以痙攣性截癱為主要表現(xiàn)且不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的誤診分析(附3例報(bào)告)

盧巖，劉艷秋，張新卿，矯黎東，高樂(lè)虹，王憲玲

·學(xué)術(shù)交流·

以痙攣性截癱為主要表現(xiàn)且不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的誤診分析(附3例報(bào)告)

盧巖，劉艷秋，張新卿，矯黎東，高樂(lè)虹，王憲玲

目的探討以痙攣性截癱為主要表現(xiàn)且不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)的臨床特點(diǎn)，以免誤診為遺傳性痙攣性截癱(HSP)。方法回顧性分析3例曾誤診為HSP的經(jīng)基因檢測(cè)確診的以痙攣性截癱為主要表現(xiàn)且不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的ALD患者的臨床資料。結(jié)果3例患者均隱襲起病，緩慢進(jìn)展，臨床表現(xiàn)為顯著的痙攣性截癱，伴或不伴自主神經(jīng)或周?chē)窠?jīng)損害，影像學(xué)均未見(jiàn)腦白質(zhì)異常信號(hào)，臨床診斷均懷疑為HSP，后經(jīng)基因檢測(cè)確診為腎上腺脊髓神經(jīng)病(AMN)?；驕y(cè)序結(jié)果分別為ABCD1基因exon 2的c.961_963del缺失突變，ABCD1基因exon 1的c.310C>T錯(cuò)義突變，ABCD1基因exon 3的c.1202G>A錯(cuò)義突變。例1及例3家系驗(yàn)證示，二者母親均存在相應(yīng)基因突變。結(jié)論AMN是ALD的一種亞型，以雙下肢痙攣性截癱為主要表現(xiàn)，不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的患者易被誤診為HSP。因此，對(duì)臨床上懷疑HSP的患者，尤其是男性患者，應(yīng)進(jìn)行極長(zhǎng)鏈脂肪酸篩查，有條件者應(yīng)行基因檢測(cè)，以鑒別ALD。

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；腎上腺脊髓神經(jīng)?。贿z傳性痙攣性截癱；基因檢測(cè)；鑒別診斷

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)是最常見(jiàn)的溶酶體病，呈X連鎖隱性遺傳，根據(jù)發(fā)病年齡、受累部位、進(jìn)展緩急等共分為7種亞型[1]。腎上腺脊髓神經(jīng)病(AMN)作為ALD的一種臨床表型，約占40%～46%，發(fā)病年齡為19～37歲，主要表現(xiàn)為脊髓受累的癥狀，包括痙攣性截癱、下肢深感覺(jué)障礙以及排尿障礙等，可伴或不伴周?chē)窠?jīng)損傷，上肢不受累或輕度受累，病程可達(dá)10年或更長(zhǎng)[2]。根據(jù)伴或不伴腦部病變，可將AMN分為兩類(lèi)，分別為單純型AMN 與伴有腦部病變的AMN[1]。約60%AMN患者的頭顱MRI可不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)，僅表現(xiàn)為腦干或內(nèi)囊中皮質(zhì)脊髓束的華勒變性[2]。遺傳性痙攣性截癱(HSP)是以雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，可分為單純型和復(fù)雜型[3]。臨床上，以痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)且不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的AMN患者常常被誤診為HSP。本研究回顧性分析了2014～2015年我院病房收治的3例以痙攣性截癱為主要表現(xiàn)的AMN患者的臨床資料，3例患者均曾被誤診為HSP，后經(jīng)基因檢測(cè)確診為AMN?，F(xiàn)總結(jié)這3例患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，以尋找HSP與ALD的鑒別點(diǎn)，為臨床診斷提供幫助。

