptaplatin）等，其中應(yīng)用最廣泛的是順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。

近年來(lái)，科學(xué)家們正在研究全新結(jié)構(gòu)的鉑類藥物。如英國(guó)Novuspharm公司正在進(jìn)行臨床研究的3種多核鉑類配合物順式-雙核鉑配合物（BBR-3610）、反式-雙核鉑配合物（BBR-3611）和反式-三核鉑配合物（BBR-3464）。這種多核鉑類配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，能夠與DNA的多個(gè)位點(diǎn)鍵合，從而發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性，并使腫瘤細(xì)胞難以產(chǎn)生耐藥性。又如德國(guó)GPC Biotech AG公司正在研究四價(jià)鉑類化合物沙鉑（Satraplatin）?，F(xiàn)已上市的鉑類藥物口服給藥均無(wú)抗腫瘤作用，而沙鉑被證實(shí)口服有效，拓展了新的給藥途徑。

目前已有的鉑類藥物口服生物利用度差，僅有注射劑型，通過(guò)注射方式直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)首關(guān)效應(yīng)，可提高生物利用度，但與口服給藥相比，藥物中雜質(zhì)引起的安全性問(wèn)題更為嚴(yán)重。因此，如何快速、準(zhǔn)確、高效檢出鉑類藥物原料藥及注射制劑中的雜質(zhì)，對(duì)保障該類藥物的用藥安全非常重要。為此，筆者收集近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于鉑類藥物雜質(zhì)檢測(cè)的研究文獻(xiàn)，進(jìn)行歸納、總結(jié)和綜述，旨在為鉑類藥物的工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制提供參考。

1 鉑類藥物雜質(zhì)檢查的藥典收載情況

目前，《中國(guó)藥典》（ChP 2015）、《美國(guó)藥典》（USP 39）和《歐洲藥典》（EP 8.0）均收載了順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，《日本藥典》（JP 16）收載了順鉑和卡鉑，在我國(guó)洛鉑所用標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-024（X-022）-98。各國(guó)藥典對(duì)鉑類藥物雜質(zhì)檢查的收載情況如表1所示（各國(guó)藥典收載的鉑類藥物原料藥與注射用無(wú)菌粉末的雜質(zhì)檢查項(xiàng)相同）。與ChP 2010相比，ChP 2015新增了對(duì)奧沙利鉑中奧沙利鉑左旋異構(gòu)體的檢查。另外，各國(guó)藥典對(duì)相同雜質(zhì)的檢查方法與限量規(guī)定大多相似，有機(jī)雜質(zhì)檢查方法以高效液相色譜法（HPLC）為主，重金屬殘留檢測(cè)則采用原子分光光度法和熾灼法。

2 鉑類藥物的雜質(zhì)來(lái)源

2.1 工藝雜質(zhì)

工藝雜質(zhì)包括合成過(guò)程中引入的起始原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物及異構(gòu)體等。第一、第二、第三代鉑類藥物結(jié)構(gòu)類似，合成路徑也相似[8-12]，可能的雜質(zhì)來(lái)源也類似。除順鉑通過(guò)含二氯配體和二鹵素離子配位的鉑類化合物與硝酸鹽反應(yīng)直接制得外，其他鉑類藥物在合成含二氯配體和二鹵素離子配位的鉑類化合物后，通過(guò)加入硝酸銀等銀鹽去除鹵素離子獲得鉑配合物中間體，并與相應(yīng)羧酸根反應(yīng)得到最終產(chǎn)物（詳見(jiàn)圖1）。鉑類藥物共有的工藝雜質(zhì)主要有對(duì)應(yīng)的銀鹽、水合物以及光學(xué)異構(gòu)體等，且除順鉑外的其他鉑類藥物還可能含有對(duì)應(yīng)的羧酸。

