左卡尼汀對(duì)維持性血透患者心功能及相關(guān)生物標(biāo)記物的影響*

賈軍利，王淑萍，李迎婕，吳曉蕓河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科 (宣化 075100)

·論著·

左卡尼汀對(duì)維持性血透患者心功能及相關(guān)生物標(biāo)記物的影響*

賈軍利，王淑萍，李迎婕，吳曉蕓
河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科 (宣化 075100)

目的探討左卡尼汀對(duì)維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者心功能及相關(guān)生物標(biāo)記物的影響。方法選取2015年11月至2016年10月在河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的MHD的終末期腎病(end-stage kidney disease，ESRD)患者76例進(jìn)行研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各38例，所有受試者均給予補(bǔ)鐵、補(bǔ)鈣、促紅細(xì)胞生成素等藥物，并同時(shí)口服尿毒清顆粒，對(duì)照組于透析結(jié)束時(shí)透析通路靜脈端注入生理鹽水20 mL，試驗(yàn)組于透析結(jié)束時(shí)以左卡尼汀入生理鹽水20 mL透析通路靜脈端注入，兩組于治療6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療前后采用多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；采用ELISA法測(cè)定B型腦尿鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白(cTnI)、胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys C)、糖類抗原125(CA125)；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)Cr、BUN、β2-MG、Ca、P、Hb。結(jié)果試驗(yàn)組治療后LVEDV、LVESV低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組(P<0.01)；試驗(yàn)組治療后BNP、cTnI、CA125低于對(duì)照組，Cys C高于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后Cr、β2-MG低于對(duì)照組(P<0.01)；試驗(yàn)組治療后Ca、Hb高于對(duì)照組，P低于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)。結(jié)論左卡尼汀可有效改善心臟生物學(xué)標(biāo)記物水平，明顯提高左心功能，改善MHD患者腎功能。

左卡尼??；維持性血液透析；心功能；生物標(biāo)記物

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是治療終末期腎病(end-stage kidney disease，ESRD)安全而有效的方法，對(duì)延續(xù)患者生命具有積極作用，但MHD患者存在明顯的氧化應(yīng)激狀態(tài)，易引起透析相關(guān)并發(fā)癥，誘發(fā)心血管事件及死亡的發(fā)生[1]。有學(xué)者[2]報(bào)道，MHD患者中出現(xiàn)左心室肥大等心臟結(jié)構(gòu)改變的發(fā)生率可達(dá)50%～80%，其發(fā)生與肉毒堿丟失、機(jī)體氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)有關(guān)。左卡尼汀(左旋肉毒堿)是人體能量代謝必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，是一種有效的氧自由基清除劑，在心肌氧化代謝和能量產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，補(bǔ)充左卡尼汀能夠有效減輕細(xì)胞微炎癥狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，而尿毒清顆粒可有效保護(hù)MHD患者殘余腎功能，增加毒素排出，改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)[3-4]。本研究采用左卡尼汀對(duì)MHD患者進(jìn)行治療，探討其對(duì)患者心功能及相關(guān)生物標(biāo)記物的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取2015年11月至2016年10月在河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的MHD的ESRD患者76例進(jìn)行研究，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組38例，男27例，女11例；年齡45～56(51±2.5)歲；透析齡36～161(57.9±17.4)個(gè)月；血紅蛋白(Hb)(82.14±18.57)g/L；血鈣(Ca)(2.17±0.24)mmol/L；血磷(P)(2.21±0.52)mmol/L；干體質(zhì)量(65.8±0.5)kg；原發(fā)病：慢性腎小球腎炎22例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病5例。對(duì)照組38例，男26例，女12例；年齡46～57(51.4±2.8)歲；透析齡36～163(58.3±17.6)個(gè)月；Hb(81.68±19.35)g/L；Ca(2.16±0.25)mmol/L；P(2.19±0.61)mmol/L；干體質(zhì)量(65.6±0.6)kg；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎21例，糖尿病腎病10例，高血壓腎病7例。兩組年齡、性別、透析齡、Hb、Ca、P、干體質(zhì)量、原發(fā)病相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2入選與剔除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合MHD指征，且透析齡>6個(gè)月，透析頻率2～3次/周，3～5 h/次，尿素清除率(Kt/V)>1.3；近1個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭或不穩(wěn)定心絞痛；病情穩(wěn)定，透析液流量在500 mL/min左右，血流量在250 mL/min左右；近3個(gè)月未用過(guò)免疫抑制劑、抗氧化劑及左卡尼汀等；患者及家屬知情并簽署知情同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性腎功能衰竭、嚴(yán)重心臟瓣膜器質(zhì)性病變、肝功能損害、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、腦血管疾病、精神疾病等；妊娠及哺乳期女性；不遵醫(yī)囑及依從性差者；臨床資料不完整病例。

