CKD5D患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素分析

劉偉英, 許雪強(qiáng), 鄔步云, 毛慧娟, 邢昌贏

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029;2. 江蘇省南京市第二醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 南京, 210003)

論著

CKD5D患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素分析

劉偉英1, 2, 許雪強(qiáng)1, 鄔步云1, 毛慧娟1, 邢昌贏1

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029;2. 江蘇省南京市第二醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 南京, 210003)

目的探討CKD5D骨折患者臨床特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素。方法124例CKD5D患者按既往或現(xiàn)在有無(wú)骨折的發(fā)生，分為骨折組和非骨折組。記錄臨床資料如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、透析時(shí)間、透析方式、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病病史、服用藥物史; 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如血紅蛋白、紅細(xì)胞比積、血肌酐、尿素氮血糖、白蛋白、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血鈉、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶、25(OH)VitD; 骨密度檢查。結(jié)果與非骨折組比較，骨折組血液透析比例更高、透析時(shí)間更長(zhǎng)，血鈣、血磷、PTH、AKP更高，骨密度T值、Z值均明顯下降。骨折風(fēng)險(xiǎn)的單因素回歸分析提示，透析齡長(zhǎng)、高鈣、高磷、高PTH、高AKP、高25(OH)VitD 與骨折的發(fā)生正相關(guān)，腹膜透析、使用鈣劑與骨折的發(fā)生負(fù)相關(guān)。多因素逐步回歸分析提示，高PTH、高AKP與骨折的發(fā)生正相關(guān)，腰椎骨密度和使用鈣劑與骨折的發(fā)生負(fù)相關(guān)。結(jié)論低骨密度是骨折發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，鈣劑的使用能減少骨折風(fēng)險(xiǎn), CKD5D患者高PTH、高AKP應(yīng)積極干預(yù)。

慢性腎臟病; 維持性透析; 骨折; 骨密度

慢性腎臟病(CKD)尤其是5D期患者常合并骨病。骨病最嚴(yán)重表現(xiàn)是骨折，骨折的發(fā)生提高患者并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率[1]。本研究前瞻性觀察本院住院的CKD5D期患者的臨床情況及骨折情況，分析CKD5D期患者骨折的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年4月—2015年10月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的慢性透析患者。入選標(biāo)準(zhǔn): CKD5D期患者，年齡>18歲且病情穩(wěn)定; 規(guī)律透析3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn): 嚴(yán)重心力衰竭，嚴(yán)重感染、活動(dòng)性結(jié)核，惡性腫瘤; 合并CKD-MBD時(shí)按KDIGO相關(guān)指南原則處理。按既往或現(xiàn)在有無(wú)骨折的發(fā)生，分為骨折組和非骨折組，并記錄骨折部位。

1.2 方法

本研究為前瞻性觀察性研究，收集患者臨床資料，實(shí)驗(yàn)室檢查和骨密度結(jié)果。臨床資料包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、透析時(shí)間、透析方式、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)病、合并癥(高血壓、糖尿病等)、服用藥物史(骨化三醇、碳酸鈣等)。實(shí)驗(yàn)室檢查由本院檢驗(yàn)科常規(guī)檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比積(Hct)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、白蛋白(A)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血鈉(Na)、血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(AKP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25羥維生素D[25(OH)D]。骨密度采用美國(guó)HOLOGIC骨密度儀，骨密度變異系數(shù)1%, 專人檢查左髖部及腰椎骨密度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析軟件采用SAS 9.2, 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，分類資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，骨折的相關(guān)因素分析采用Logistics回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