表1 各國(guó)藥典對(duì)鉑類藥物雜質(zhì)檢查的收載情況

圖1 鉑類藥物的合成路徑

以?shī)W沙利鉑為例，奧沙利鉑的制備主要以反式-（-）-1，2-環(huán)己二胺[trans-（-）-DACH]與四氯鉑酸鉀反應(yīng)生成中間體順式-二氯-（順式-1，2-環(huán)己二胺）合鉑，再與AgNO3反應(yīng)，最后加入草酸生成奧沙利鉑。奧沙利鉑工藝雜質(zhì)可能有中間體環(huán)己二胺二水合鉑及其二聚物，副產(chǎn)物雙羥基奧沙利鉑，起始原料草酸也可能殘留在產(chǎn)物中，同時(shí)，奧沙利鉑具有手性中心，可能產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體。

2.2 降解雜質(zhì)

降解產(chǎn)物（降解雜質(zhì)）是藥物降解產(chǎn)生的水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)的產(chǎn)物。USP 39、EP 8.0、JP 16中，對(duì)于順鉑的降解產(chǎn)物三氯氨合鉑均規(guī)定了限度，EP 8.0對(duì)卡鉑的降解產(chǎn)物順鉑規(guī)定了限度。鉑類藥物除藥典中收載的原料藥和注射用無(wú)菌粉末這兩種劑型外，市售劑型還包括加入氯化鈉的注射液，因此在氯離子存在下的降解產(chǎn)物也應(yīng)予以考慮。另外，部分鉑類藥物在水溶液中易發(fā)生水合反應(yīng)[13]，光照、酸性條件或氯離子存在時(shí)，均可能導(dǎo)致鉑類藥物的降解[14-17]。

3 鉑類藥物的雜質(zhì)檢測(cè)方法研究

鉑類藥物中以順鉑、卡鉑、奧沙利鉑臨床上應(yīng)用最為廣泛，故對(duì)這3種鉑類藥物的雜質(zhì)研究較為全面深入。

3.1 順鉑

順鉑，又稱順氯氨鉑，是首個(gè)被研發(fā)上市的具有抗癌活性的鉑類藥物，抗癌活性強(qiáng)，抗瘤譜廣，雖然該藥對(duì)神經(jīng)、腎等毒性較嚴(yán)重，目前仍是睪丸癌、卵巢癌的首選用藥。順鉑與培美曲賽、吉西他濱聯(lián)用可治療非小細(xì)胞肺癌[18-21]，與紫杉醇聯(lián)用可治療卵巢癌、食道癌、非小細(xì)胞肺癌等[22-24]。

順鉑的雜質(zhì)主要有反式-二氯二氨合鉑（反鉑）、三氯氨合鉑以及順二氨二水合鉑。諶喜珠等[25]以丙酮-水為展開(kāi)劑，建立了薄層色譜法（TLC）檢測(cè)相關(guān)雜質(zhì)，水合鉑由于在溶液中轉(zhuǎn)化為順鉑因此無(wú)法檢測(cè)。Macka M等[26]采用離子交換色譜法分離了不同的鉑類化合物；Ari?z F等[27]改進(jìn)了這一方法，選用4-甲基-2-硫脲嘧啶（MTU）衍生化色譜柱，檢測(cè)反鉑與三氯氨合鉑并考察了pH、流動(dòng)相組成、MTU的濃度與柱溫對(duì)分離度的影響，最優(yōu)的條件為：pH 3.7、0.04 mol/L乙酸鈉緩沖液（加入4%甲醇、6 mmol/L硫酸氫四丁銨與4 mmol/L硫氧化鈉）、22倍于鉑濃度的MTU濃度、室溫。Dole?el P等[28]建立了流動(dòng)注射電噴霧質(zhì)譜法（FI-ESI-MS）檢測(cè)順鉑與其異構(gòu)體反鉑，順鉑的特征峰為m/z 304[M-Cl+CH3CN]、602[2M-Cl+CH3CN]；由于反鉑的極性更大，并且會(huì)異構(gòu)化為順鉑，因此反鉑的特征峰僅有m/z 304[M-Cl+CH3CN]。劉祝東等[29]則采用HPLC法進(jìn)行了順鉑與反鉑、水合鉑、三氯氨合鉑的分離，色譜柱為C18柱（250 mm×4.0 mm，5 μm），流動(dòng)相為純水，波長(zhǎng)為210 nm。Ehrsson HC等[30]在多孔石墨碳（PGC）柱上分離并測(cè)定了順鉑及其水合物，流動(dòng)相為0.001 mol/L氫氧化鈉溶液，并以四級(jí)桿質(zhì)量分析器作為檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)。順鉑的主要雜質(zhì)信息匯總見(jiàn)表2。

