非小細胞肺癌術(shù)后放療肺受量與放射性肺炎相關(guān)性分析

郭戈楊，魏 瑞

（中南大學湘雅醫(yī)院，長沙 410008）

非小細胞肺癌術(shù)后放療肺受量與放射性肺炎相關(guān)性分析

郭戈楊，魏 瑞

（中南大學湘雅醫(yī)院，長沙 410008）

目的：分析非小細胞肺癌術(shù)后放療肺受量與放射性肺炎（RP）的關(guān)系，探討正常肺組織劑量-體積參數(shù)對中-重度放射性肺炎（≥2 級RP）的預(yù)測作用。方法：回顧性分析2014年7月～2016年7月在我院行術(shù)后放療的非小細胞癌患者共150例，記錄劑量-體積參數(shù) V5、V20、V30、平均肺劑量（MLD）及≥2 級 RP 發(fā)生率。多因素分析各個劑量學參數(shù)與≥2 級 RP 之間的關(guān)系，并對獨立影響因素采用ROC曲線分析尋找合適的預(yù)測界值。結(jié)果：150例患者中，2級RP發(fā)生率為 12%（18/150），3級RP發(fā)生率為 6%（9/150），4級RP發(fā)生率為 1.33%（2 /150），≥2級RP 總發(fā)生率為 19 .33%（29 /150）。多因素分析顯示：V5是≥2 級RP發(fā)生的獨立影響因素。經(jīng)ROC 曲線分析，V5預(yù)測≥2 級 RP的合適界值為47.5%。結(jié)論：在行術(shù)后放療的肺癌患者中，低劑量-體積參數(shù)V5對≥2 級RP的發(fā)生具有獨立的影響作用，需引起重視。

非小細胞肺癌；術(shù)后放療；放射性肺炎；劑量－體積參數(shù)

肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率均排第一位的惡性腫瘤，放療是主要的治療手段之一，常常與手術(shù)、化療相配合。肺是對放射線中度敏感的器官，位于腫瘤周圍的正常肺組織會因為受到超過其耐受閾值的照射而產(chǎn)生不同程度的放射性損傷，包括放射性肺炎以及肺纖維化等。盡管現(xiàn)代放療技術(shù)不斷改善，對靶區(qū)劑量的精準控制以及靶區(qū)適形度進一步提高，在增加靶區(qū)劑量提高腫瘤控制率的同時避免了過多的射線損傷正常肺組織，但是放射性肺炎的發(fā)生依然十分常見，據(jù)報道可達14.6%～37.2%［1］。本研究主要通過回顧性分析非小細胞肺癌術(shù)后放療肺受量與放射性肺炎（RP）的關(guān)系，探討在行術(shù)后放療的肺癌患者中正常肺組織劑量-體積參數(shù)對中-重度放射性肺炎（≥2 級RP）的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料及入排標準 收集2014年7月～2016年7月我院非小細胞肺癌術(shù)后行輔助放療的患者，總共150例，其中男性93例，女性57例；鱗癌92例，腺癌51例，大細胞癌7例；年齡45歲～67歲，中位年齡 56歲。研究對象納入標準：①所有患者符合非小細胞肺癌診斷標準，且有術(shù)后放療指征，如R1、R2切除或術(shù)后證實N2或T3（胸壁受侵）或多個肺門淋巴結(jié)陽性或包膜受侵或外科醫(yī)生認為安全距離不夠等；②所有患者均接受肺葉切除術(shù)及區(qū)域淋巴結(jié)清掃，有術(shù)后病理結(jié)果，術(shù)后給予4周期含鉑兩藥聯(lián)合化療后行3D-CRT放療；③有完整的放療前、放療后及放療后3月、6月肺功能和胸部CT檢查。排除標準：①放療前合并有嚴重的肺部急、慢性感染和其他影響肺功能的疾??；②行全肺葉切除術(shù)的患者；③合并有其他系統(tǒng)的嚴重疾病。

1.2 放療方法 全部患者采取仰臥位，雙手抱頭，胸腹體膜固定，CT模擬定位，層厚5mm間距掃描，掃描范圍上界為環(huán)甲膜下界為肝下緣。圖像傳輸至TPS計劃系統(tǒng)，由副主任以上醫(yī)師勾畫靶區(qū)和正常組織，采用累及野照射，范圍包括支氣管陽性殘端、同側(cè)肺門、縱膈淋巴結(jié)等。全部患者采取6 MV -X線三維適形放療（3DCRT），根據(jù)患者具體情況選擇照射劑量，完全切除病灶且切緣陰性者50Gy/25F，鏡下切緣陽性者60Gy/30F，大體腫瘤殘留者66Gy/33F。采用瑞典Elekta Precise直線加速器實施放療。放療前、放療后及放療后3月、6月分別進行肺功能和胸部CT檢測。