共納入124例CKD5期患者，其中腹膜透析50例(40.3%), 所有患者中男66例(55.2%), 年齡24～85歲，平均年齡(51.1±15.2)歲，平均透析時(shí)間(50.5±41.3)月。原發(fā)病: 慢性腎小球腎炎54例，糖尿病腎病21例，良性腎小動(dòng)脈硬化癥17例，狼瘡性腎炎4例，多囊腎8例，其他20例。骨折組21例(16.9%), 非骨折組103例(83%); 合并高血壓69例(55.6%), 合并糖尿病27例(21.7%), 合并慢性肝病15例(12%)。骨折組血液透析患者比例更高、透析時(shí)間更長(zhǎng)，骨折組鈣劑的使用比例明顯少，見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料[n(%)]

CGN: 慢性腎小球腎炎; DN: 糖尿病腎病; HTN: 良性腎小動(dòng)脈

硬化癥; LN: 狼瘡性腎炎; ADPKD: 多囊腎; 與骨折組比較,

*P<0.05, **P<0.001。

2.2 2組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

骨折組患者TG、血鈣、磷、PTH、AKP、25(OH)VitD水平更高，非骨折組TC更高。見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

與骨折組比較, *P<0.05, **P<0.01。

2.3 2組患者骨密度情況

骨折組患者腰椎及髖部骨密度均明顯下降，與非骨折組相比有顯著差異。見(jiàn)表3。

表3 不同組間骨密度值

LBMD1(腰1骨密度); LT1(第一腰椎T值); LZ1(第一腰椎Z值); LBMD2(腰2骨密度); LT2(第二腰椎T值); LZ2(第二腰椎Z值); LBMD3(腰3骨密度); LT3(第三腰椎T值); LZ3(第三腰椎Z值); LBMD4(腰4骨密度); LT4(第四腰椎T值); LZ4(第四腰椎Z值); LBMDT(腰椎總骨密度); LTT(腰椎總T值); LZT(腰椎總Z值); JBMD(左髖頸骨密度); JT (左髖頸T值); JZ(左髖頸Z值); ZBMD(轉(zhuǎn)子骨密度); ZT(轉(zhuǎn)子T值); ZZ(轉(zhuǎn)子z值); WBMD(Ward骨密度); WT值(Ward三角T值); WZ值(Ward三角Z值)。與骨折組比較, *P<0.05, **P<0.001。

2.4 骨折相關(guān)因素的單因素分析

透析齡長(zhǎng)、髙鈣、高磷、高PTH、高AKP、高25(OH)VitD3、高血脂(TG、HDL、LDL)與骨折正相關(guān); 腹膜透析、使用鈣劑、BMI、腰椎骨密度、T、Z值，股骨骨密度、T、Z值與骨折負(fù)相關(guān)，即骨折風(fēng)險(xiǎn)減少，見(jiàn)表4。

表4 骨折相關(guān)因素的單因素分析

2.5 骨折相關(guān)因素的多因素分析

納入變量: 性別、體質(zhì)量指數(shù)、白蛋白、年齡、血鈣、血磷、血鈉、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血糖、PTH、AKP、25(OH)VitD3、合并高血壓、合并糖尿病、服用維生素D、碳酸鈣使用、腹膜透析時(shí)間(月)、LBMD3、LT3、LZ3。將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素變量納入多因素Logistic分析，結(jié)果顯示，高PTH、AKP與骨折正相關(guān); 腰椎骨密度與骨折負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表5。

表5 骨折相關(guān)因素的多因素分析

3 討 論

骨活檢病理是腎性骨病的診斷金指標(biāo)，但是有創(chuàng)檢查無(wú)法普及，非創(chuàng)傷性的檢查了解骨病情況更實(shí)用; 骨密度能預(yù)測(cè)非CKD患者骨折，但2012KDIGO指南并未建議CKD3-5患者常規(guī)檢查骨密度，因當(dāng)時(shí)尚無(wú)高質(zhì)量的RCT研究支持骨密度能預(yù)測(cè)CKD3-5期患者骨病類型和骨折的發(fā)生。有研究[2]用骨密度、QCT(定量CT)、骨活檢3種方法同時(shí)比較CKD-5D期患者的骨質(zhì)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨活檢示80%患者骨量減少, DXA(雙能X線)與QCT測(cè)得骨密度與骨病理高度相關(guān), ROC曲線在股骨頸為97%、髖部為97%、椎體為65%。研究提示, DXA股骨頸檢查診斷骨質(zhì)疏松敏感性83%, 特異性78%, 其結(jié)論認(rèn)為DXA在診斷CKD患者骨質(zhì)疏松與正常人一致，即T≤-2.5為骨質(zhì)疏松, T≥-1～<-2.5骨量減少。