表2 順鉑的主要雜質(zhì)信息匯總

3.2 卡鉑

卡鉑是在順鉑之后上市的第2個(gè)鉑類藥物，屬于第二代鉑類藥物，由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所及JohnsonMatthey公司合作開(kāi)發(fā)，于1986年首次在英國(guó)上市，1988年開(kāi)始在中國(guó)生產(chǎn)?？ㄣK的抗癌活性與順鉑類似，但毒副作用明顯低于順鉑，水溶性優(yōu)于順鉑。卡鉑與紫杉醇聯(lián)合用藥可用于非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等的治療[31-33]，與多西他賽聯(lián)用可治療非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌等[34-36]。

卡鉑已知的雜質(zhì)主要有1，1-環(huán)丁烷二羧酸、順鉑、二水二氨合鉑、二碘二氨合鉑、銀等。諶喜珠等[37]采用TLC法分離卡鉑及其雜質(zhì)二碘二氨合鉑（Ⅱ）與1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀，其中二碘二氨合鉑為起始原料，1，1-環(huán)丁烷二羧酸銀為光解產(chǎn)物。試驗(yàn)采用硅膠G板為吸附劑，苯-丙酮-水（3∶17.5∶4，V/V/V）為展開(kāi)劑，以碘蒸氣顯色。Vivekanandan K等[38]建立了LC-ESI/MS法檢測(cè)卡鉑注射液中的降解產(chǎn)物。色譜柱為YMC-pack ODS-A column（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為0.02%甲酸水溶液-甲醇（0～10 min：0.02%甲酸水溶液100%；10～11 min：0.02%甲酸水溶液100%→75%），檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。除已知降解產(chǎn)物1，1-環(huán)丁烷二羧酸與二水二氨合鉑之外，該試驗(yàn)檢測(cè)出了4個(gè)未知雜質(zhì)CP-Ⅰ、CP-Ⅱ、CP-Ⅲ和CP-Ⅳ，并推導(dǎo)出了這4個(gè)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。CP-Ⅲ與CP-Ⅱ的相對(duì)分子質(zhì)量相同，可能為CP-Ⅱ螯合環(huán)異構(gòu)化的產(chǎn)物?？ㄣK的主要雜質(zhì)信息匯總見(jiàn)表3。

表3 卡鉑的主要雜質(zhì)信息匯總

3.3 奧沙利鉑

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，又被稱為草酸鉑，由法國(guó)賽諾菲公司開(kāi)發(fā)，于1996年在法國(guó)批準(zhǔn)上市。奧沙利鉑與多種抗腫瘤藥物具有良好的協(xié)同作用，其與5-氟尿嘧啶和亞葉酸的聯(lián)合方案是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線方案。而臨床研究顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或優(yōu)于奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合治療方案[39]；并且，奧沙利鉑還可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用治療胃癌、肝癌、卵巢癌等[40-42]。

奧沙利鉑已知的雜質(zhì)包括起始原料草酸（雜質(zhì)A）、可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物環(huán)己二胺二水合鉑（雜質(zhì)B）及其二聚體（雜質(zhì)E）、雙羥基奧沙利鉑（雜質(zhì)C）以及起始原料環(huán)己二胺中混有的反式-1S，2S-環(huán)己二胺參與反應(yīng)生成的奧沙利鉑左旋異構(gòu)體（雜質(zhì)D）。此外，合成所用硝酸銀溶液可能引入重金屬銀。

