盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析

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盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析

李益萍，阮小芬，王肖龍

目的對(duì)于盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。篩選合格研究，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta分析、敏感性分析等方法統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果納入6項(xiàng)研究，共計(jì)921例病人，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照藥物比較，盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛方面，能明顯提高冠心病心絞痛病人心絞痛療效[RR=0.13，95%CI(0.07～0.20)，P<0.01]；降低總膽固醇[RR=0.88，95%CI(0.06～1.71)，P<0.05]。但在改善中醫(yī)證候積分和心電圖療效方面與對(duì)照藥物效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盾葉冠心寧治療前后病人三酰甘油水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論在治療冠心病心絞痛方面，盾葉冠心寧的療效優(yōu)于常規(guī)治療藥物，并能在一定程度上有降脂的功效。

冠心病心絞痛；盾葉冠心寧；高脂血癥；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照研究

盾葉冠心寧片是薯蕷科植物盾葉薯蕷的根莖提取制成的浸膏片，其成分簡(jiǎn)單、成本低廉，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，用于治療胸痹、心痛氣滯血瘀型以及冠心病心絞痛、高脂血癥等[1]。心絞痛作為冠心病的一個(gè)最常見類型，已被廣大病人所熟悉，基本病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致管腔狹窄以及冠狀動(dòng)脈痙攣而引起的心肌缺血。中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)有悠久歷史，多從胸痹心痛或真心痛論治。目前，臨床上冠心病心絞痛的治療仍以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的西藥為主，包括硝酸甘油類或配合鈣通道阻斷藥、β受體阻斷藥等以增加冠脈供血、降低心肌耗氧量，與西藥相比，中藥防治療冠心病心絞痛，具有毒性低、不良反應(yīng)小和安全性高的特點(diǎn)。近年來，中成藥盾葉冠心寧(江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))上市以來在臨床上常規(guī)用于治療冠心病、心絞痛、高脂血癥等心血管疾病，具有良好的療效。本研究旨在用Meta評(píng)價(jià)的方法，全面檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，篩選符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的臨床文獻(xiàn)并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)其臨床療效進(jìn)行全面分析，為合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。納入研究對(duì)象：納入研究的病人有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心絞痛診斷參照美國(guó)心臟學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并結(jié)合病史、臨床癥狀、心電圖改變及實(shí)驗(yàn)室檢查，年齡、性別和種族不限。干預(yù)措施治療組：使用盾葉冠心寧治療或常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用盾葉冠心寧；對(duì)照組：使用常規(guī)治療心絞痛的藥物或使用安慰劑作為對(duì)照。常規(guī)治療心絞痛的藥物如：β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，地奧心血康，復(fù)方丹參片等藥物。治療時(shí)間≥1周。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 療效指標(biāo)包括：心絞痛療效(心絞痛病人心絞痛發(fā)作程度分級(jí))、中醫(yī)臨床證候療效(中醫(yī)證候積分)、心電圖療效(心電圖ST段改變)[3]和血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)]。

1.3 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫檢索：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年1月—2015年7月)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(知網(wǎng))(CNKI，1979年1月—2015年7月)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(維普)(VIP，1989年1月—2015年7月)。外文數(shù)據(jù)庫檢索：PubMed(1978年1月—2015年7月)、Cochrane Library。如中文檢索式：#1 “盾葉冠心寧”或“盾葉薯蕷”或“寧新寶”，#2“冠心病心絞痛”或“高脂血癥”或“血脂”，#3“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對(duì)照”或“實(shí)驗(yàn)”，#4和#1和#2和#3。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)檢索過程由兩名研究者獨(dú)立完成，對(duì)題目及摘要符合文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行全文檢索和閱讀分析。根據(jù)吳泰相等[4]的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)原則以及Cochrane Handbook 5.1.0中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③盲法；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性的報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為充分者，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，則質(zhì)量為A級(jí)；上述1條描述不清楚者為部分滿足，則質(zhì)量為B級(jí)；上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，質(zhì)量為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料分析以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)量資料分析采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，兩者均以95%可信區(qū)間表示。χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，α=0.1設(shè)定為顯著性水平；若P>0.1或I2<50%提示各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1或I2>50%異質(zhì)性明顯，則進(jìn)一步查找原因，或采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析，若存在明顯臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供數(shù)據(jù)不全，不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。對(duì)連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差及其95%CI表示，對(duì)分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度及其95%CI表示。如因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，可去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析。Meta分析的結(jié)果以森林圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 電子檢索共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)68篇，閱讀題目和摘要后，排除重復(fù)文獻(xiàn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共43篇；對(duì)剩余14篇文獻(xiàn)全文進(jìn)行閱讀分析，其中題目與文章不符文獻(xiàn)3篇，無納入和排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)2篇，3篇文獻(xiàn)未檢索到全文；最終共排除62篇，最終納入6篇臨床研究文獻(xiàn)[5-10]，納入研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的一般情況 最終納入6篇臨床研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，均在中國(guó)實(shí)施，納入試驗(yàn)總病例數(shù)921例，其中治療組573例，對(duì)照組348例，開始治療前均作了基線分析，顯示兩組年齡、性別、病情輕重程度等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)信息