有Meta分析納入13篇文章(多為橫斷面研究)，分析骨密度預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，結(jié)果提示，在CKD各亞組，骨折患者均較非骨折患者骨密度下降，其中在透析患者股骨頸骨密度低0.06 g/cm2, 腰椎骨密度低0.05 g/cm2; 在非透析患者股骨頸骨密度低0.102 g/cm2，腰椎骨密度低0.108 g/cm2。由此得出結(jié)論，骨密度能預(yù)測(cè)CKD3-5期及5D期骨折[3]。Yenchek 等[4]研究CKD伴骨折患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，平均觀察11.3年，發(fā)現(xiàn)股骨頸骨密度骨質(zhì)疏松或骨量減少者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。本研究中髖部、腰部骨密度以及相應(yīng)部位T值、Z值，骨折組較非骨折組均顯著下降，且在骨折多因素分析中發(fā)現(xiàn)，腰椎骨密度Z值(LZ3)是骨折的重要相關(guān)因素。既往的研究[5-6]提示1/3橈骨遠(yuǎn)端骨密度與骨折最相關(guān), CKD5期伴骨折者骨密度更低，尤其在皮質(zhì)骨明顯[7]。本研究提示腰椎骨密度與骨折最相關(guān)。新近2016年KDIGOCKD-MBD更新指南[8]指出，有CKD-MBD證據(jù)或骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)因素的CKD3a-5D患者，若骨密度檢測(cè)結(jié)果影響治療決定，建議行骨密度檢測(cè)評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)(2B), 指南修訂依據(jù)來(lái)自于4個(gè)前瞻性研究。年度BMD下降能預(yù)測(cè)骨折，如髖部骨密度每下降一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨折風(fēng)險(xiǎn)OR值上升1.75, 檢測(cè)部位椎體最不敏感，而橈骨遠(yuǎn)端最敏感。

有研究[9]認(rèn)為隨著透析時(shí)間延長(zhǎng)，橈骨和脛骨皮質(zhì)面積、皮質(zhì)VBMD下降，橈骨總體積、橈骨皮質(zhì)厚度下降，橈骨和脛骨骨小梁數(shù)量少、間隔小，脛骨皮質(zhì)骨體積骨密度降低。透析時(shí)間延長(zhǎng)，髖部骨折及其他部位骨折發(fā)生可能性大[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)，透析時(shí)間在有骨折與非骨折組存在顯著差異，但多因素分析未顯示透析時(shí)間與骨折發(fā)生的相關(guān)性。本研究結(jié)果提示, PTH增高是骨折的危險(xiǎn)因素(P<0.001)。KDOQI指南[11]認(rèn)為，在靶目標(biāo)PTH 150～300 pg/mL, 骨折風(fēng)險(xiǎn)最小。DOPPS研究[12]提出, PTH>900 pg/mL, 骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。也有研究[13]認(rèn)為PTH<195 pg/mL骨折多發(fā)。本研究分析透析方式與骨密度的關(guān)系，提示血液透析對(duì)骨量影響大，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。既往研究[14]發(fā)現(xiàn)血透患者股骨頸骨密度較腹透患者低，T值、Z值均有顯著性差異，且與腹透相比，髖部骨折發(fā)生率血透患者是腹透患者的1.52倍[15], 分析考慮與血液透析需長(zhǎng)期使用肝素有關(guān)，而且髙磷、低鈣、高PTH、酸中毒、低鈉也增加骨折的發(fā)生。