1 臨床資料

1.1 例1 男，25歲，主因“雙下肢無(wú)力4年，加重5個(gè)月”于2015年9月入院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，跑步及跨越障礙物時(shí)明顯，不影響行走。2年前患者自覺(jué)雙下肢僵硬，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭頸胸腰段MRI均未見(jiàn)明顯異常。5個(gè)月前患者雙下肢無(wú)力、僵硬較前加重，無(wú)肌肉萎縮，無(wú)深淺感覺(jué)障礙，雙上肢活動(dòng)無(wú)異常。為求進(jìn)一步診治于我院就診。無(wú)家族史，病后體質(zhì)量無(wú)減輕。入院體檢：神清、語(yǔ)利。高級(jí)皮質(zhì)功能及顱神經(jīng)檢查均未見(jiàn)異常。雙上肢肌力、肌張力、腱反射正常，雙下肢肌張力增高，肌力Ⅴ-級(jí)，腱反射()。深淺感覺(jué)查體未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)Hoffmann征、Babinski征陽(yáng)性。指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。入院后完善檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、抗核抗體譜等均未見(jiàn)明顯異常。CSF常規(guī)、生化、免疫、病毒等均正常。頭MRI未見(jiàn)明顯異常。EMG示上下肢所檢運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未見(jiàn)異常。臨床診斷為HSP可能性大。隨后對(duì)患者DNA進(jìn)行了目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序和Sanger測(cè)序驗(yàn)證，并未發(fā)現(xiàn)HSP的基因位點(diǎn)突變，卻發(fā)現(xiàn)ABCD1基因的exon 2存在c.961_963del(編碼區(qū)第961-963號(hào)核苷酸缺失)的核苷酸變異，該變異導(dǎo)致p.321_321del(第321號(hào)氨基酸缺失)，為缺失突變。分別在HGMDpro、千人基因組(1000 Genomes)、Exome Aggregation Consortium (ExAC)以及NHLBI Exome Sequencing Project (ESP)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)?cè)撏蛔兾稽c(diǎn)，目前均未見(jiàn)報(bào)道 (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php;http://browser.1000genome s.org/Homo_sapiens/Search/Results?site=ensembl& q=ABCD1;http://exac.broadinstitute.org/gene/ENS G00000101986;http://evs.gs.washington.edu/EVS/ServletManager?variantType=snp&popID=AfricanAm erican&popID=EuropeanAmerican&SNPSummary.x=41&SNPSummary.y=1&SNPSummary=Display+SNP+Summary)。隨后進(jìn)行了家系驗(yàn)證(圖1)示，患者母親存在該基因位點(diǎn)的雜合突變，患者父親無(wú)該基因位點(diǎn)的突變。該基因突變?cè)谡Ｈ巳褐械臄y帶尚未見(jiàn)報(bào)道。例1轉(zhuǎn)錄本編號(hào)NM_000033；測(cè)序深度3/73(0.96)，覆蓋率1.000。修正診斷為AMN。予以巴氯芬降低肌張力、B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，出院1年后電話隨訪，患者癥狀較前無(wú)明顯變化。

圖1 例1患者及家系Sanger測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果。A：例1患者在chrX:152994747-152994749 exon2存在c.961_963del的純合突變；B：例1患者之父在該位點(diǎn)無(wú)突變；C：例1患者之母在該位點(diǎn)存在c.961_963del的雜合突變

1.2 例2 男，50歲，主因“進(jìn)行性行走不利5年，小便失禁3年”于2014年8月入院。5年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢發(fā)僵、無(wú)力，行走不利，癥狀逐漸加重。3年前出現(xiàn)小便失禁，性生活不能，無(wú)肌肉萎縮、感覺(jué)障礙，雙上肢活動(dòng)無(wú)異常。外院查頭MRI未見(jiàn)明顯異常。為求進(jìn)一步診治收入我院。病后體質(zhì)量無(wú)減輕。其母親生前約40～50歲開(kāi)始出現(xiàn)行走不穩(wěn)，具體不詳。入院查體：神清、語(yǔ)利。高級(jí)皮質(zhì)功能及顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常。雙上肢肌力、肌張力、腱反射正常。雙下肢肌張力增高，肌力Ⅳ級(jí)，腱反射()。深淺感覺(jué)查體未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)Hoffmann征、Babinski征陽(yáng)性。入院后完善檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能均未見(jiàn)異常。CSF常規(guī)、生化、免疫、病毒檢查均未見(jiàn)明顯異常。頸胸髓MRI示頸胸髓較細(xì)。EMG示上下肢周?chē)窠?jīng)源性損害(運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)均受累，髓鞘損害為主)。臨床診斷為脊髓周?chē)窠?jīng)病變，HSP待排除。隨后對(duì)患者DNA進(jìn)行了目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序，發(fā)現(xiàn)患者ABCD1基因的exon 1存在c.310C>T(編碼區(qū)第310號(hào)氨基酸由C變成T)的核苷酸變異，該變異導(dǎo)致p.R104C[第104號(hào)氨基酸由R(精氨酸)變成C(半胱氨酸)]，為錯(cuò)義突變。該基因位點(diǎn)曾于1995年報(bào)道為致病突變[4]，且該基因突變?cè)谡Ｈ巳褐械臄y帶尚未見(jiàn)報(bào)道。由于該患者的母親已去世，因此未行家系驗(yàn)證。例2轉(zhuǎn)錄本編號(hào)NM_000033；測(cè)序深度0/14 (1.00)，覆蓋率0.999。修正診斷為AMN。予以巴氯芬降低肌張力、B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，出院2年后電話隨訪，患者癥狀較前無(wú)明顯變化。