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 全部研究均提及隨機(jī)，但僅有兩篇文獻(xiàn)交代了隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表)，有3篇文獻(xiàn)提及了雙盲，其他文獻(xiàn)均未提及盲法或未說明，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為C級(jí)，所有文獻(xiàn)均未交代樣本量估計(jì)，存在選擇偏倚。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.4 臨床療效評(píng)價(jià)

2.4.1 心絞痛療效(見圖2) 有4項(xiàng)研究對(duì)心絞痛療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.15，I2=44%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照藥物相比，盾葉冠心寧片可明顯提高冠心病心絞痛病人心絞痛療效[RR=0.13，95%CI(0.07～0.20)，P<0.000 1]。

圖2盾葉冠心寧對(duì)心絞痛療效的影響

2.4.2 中醫(yī)證候療效(見圖3) 有3項(xiàng)研究進(jìn)行了中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)，分析發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=98%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，盾葉冠心寧與對(duì)照藥物相比，對(duì)改善病人的中醫(yī)證候療效一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.87，95%CI(-2.81～1.07)，P>0.05]。

圖3盾葉冠心寧對(duì)中醫(yī)證候療效的影響

2.4.3 心電圖療效(見圖4) 有2項(xiàng)研究進(jìn)行了中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)，分析發(fā)現(xiàn)2項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，盾葉冠心寧對(duì)病人心電圖療效的影響與對(duì)照組藥物相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(0.73～1.97)，P>0.05]。

圖4盾葉冠心寧對(duì)心電圖療效的影響

2.4.4 總膽固醇(見圖5) 有3項(xiàng)研究進(jìn)行了盾葉冠心寧對(duì)總膽固醇影響的評(píng)價(jià)，分析發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，盾葉冠心寧治療后可有效降低總膽固醇的水平[RR=0.88，95%CI(0.06～1.71)，P<0.05]。

圖5盾葉冠心寧對(duì)總膽固醇的影響

2.4.5 三酰甘油(見圖6) 有3項(xiàng)研究進(jìn)行了盾葉冠心寧對(duì)三酰甘油影響的評(píng)價(jià)，分析發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=92%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示，盾葉冠心寧治療前后病人三酰甘油水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI(-0.06～1.10)，P>0.05]。

圖6盾葉冠心寧對(duì)三酰甘油的影響

2.5 漏斗圖分析 漏斗圖分析發(fā)表偏倚(publication bias)一直是系統(tǒng)評(píng)價(jià)中存在的問題之一。“倒漏斗圖”顯示不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚的最主要原因是陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難，它是指陽性結(jié)果的研究容易得到發(fā)表的傾向，而陰性結(jié)果的研究一般作者不愿投稿或投稿后不容易獲得發(fā)表。用于檢查系統(tǒng)評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚的方法之一就是采用“倒漏斗”圖形(funnel plot)分析的方法。盾葉冠心寧對(duì)冠心病心絞痛的心絞痛療效評(píng)價(jià)的漏斗圖見圖7。