李佐鑫等[43]參照EP 6.0，建立HPLC法，對(duì)奧沙利鉑的雜質(zhì)A進(jìn)行分離與含量測(cè)定。試驗(yàn)采用CAPCELL PAK C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為磷酸緩沖液（40%氫氧化四丁基銨溶液適量，用磷酸調(diào)節(jié)pH至6.00）-乙腈（80∶20，V/V），流速為2 mL/min，柱溫為40℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為205 nm。牛沖等[44]則以HPLC法測(cè)定了奧沙利鉑的雜質(zhì)B，色譜柱采用C18柱，流動(dòng)相為庚烷磺酸鈉溶液-乙腈（83∶17，V/V），流速為1 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為215 nm，柱溫為40℃。由于EP 8.0收載的測(cè)定奧沙利鉑中雜質(zhì)D的方法所采用的色譜柱其適宜的溶劑與所用流動(dòng)相不匹配，對(duì)色譜柱損傷較大，且分析速度慢，故劉祝東等[45]采用Chiralcel OD-RH手性色譜柱，流動(dòng)相改為乙腈-乙醇（60∶40，V/V），提高了色譜柱使用壽命，且分析時(shí)間較EP 8.0方法更短；同時(shí)，Gallinella B等[46]采用親水作用色譜法對(duì)雜質(zhì)D進(jìn)行了分析，色譜柱為Chiralpak IC-3（100 mm×4.6 mm，5 μm），流速為1 mL/min，柱溫為40℃，流動(dòng)相為乙腈-水（100∶5，V/V），柱效更高的同時(shí)也縮短了檢測(cè)時(shí)間。另外，董微等[47]建立了一種以谷胱甘肽包被的CdTe量子點(diǎn)為探針測(cè)定奧沙利鉑中微量的重金屬銀的方法；李光俐等[48]則采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法（ICP-AES）檢測(cè)了奧沙利鉑中的銀、鈀、鎘，試驗(yàn)證明鉑類化合物基體對(duì)銀、鈀、鎘的測(cè)定無(wú)影響。奧沙利鉑的主要雜質(zhì)信息匯總見(jiàn)表4。

表4 奧沙利鉑的主要雜質(zhì)信息匯總

3.4 其他

除上述3種鉑類藥物外，奈達(dá)鉑、洛鉑、米鉑、庚鉑也被應(yīng)用于腫瘤的治療中，這4種藥物僅在部分地區(qū)上市，對(duì)其雜質(zhì)研究的報(bào)道相對(duì)較少。

奈達(dá)鉑是第二代鉑類藥物，由日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)，于1955年在日本批準(zhǔn)上市。奈達(dá)鉑血液學(xué)毒性高于順鉑，而腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較順鉑有所降低，可用于治療頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等[49-50]。奈達(dá)鉑未收錄于各國(guó)藥典。畢同香等[51]采用HPLC法初步分離了奈達(dá)鉑原料藥及其有關(guān)物質(zhì)，色譜柱為Spherisorb NH2柱，流動(dòng)相為40 mmol/L磷酸二氫鉀-乙腈（80∶20，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。賈元超等[52]同樣采用HPLC法測(cè)定了注射用奈達(dá)鉑中的有關(guān)物質(zhì)，色譜柱為Shimpak CLC-ODS C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-0.01 mol/L枸櫞酸溶液（三乙胺調(diào)pH至6.0）（30∶70，V/V）。

庚鉑是由韓國(guó)SunKyong Industries公司研發(fā)的第三代鉑類藥物，于1999年在韓國(guó)上市，可用于治療小細(xì)胞肺癌、胃癌、宮頸癌和結(jié)腸直腸癌。朱思思等[53]采用HPLC法測(cè)定了庚鉑中的有關(guān)物質(zhì)，色譜柱為ShimPack CLC-ODS柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-水（40∶60，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。楊小明等[54]則采用HPLC法測(cè)定了庚鉑中的S-異構(gòu)體，色譜柱為Chirobiotic R手性柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為0.1%三乙胺溶液（乙酸調(diào)pH至6.8）-異丙醇（55∶45，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm，柱溫為30℃。