早在1999年Atsumi等[16]發(fā)現(xiàn)高水平b-ALP(骨特異性堿性磷酸酶)與骨折有關(guān)，日本一項(xiàng)研究納入485例透析患者觀察5年，得出結(jié)論b-ALP可預(yù)測(cè)骨折的發(fā)生。最近的研究[17-19]提示高水平總堿性磷酸酶(t-ALP)也可預(yù)測(cè)骨折，其上升預(yù)示骨量減少(除肝病患者外), t-ALP可作為透析患者低骨密度的生物標(biāo)記物，經(jīng)調(diào)整相關(guān)因素后t-ALP與腰椎低骨密度有關(guān)。透析患者鈣磷代謝異常非常普遍，早期低鈣、髙磷，后期常出現(xiàn)高鈣、髙磷、高PTH、高ALP[20-23]。本研究結(jié)果提示，血鈣、血磷、ALP、PTH、VitD水平高為骨折的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)嚴(yán)重鈣磷代謝紊亂的CKD5D患者需加強(qiáng)骨折風(fēng)險(xiǎn)的警示。此外，本研究發(fā)現(xiàn)鈣劑的使用是CKD5D骨折的保護(hù)因素。

[1] Tentori F, McCullough K, Kilpatrick R D, et al. High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients[J]. Kidney international, 2014, 85: 166-73.

[2] Stoughton R B. Percutaneous absorption of drugs[J]. Annual review of pharmacology and toxicology, 1989, 29: 55-69.

[3] Bucur R C, Panjwani D D, Turner L, Rader T, West SL, Jamal S A. Low bone mineral density and fractures in stages 3-5 CKD: an updated systematic review and meta-analysis[J]. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2015, 26: 449-58.

[4] Yenchek R H, Ix J H, Shlipak M G, et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD[J]. Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 2012, 7: 1130-6.

[5] Nickolas T L, Stein E, Cohen A, et al. Bone mass and microarchitecture in CKD patients with fracture[J]. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 2010, 21: 1371-80.

[6] Nickolas T L, Leonard M B, Shane E. Chronic kidney disease and bone fracture: a growing concern[J]. Kidney international, 2008, 74: 721-31.

[7] West S L, Jamal S A. Determination of bone architecture and strength in men and women with stage 5 chronic kidney disease[J]. Seminars in dialysis, 2012, 25: 397-402.

[8] Pelletier S, Vilayphiou N, Boutroy S, et al. Bone microarchitecture is more severely affected in patients on hemodialysis than in those receiving peritoneal dialysis[J]. Kidney international, 2012, 82: 581-8.

[9] Wakasugi M, Kazama J J, Narita I. High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients[J]. Kidney international, 2014, 86: 649-56.

[10] Jadoul M, Albert J M, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study[J]. Kidney international, 2006, 70: 1358-66.

[11] Iimori S, Mori Y, Akita W, et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients--a single-center cohort study[J]. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2012, 27: 345-51.

[12] Barreto D V, Barreto F C, Carvalho A B, et al. Coronary calcification in hemodialysis patients: the contribution of traditional and uremia-related risk factors[J]. Kidney international, 2005, 67: 1576-82.

[13] Stehman-Breen C O, Sherrard DJ, Alem A M, et al. Risk factors for hip fracture among patients with end-stage renal disease[J]. Kidney international, 2000, 58: 2200-5.

[14] Grzegorzewska A E, Mlot-Michalska M. Low molecular weight heparins and antiplatelet drugs, and bone mineral density in dialysis patients[J]. Advances in peritoneal dialysis Conference on Peritoneal Dialysis, 2008, 24: 125-31.

[15] Chen Y J, Kung P T, Wang Y H, et al. Greater risk of hip fracture in hemodialysis than in peritoneal dialysis[J]. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2014, 25: 1513-8.

[16] Atsumi K, Kushida K, Yamazaki K, Shimizu S, Ohmura A, Inoue T. Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy[J]. American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation, 1999, 33: 287-93.