圖7盾葉冠心寧對(duì)對(duì)冠心病心絞痛療效評(píng)價(jià)的漏斗圖

3 討 論

隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果和Meta分析提示盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛在提高病人的心絞痛療效和降低總膽固醇方面優(yōu)于對(duì)照藥物，但在改善中醫(yī)證候積分和心電圖療效方面與對(duì)照藥物一致，無明顯差異。盾葉冠心寧片不能顯著降低冠心病心絞痛病人的三酰甘油水平。檢索結(jié)果提示，目前國(guó)內(nèi)尚無盾葉冠心寧片RCT的Meta分析發(fā)表。本Meta分析漏斗圖呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。這可能與陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表有關(guān)，也可能與有關(guān)研究中治療組及對(duì)照組并未按1∶1隨機(jī)分配、觀察的藥物療程不同、小部分RCT存在因隨訪時(shí)間過長(zhǎng)出現(xiàn)的較多失訪及部分試驗(yàn)樣本量偏小等有關(guān)。因此本研究的結(jié)論推廣受到一定程度限制，尚需更多高質(zhì)量隨機(jī)雙盲試驗(yàn)加以證實(shí)。

中藥臨床研究大多難以做到雙盲、安慰劑對(duì)照，納入本次研究的文獻(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上存在一定的局限性：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低，且多為小樣本試驗(yàn)。這些試驗(yàn)對(duì)隨機(jī)化、分配隱藏和盲法等的描述十分有限，從而無法判斷試驗(yàn)是否正確地進(jìn)行。這些均可以導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚；冠心病的一般治療主要體現(xiàn)在改善冠脈供血，提高生活質(zhì)量上，納入大多數(shù)研究的療效評(píng)價(jià)采用了心絞痛、心電圖的療效指標(biāo)，但對(duì)以ST段壓低1 mm閾值、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、心絞痛發(fā)作閾值、每周心絞痛發(fā)作次數(shù)和每周硝酸甘油消耗量等方面的描述還不夠具體，療效指標(biāo)檢測(cè)過少，且主觀性強(qiáng)，這容易引起測(cè)量偏倚；大部分療效指標(biāo)納入研究間存在異質(zhì)性，我們對(duì)臨床問題進(jìn)行了分析，但未能找到異質(zhì)性的原因，推測(cè)可能與臨床措施具體實(shí)施有關(guān)，但鑒于試驗(yàn)過少，未能進(jìn)一步分析，這影響了本研究結(jié)論的可靠性；大部分研究未進(jìn)行對(duì)盾葉冠心寧的安全性評(píng)價(jià)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論表明：在治療冠心病心絞痛方面，盾葉冠心寧的療效優(yōu)于常規(guī)治療藥物，并能在一定程度上有降脂的功效，但盾葉冠心寧安全性方面數(shù)據(jù)不夠充足；從文獻(xiàn)質(zhì)量上看，納入本項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究中文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，應(yīng)進(jìn)一步收集高質(zhì)量的研究進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)；盾葉冠心寧能否降低病死率、改善并發(fā)癥以及降低惡性心血管事件等問題，需要開展新的臨床研究。綜上所述，盾葉冠心寧尚需進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。

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Efficacy and Safety of Dunye Guanxinning in the Treatment of Coronary Heart Disease and Angina Pectoris：a Meta-analysis

Li Yiping，Ruan Xiaofen，Wang Xiaolong

Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

Wang Xiaolong

Objective To evaluate the clinical curative effect of Dunye Guanxinning in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris with meta-analysis.Methods CNKI，VIP，CBM，WanFang，PubMed and Cochrane Library were electronically searched to collect qualified researches for evaluating.The data was analysed by the heterogeneity test meta analysis and sensitivity analysis.Results Six randomized controlled trials (RCTs) involving 921 patients with poor general quality were included.Results of meta analyses showed that compared with the control drug group，Dunye Guanxinning can significantly improve the efficacy of angina pectoris in patients [RR=0.13，95% CI(0.07～0.20)，P<0.01]，and lower total cholesterol [RR=0.88，95% CI(0.06～1.71)，P<0.05].There was no significant difference in traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores，ECG efficacy，triglycerides levels between two groups.Conclusion In the treatment of coronary heart disease angina，Dunye Guanxinning is better than conventional treatment of drugs，and has a lipid-lowering effect to a certain extent.

coronary heart disease angina pectoris；Dunye Guanxinning；hyperlipidemia；system review；randomized controlled trials

上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(No.14DZ2273200)；上海市科委課題(No.14401972202)；上海市衛(wèi)生局中醫(yī)科研基金(No.2016LP044)；上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)課題(No.2015YSN42)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海201203)

王肖龍，E-mail：wxlqy0214@163.com

信息：李益萍，阮小芬，王肖龍.盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2376-2380.

R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.003

1672-1349(2017)19-2376-05

2017-05-19)

(本文編輯 郭懷印)