1.3方法

透析方法：以血管通路為中心靜脈置管或自體動(dòng)脈內(nèi)瘺，普通肝素抗凝，透析液為碳酸氫鹽，采用德國(guó)費(fèi)林尤斯4008S血液透析機(jī)進(jìn)行透析，中心血流量200～800 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析頻率2～3次/周，3～5 h/次。

用藥方法：所有受試者均給予補(bǔ)鐵、補(bǔ)鈣、促紅細(xì)胞生成素藥物，并同時(shí)口服尿毒清顆粒(康臣藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20073256)5 g/次，3次/d。對(duì)照組于透析結(jié)束時(shí)透析通路靜脈端注入生理鹽水20 mL；試驗(yàn)組于透析結(jié)束時(shí)以左卡尼汀(錦州九泰藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041552)1.0 g入生理鹽水20 mL透析通路靜脈端注入。兩組均于治療6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4觀察指標(biāo)

1)左室收縮功能：治療前后采用多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。2)心臟生物標(biāo)記物：治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血，離心提取血清，采用ELISA法測(cè)定B型腦尿鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白(cTnI)、胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys C)、糖類抗原125(CA125)。3)腎功能：治療前后抽取清晨空腹外周靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)、Ca、P、Hb。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1治療前后左室收縮功能比較

兩組患者治療前LVEDV、LVESV、LVEF相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后LVEDV、LVESV降低，LVEF升高，與同組治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后LVEDV、LVESV低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

2.2治療前后心臟生物標(biāo)記物比較

兩組患者治療前BNP、cTnI、Cys C、CA125相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后BNP、cTnI、CA125降低，Cys C升高，與同組治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后BNP、cTnI、CA125低于對(duì)照組，Cys C高于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表2)。

表1 治療前后左室收縮功能比較(n=38)

注：與治療前比較,*P<0.05

表2 治療前后心臟生物標(biāo)記物比較(n=38)

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3治療前后腎功能比較

兩組患者治療前Cr、BUN、β2-MG相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后Cr、β2-MG降低，BUN無(wú)明顯變化，與同組治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后Cr、β2-MG低于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

2.4治療前后Ca、P、Hb比較

兩組治療前Ca、P、Hb相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后試驗(yàn)組Ca、Hb升高，P降低，而對(duì)照組僅Hb升高，與同組治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后Ca、Hb高于對(duì)照組，P低于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表3 治療前后腎功能比較(n=38)

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 治療前后Ca、P、Hb比較(n=38)

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，MHD患者生存已不再是問(wèn)題，但其生存質(zhì)量仍遠(yuǎn)低于正常人群，由于長(zhǎng)期處于高血壓、貧血、微炎癥及細(xì)胞外液溶量增加狀態(tài)，易引起多種并發(fā)癥，其中心血管疾病是患者死亡的主要原因[5]。MHD患者手術(shù)連接動(dòng)靜脈瘺，使左心室負(fù)荷增高，繼而心室肥大，心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，最終引起心功能受損[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[7]，MHD人群中約50%～80%患者發(fā)生左心室肥厚，是影響遠(yuǎn)期生存率的危險(xiǎn)因素。