[17] Nybo M, Jespersen B, Aarup M, Ejersted C, Hermann AP, Brixen K. Determinants of bone mineral density in patients on haemodialysis or peritoneal dialysis--a cross-sectional, longitudinal study[J]. Biochemia medica, 2013, 23: 342-50.

[18] Maruyama Y, Taniguchi M, Kazama J J, et al. A higher serum alkaline phosphatase is associated with the incidence of hip fracture and mortality among patients receiving hemodialysis in Japan[J]. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2014, 29: 1532-8.

[19] 鄭昌玲, 楊可, 余彥霖, 等. 慢性腎臟病患者血清Klotho蛋白水平與炎癥因子的相關(guān)性分析[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 38(24): 2606-2610.

[20] 潘慧娟, 楊新華, 鐔秋彧, 等. 慢性腎臟病患者血清FGF23與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2015, 13(10): 1638-1640.

[21] 王東, 吳同茹, 謝婷婷, 等. 中醫(yī)辨證治療慢性腎臟病蛋白尿的多中心前瞻性臨床研究[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 33(4): 502-506.

[22] 胡月, 劉艷姝, 彭玲. PTX3水平在慢性腎臟病中的意義及與心血管事件危險(xiǎn)因素的相關(guān)性[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué), 2017, 40(1): 53-54.

[23] 沈皓, 羅進(jìn)輝, 童運(yùn)濤, 等. 腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病的臨床觀察[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2013, 17(7): 116-117.

ClinicalanalysisofriskfactorsoffracturepatientsinCKD5Dstage

LIUWeiying1, 2,XUXueqiang1,WUBuyun1,MAOHuijuan1,XINGChangying1

(1.DepartmentofNephrology,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu, 210029; 2.DepartmentofNephrology,TheSecondHospitalofNanjing,Nanjing,Jiangsu, 210003)

ObjectiveTo investigate the risk factors of fracture patients in CKD5D stage.MethodsA total of 124 CKD5D patients according to suffering fracture or not in past or at present were divided into fracture group and non-fracture group. Clinical data of age, sex, height, body mass index(BMI), dialysis duration, dialysis patterns, body mass index(BMI), hypertension, diabetes mellitus(DM) history, drug taking history were recorded. Laboratory examinations included hemoglobin(Hb), hematocrit(Hct), serum creatinine(Scr), blood urea nitrogen(Bun), albumin(A), triglyceride (TG), cholesterol(TC), high-density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), serum sodium(Na+), serum calcium(Ca2+), serum phosphorus(P), parathyroid hormone(PTH), alkaline phosphatase(AKP), and 25(OH)VitD. And bone mass density(BMD)were measured.ResultsThe fracture patients had longer dialysis duration, higher of hemodialysis ratio, higher serum Ca2+, serum P, serum PTH and AKP, lower T and Z values of bone density than those patients without fracture. Univariate regression analysis of fracture risk suggested that dialysis age, high calcium, high phosphorus, high PTH, high AKP, high 25 (OH) VitD and fracture were positively correlated with peritoneal dialysis, and was negatively correlated with the use of calcium and peritoneal dialysis.The Multivariate regression analysis showed that high PTH, high AKP was positively correlated with fracture occurrence, lumbar vertebra bone density and the use of calcium were negatively correlated with fracture.ConclusionLow bone mineral density is an important risk factor for fracture. The use of calcium can reduce the risk of fracture. High PTH and high AKP should be actively intervened in CKD5D patients.

chronic kidney disease; maintenance dialysis; fracture; bone density

R 683

A

1672-2353(2017)19-001-05

10.7619/jcmp.201719001

2017-04-20

江蘇省教育廳六大人才高峰(WSN-056); “十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAll0808);

中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)血液凈化質(zhì)量控制研究(CHABP2016-17); 江蘇省青年自然科學(xué)基金(BK20151022)

毛慧娟