1.3 例3 男，35歲，主因“雙下肢無(wú)力7年，小便失禁1年”于2015年5月入院?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，不影響行走。1年前癥狀較前加重，上樓困難，行走拖拽，伴小便失禁。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱MRI平掃未見(jiàn)明顯異常。EMG示雙下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，末端潛伏期延長(zhǎng)，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度未見(jiàn)異常。為求進(jìn)一步診治收入我院。病后體質(zhì)量無(wú)明顯減輕，其母親及大姨可疑有雙下肢無(wú)力的癥狀。入院查體：神清、語(yǔ)利，高級(jí)皮質(zhì)功能及顱神經(jīng)查體未見(jiàn)明顯異常，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，四肢肌張力正常。四肢腱反射()，深淺感覺(jué)查體未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)Hoffmann征、Babinski征均陽(yáng)性。入院后化驗(yàn)：血尿便常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12等均未見(jiàn)明顯異常。頭MRI未見(jiàn)腦白質(zhì)異常信號(hào)。頭MRS未見(jiàn)異常譜峰。頸胸段MRI示頸胸段脊髓萎縮改變。臨床診斷為HSP可能性大。對(duì)患者DNA行目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序和Sanger測(cè)序驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其ABCD1基因的exon 3存在c.1202G>A(編碼區(qū)第1202號(hào)核苷酸由G變成A)的核苷酸變異突變，該變異導(dǎo)致p.R401Q[第401號(hào)氨基酸由R(精氨酸)變成Q(谷氨酰胺)]，為錯(cuò)義突變。該基因突變已被報(bào)道為致病突變[5]，且該基因突變?cè)谡Ｈ巳褐械臄y帶尚未見(jiàn)報(bào)道。隨后進(jìn)行了家系驗(yàn)證(圖2)示，患者母親存在該基因位點(diǎn)的的雜合突變。例3轉(zhuǎn)錄本編號(hào)NM_000033；測(cè)序深度4/39(0.91)，覆蓋率0.999。修正診斷為AMN。予以巴氯芬降低肌張力、B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療?；颊叱鲈汉髲?fù)診時(shí)查血皮質(zhì)醇示結(jié)果正常，極長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFAs)示結(jié)果為陽(yáng)性[C26:0 1.14 μmol/L (0.30～0.70 μmol/L)，C24:0/C22:0 1.65 (0.00～0.94)，C26:0/C22:0 0.03 (0.000～0.018)] ；1年后電話隨訪，患者癥狀較前無(wú)明顯變化。

圖2 例3患者及家系Sanger測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果。A：例3患者在chrX:153001686 exon3存在c.1202G>A的純合突變；B：例3之母在該位點(diǎn)存在c.1202G>A的雜合突變

2 討 論

ALD是最常見(jiàn)的溶酶體病之一，屬于X-連鎖遺傳病，其致病基因?yàn)槲挥赬染色體上的ATP結(jié)合匣D亞組膜1(ABCD1)。該基因突變導(dǎo)致VLCFAs不能轉(zhuǎn)膜進(jìn)入細(xì)胞溶酶體進(jìn)行脂肪酸氧化，而在細(xì)胞和體液內(nèi)異常堆積，特別是在腦白質(zhì)、脊髓、腎上腺及睪丸中，使細(xì)胞和血漿中VLCFAs水平升高，出現(xiàn)彌散性神經(jīng)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)功能不足的臨床表現(xiàn)[6]。AMN是ALD最常見(jiàn)的一種臨床表型，主要累及脊髓，可伴周?chē)窠?jīng)、腦白質(zhì)病變，臨床上以緩慢進(jìn)展的痙攣性截癱為主要特征，可伴有小便障礙、周?chē)窠?jīng)損害。HSP是以雙下肢痙攣性癱瘓為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，可呈常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X染色體連鎖遺傳、母系遺傳，根據(jù)臨床表型可分為單純型與復(fù)雜型[3]。單純型主要表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓、排尿障礙，雙上肢不受累，癥狀進(jìn)展緩慢；復(fù)雜型可合并有其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，如認(rèn)知障礙、肌張力障礙、癲癇、小腦性共濟(jì)失調(diào)、周?chē)窠?jīng)病變、性格內(nèi)向、情緒不穩(wěn)定等[3]。

腎上腺脊髓神經(jīng)病以緩慢進(jìn)展的雙下肢無(wú)力、發(fā)僵為主要臨床表現(xiàn)，可伴有小便障礙，可不伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床特征，可不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)，因此容易被誤診為HSP。不伴有周?chē)窠?jīng)損害的AMN易誤診為單純型HSP[7]，伴有周?chē)窠?jīng)損害的AMN易誤診為復(fù)雜型HSP。