臨床研究[8]證實(shí)，MHD患者機(jī)體普遍左卡尼汀缺乏，對(duì)其補(bǔ)充左卡尼汀可有效改善心功能，改善心室結(jié)構(gòu)。有報(bào)道[9]，MHD患者體內(nèi)肉毒堿水平較正常人低40%，隨透析時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸丟失，而內(nèi)源性左卡尼汀可減少透發(fā)心血管疾病的發(fā)生。左卡尼汀主要存在于人體心肌和骨骼肌中，是一種水溶性季胺化合物，主要功能是將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)進(jìn)行β氧化產(chǎn)生能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵觯徑庖蛉狈θ舛緣A導(dǎo)致的心肌、骨骼肌等組織的功能障礙[4]。研究[10]顯示，60%～80%的心肌細(xì)胞能量供應(yīng)來(lái)源于脂肪代謝，而左卡尼汀可加速脂肪的β氧化，能有效改善缺血心肌能量代謝，對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，因此補(bǔ)充外源性肉毒堿可糾正心肌細(xì)胞能量代謝障礙，減少心肌細(xì)胞凋亡。

尿毒癥毒素可損傷心肌，導(dǎo)致心肌纖維化，引起心功能降低，加上透析期間飲水過(guò)多，體重增長(zhǎng)，可造成血壓和體液波動(dòng)，導(dǎo)致心肌缺血、心肌順應(yīng)性降低及心功能損傷，另外因透析行手術(shù)連接動(dòng)靜瘺，動(dòng)靜脈循環(huán)聯(lián)通可使左心室負(fù)荷增高，心室出現(xiàn)肥大，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，最終導(dǎo)致心功能損害及心肌酶指標(biāo)改變[11]。研究[12]表明，MHD患者心臟形態(tài)學(xué)改變主要是心肌肥厚，左室重構(gòu)模式以向心型肥厚為主，其次為偏心型肥厚和向心型重構(gòu)，而心肌損害以舒張功能異常為主。多項(xiàng)研究[13]顯示，左心室形態(tài)學(xué)變化是影響尿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，左室容積與左室質(zhì)量是較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。研究[14]證實(shí)，慢性腎功能衰竭M(jìn)HD患者普遍缺乏左卡尼汀，對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充可有效改善心臟結(jié)構(gòu)，改善患者心功能。本研究顯示，治療后LVEDV、LVESV降低，LVEF升高，與同組治療前相比差異顯著(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后LVEDV、LVESV低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示左卡尼汀聯(lián)合尿毒清顆粒可有效改善MHD患者腎功能，提高左室功能。