洛鉑是由德國(guó)愛(ài)斯達(dá)制藥有限公司開(kāi)發(fā)的又一個(gè)第三代鉑類藥物，海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司于2002年購(gòu)買了洛鉑在中國(guó)的專利權(quán)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2005年批準(zhǔn)洛鉑作為國(guó)家一類新藥上市。洛鉑抗瘤活性強(qiáng)，毒副作用較順鉑低，且與順鉑無(wú)交叉耐藥性。該藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-024（X-022）-98中采用TLC法檢測(cè)洛鉑的兩個(gè)雜質(zhì)乳酸和二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽。趙振東等[55]則采用離子色譜法測(cè)定了洛鉑中乳酸的含量，色譜柱為Ionpac AS9-HC陰離子分析柱，淋洗液為Na2CO3-NaHCO3，檢測(cè)器為抑制性電導(dǎo)檢測(cè)器。

米鉑是由日本住友制藥株式會(huì)社研發(fā)的另一個(gè)第三代鉑類藥物，于2009年在日本上市，用于治療肝癌[56]。王雪微等[57]采用HPLC法測(cè)定了米鉑中的2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，采用的色譜柱為Sumichiral OA-2500手性色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm），流動(dòng)相為正己烷-甲醇（97∶3，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為216 nm。

此外，一些研究還對(duì)正處于臨床試驗(yàn)階段的新型鉑類化合物中的雜質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)。劉祝東[58]采用HPLC法對(duì)沙鉑的原料藥及其雜質(zhì)JM118、JM149進(jìn)行了檢測(cè)，色譜柱為ODS柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-水（梯度洗脫，20～25∶75～80，V/V），流速為0.8 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。Vacchina等[59]則應(yīng)用HPLCICP-MS法檢測(cè)了BBR3464中潛在的有關(guān)物質(zhì)BBR3497、BBR3583、BBR3005、IE7-065和IE7-068。

4 結(jié)語(yǔ)

惡性腫瘤作為威脅人類生命的一種主要疾病，是亟待攻克的一大醫(yī)學(xué)難題。鉑類藥物作為一類抗瘤譜廣、作用顯著、臨床應(yīng)用廣泛的抗腫瘤藥物對(duì)治療惡性腫瘤非常重要，而其雜質(zhì)研究則直接影響著其使用的安全性。藥典中收錄的鉑類藥物有機(jī)雜質(zhì)檢查方法主要為HPLC法。鉑類藥物的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)極性較強(qiáng)，因此常采用C18柱與強(qiáng)極性的流動(dòng)相進(jìn)行洗脫；由于部分雜質(zhì)中含有氨基，也可采用氨基柱進(jìn)行分離；而其光學(xué)異構(gòu)體則多采用手性柱進(jìn)行分離。為了更準(zhǔn)確、快速、有效地檢測(cè)鉑類藥物的雜質(zhì)，其他的檢測(cè)方法如TLC法、離子色譜法、原子吸收分光光度法、ICP-MS法、FI-ESI-MS法等也逐漸得到應(yīng)用。現(xiàn)有研究文獻(xiàn)主要對(duì)藥典中已收錄的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)并優(yōu)化相關(guān)檢測(cè)方法。隨著對(duì)鉑類藥物研究的深入，越來(lái)越多的新的該類藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或即將上市，而這些藥物部分與已有鉑類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，采用的雜質(zhì)研究方法可能會(huì)有所不同。如何更準(zhǔn)確、快速、高效地檢出鉑類藥物中的雜質(zhì)今后仍將是該類藥物質(zhì)量控制的一個(gè)重要議題。

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R917

A

1001-0408（2017）30-4315-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.38

＊碩士研究生。研究方向：藥物分析。E-mail：huanchuanjing@gmail.com

#通信作者：研究員。研究方向：藥物分析。E-mail：liy ue13204109@163.com

2016-12-28

2017-09-11）

（編輯：周箐）