就疾病遺傳方式來(lái)講，AMN呈X連鎖隱性遺傳，而HSP呈多種遺傳方式，包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳及X連鎖隱性遺傳[3]。本文中3例病例的疾病遺傳史均不明確，例2患者的母親、例3患者的母親及大姨有可疑癥狀，但均不明確。因此對(duì)于以痙攣性截癱為主要臨床表現(xiàn)且不伴有腦白質(zhì)異常信號(hào)的患者，尤其是男性患者，需要特別注意與AMN相鑒別。

就臨床癥狀來(lái)講，AMN與HSP很難鑒別。這兩種疾病均隱襲起病，緩慢進(jìn)展，以雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)，均可伴有小便障礙、周?chē)窠?jīng)損害等。本文中提到的3例病例，均表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，伴或不伴小便障礙、周?chē)窠?jīng)損害，完全符合HSP的典型臨床特點(diǎn)。30%的AMN病例在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)可不伴腎上腺功能皮質(zhì)功能異常[8]，AMN患者既可出現(xiàn)腎上腺功能不全的臨床表現(xiàn)，也可有臨床下的促腎上腺皮質(zhì)激素增高或正常[9-12]。本文中3例患者均無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能異常的臨床表現(xiàn)，也無(wú)臨床下的促腎上腺皮質(zhì)激素增高或正常。

就影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)講，HSP患者和AMN患者均可伴有脊髓萎縮[13-14]，且相當(dāng)一部分HSP患者與60%的AMN患者的頭MRI檢查可不伴有大腦白質(zhì)異常信號(hào)[1,8,15]。本文中3例患者頭MRI均未見(jiàn)腦白質(zhì)異常信號(hào)，2例伴有可疑脊髓萎縮。因此影像學(xué)方面也難以將HSP與AMN區(qū)分開(kāi)來(lái)。EMG檢查HSP與AMN均可伴有周?chē)窠?jīng)的損害，且復(fù)雜型HSP與AMN伴有的周?chē)窠?jīng)損害均多以軸索損害為主[2-3,16]，故難以區(qū)分二者。

在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，盡管VLCFAs對(duì)于診斷ALD具有重要的意義[17]。但也有研究[18-19]報(bào)道AMN患者不伴有VLCFAs的增高。這可能與飲食中含有較高的芥酸或?qū)嶒?yàn)室檢查水平偏低等有關(guān)[20]。而且有研究[6,21]顯示，15%的ALD女性患者可不伴有VLCFAs增高。因此， VLCFAs正常并不能完全排除ALD。HSP與AMN最終仍要靠基因檢測(cè)來(lái)鑒別。

本文回顧性分析了3例曾被誤診為HSP的ALD的臨床資料，總結(jié)了HSP與AMN的鑒別要點(diǎn)在于診斷HSP時(shí)，要注意與AMN相鑒別，尤其是男性患者，在缺乏典型的疾病遺傳史時(shí)，需進(jìn)行VLCFAs的篩查，有條件者行基因檢查以確診。

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Analysisofmisdiagnosisofadrenalleukodystrophycharacterizedwithspasmodicparaplegiabutwithoutabnormalcerebralwhitemattersignals(reportof3cases)

LUYan,LIUYan-qiu,ZHANGXin-qing,etal.

DepartmentofNeurology,XuanwuHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

ObjectiveTo ovserve the clinical features of adrenal leukodystrophy (ALD) characterized with spasmodic paraplegia but without abnormal cerebral white matter signals, and to avoid to be diagnosed as hereditary spastic paraplegia (HSP).MethodsThe clinical data of 3 ALD patients who were main characterized as spasmodic paraplegia and without abnormal cerebral white matter signals and misdiagnosed as HSP were reviewed retrospectively.ResultsThree patients were all manifested as significant spastic paraplegia with an insidious onset and slow progression, and with or without autonomic nerve or peripheral nerve impairment. There were no abnormal signals in the brain white matter. Three patients were all diagnosed as adrenomyeloneuropathy (AMN) by next generation sequencing after the misdiagnosis as HSP. Gene sequencing showed that ABCD1 gene exon 2 c.961_963del deletion mutantion, ABCD1 gene exon 1 c.310C>T missense mutation and ABCD1 gene exon 3 c.1202G>A missense mutation, separately. The family verification of case 1 and case 2 showed that both of their mothers had corresponding genetic mutations.ConclusionsAMN is one clinical manifestation of ALD, characterized as spastic paraplegia in the lower limbs. Patients without abnormal siginals in brain white matter are easily to be misdiagnosed as HSP. So plasma very long chain fatty acids (VLCFA) testing or gene testing should be used for the patients who are clinically suspected HSP, especially in male patients, in order to identify ALD.

adrenal leukodystrophy;adrenomyeloneuropathy;hereditary spastic paraplegia;gene testing;differential diagnosis

R742.8

A

1004-1648(2017)05-0373-04

100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(盧巖和劉艷秋是共同第一作者)

張新卿

2016-12-29

2017-01-31)