BNP、cTnI、Cys C、CA125等是判斷左室收縮功能的生物標(biāo)記物。BNP主要由左心室分泌，主要反映左心室功能，其水平隨心功能級(jí)別增加而升高，左心室功能受損時(shí)，心室腔壓力負(fù)荷升高，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，心室肌出現(xiàn)重構(gòu)，導(dǎo)致BNP分泌異常增高；cTnI是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，可調(diào)節(jié)肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白的相互作用，當(dāng)心肌損傷時(shí)，cTnI會(huì)釋放到血液中，且具有高度特異性和靈敏度，而缺血性心臟病是晚期腎病患者發(fā)病和死亡的主要原因之一，因此MHD患者血清中cTnI升高提示可能存在一定程度的心肌損傷；當(dāng)心肌損傷、心室容量及壓力負(fù)荷增加時(shí)可刺激BNP釋放，其水平能夠反映左心室功能障礙及瓣膜功能障礙程度；慢性心力衰竭(CHF)患者CA125水平明顯升高，且與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，隨著CHF的好轉(zhuǎn)，其水平也隨之降低，臨床將CA125作為CHF程度的指標(biāo)；Cys C為非糖基化堿性蛋白，是反映腎功能的敏感指標(biāo)，還與心血管疾病、心肌功能等有關(guān)，現(xiàn)已確定CHF患者中Cys C升高與心血管事件發(fā)生率呈正相關(guān)，現(xiàn)已將Cys C作為一種敏感而高效的預(yù)測(cè)心臟受損后恢復(fù)的標(biāo)志物[15-16]。有學(xué)者[17]認(rèn)為左卡尼汀可顯著提高M(jìn)HD患者左心功能，改善心臟生物標(biāo)記物水平。本研究顯示，治療后BNP、cTnI、CA125降低，Cys C升高，與同組治療前相比差異顯著(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后BNP、cTnI、CA125低于對(duì)照組，Cys C高于對(duì)照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示左卡尼汀可有效改善MHD患者心臟生物學(xué)標(biāo)記物水平，提高心功能。本研究顯示，治療后試驗(yàn)組Ca、Hb升高，P降低，而對(duì)照組僅Hb升高，與同組治療前相比差異顯著(P<0.05)；試驗(yàn)組治療后Ca、Hb高于對(duì)照組，P低于對(duì)照組，2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示左卡尼汀可改善MHD患者腎功能，改善Ca、P代謝紊亂，刺激紅細(xì)胞生成，有效糾正貧血狀態(tài)。

綜上所述，左卡尼汀可有效改善MHD患者腎功能，還可改善心臟生物學(xué)標(biāo)記物水平，顯著提高左心功能。

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TheEffectofLevocarnitineontheCardiacFunctionandRelatedBiomarkersofMaintenanceHemodialysisPatients

JiaJunliΔ,WangShuping,LiYingjie,WuXiaoyun.
NephrologyDepartment,TheSecondAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Xuanhua075100,China

ObjectiveTo investigate the effect of levocarnitine on the cardiac function and related biomarkers of maintenance hemodialysis (MHD) patients.Methods76 MHD cases with end-stage renal disease (ESRD) treated in The Second Affiliated Hospital of Hebei North University from November of 2015 to October of 2016 were selected and divided randomly into the experiment group and control group, and each group consisted of 38 cases. All the subjects were given the drugs including iron, calcium, erythropoietin and oral Niaoduqing particles. The control group was given the venous injection of 20 mL normal saline at the end of hemodialysis, while the experiment group was administered with the venous injection of 20 mL levocarnitine saline. The curative effect of the two groups was evaluated after 6 months of treatment. The Doppler echocardiography was used to measure left ventricular end diastolic volume (LVEDV), left ventricular end systolic volume (LVESV) and left ventricular ejection fraction (LVEF) both before and after treatment. The ELISA method was used to detect B-type natriuretic peptide (BNP), cardiac troponin I (cTnI), Cystatin C (Cys C) and carbohydrate antigen 125 (CA125). The automatic biochemical analyzer was used to detect creatinine (Cr), urea nitrogen (BUN), beta 2-microglobulin (beta 2-MG), Calcium (Ca), P and hemoglobin (Hb).ResultsThe levels of LVEDV and LVESV in the experiment group were significantly lower than those in the control group after treatment (P<0.01). The levels of BNP, cTnI and CA125 were significantly lower and the level of Cys C was significantly higher in the experiment group than in the control group after treatment (P<0.05). The levels of Cr and β2-MG in the experiment group were significantly lower than those in the control group after treatment (P<0.01). The levels of Ca and Hb were higher and the level of P was lower in the experiment group than in the control group (P<0.01,P<0.05).ConclusionLevocarnitine is effective in improving the cardiac function, levels of cardiac biomarkers and left ventricular function of MHD patients.

Levocarnitine; Maintenance hemodialysis; Cardiac function; Biomarker

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20171016.1106.004.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.05.020

R459.5；R54

A

張家口市科學(xué)技術(shù)和地震局計(jì)劃項(xiàng)目(No:1321068D)