1.3 觀察及評估標準 所有入選病例均隨訪到放療結(jié)束后6個月，隨訪率100%。通過記錄患者的呼吸道癥狀（如咳嗽、咳痰、氣促等）和體查結(jié)果，并結(jié)合肺功能及胸部CT，在放診科醫(yī)師的協(xié)助下共同進行放射性肺炎的綜合評估。急性放射性肺炎按RTOG分級標準評定：①0級：無變化；②1級：輕微的干咳或用力時呼吸困難；③2級：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時呼吸困難，影像學無改變或有輕微棉絮狀或片狀影；④3級：嚴重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，安靜時呼吸困難，需間斷性吸氧或激素治療，影像學上呈現(xiàn)出與放射野一致的致密影；⑤4級：呼吸功能不全，需持續(xù)性吸氧或輔助機械通氣；⑥5級：死亡。

1.4 劑量學指標 在劑量體積直方圖（DVH）上進行測量，包括平均肺劑量（MLD）、以及雙肺V5、V20、V30。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用 SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，采用 Logistic 逐步回歸分析對MLD、V5、V20、V30，進行多因素分析，對有意義的預(yù)測因素采用ROC曲線分析尋找合適的預(yù)測界值。全部檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者發(fā)生 RP 情況 2 級發(fā)生率為 12%（18/150），3級發(fā)生率為 6%（9/150），4級發(fā)生率為 1.33%（2 /150），≥2 級 RP 總發(fā)生率為 19 .33%（29 /150）。

2.2 劑量學因素經(jīng)過 Logistic 多因素分析，結(jié)果顯示：V5是≥2 級RP發(fā)生的獨立預(yù)測因素（表1）

表1 Logistic 多因素分析

2.3 為進一步探討 V5與≥2 級RP的關(guān)系，對V5進行受試者 工 作 特 征 曲 線（receiver operating characteristic curves，ROC）分析（圖1），ROC 曲線下面積為 0.869，診斷價值中等偏高，當 V5界值為 47.5% 時敏感性、特異性分別為 0.759和 0.843，兩者之和最大。當V5≥47.5% 時，≥2 級RP的發(fā)生率明顯增加（表 2）。

3 討論

放射性肺炎（RP）是肺癌等胸部腫瘤患者放療最主要的劑量限制性因素，不但影響放療療效，同時也是導致患者生存質(zhì)量下降的主要原因，嚴重者甚至直接導致患者死亡。目前RP的具體發(fā)生機制還不十分明確，臨床上也還沒有令人滿意的治療措施，一旦發(fā)生，只能使用糖皮質(zhì)激素如DXM等進行控制，因此，如何有效預(yù)防及減少RP的發(fā)生是在制定胸部腫瘤放療計劃時不得不面對的問題。

大多數(shù)文獻報道放射性肺炎發(fā)生在放療結(jié)束后 6個月之內(nèi)，肺組織受到射線照射后在臨床和組織病理上常常表現(xiàn)出一個潛伏期。在分子生物學水平上，這個潛伏期其實是肺內(nèi)多種效應(yīng)細胞在細胞間完成損傷信息的傳遞，啟動多種細胞因子發(fā)生效應(yīng)的時間。炎癥在放射性肺損傷的啟動和發(fā)展中起到核心作用。大多數(shù)研究認為，放射性肺炎及纖維化過程是緊密關(guān)聯(lián)的。放射觸發(fā)炎癥發(fā)生進而導致肺內(nèi)細胞結(jié)構(gòu)損傷。這些細胞及其細胞產(chǎn)物導致膠原積累、ECM 質(zhì)和量改變、肺正常結(jié)構(gòu)破壞，最后形成一個目前臨床尚不能檢測到的前纖維化階段。這種前纖維化能否進展到纖維化階段，還取決于治療和患者自身兩大方面因素。與治療相關(guān)的因素主要有總照射劑量、受照射肺的體積、劑量分割、化療及既往放療史；與患者相關(guān)因素主要有年齡、既往肺病史、肺功能、吸煙史及包括 DNA 自我修復(fù)能力在內(nèi)的遺傳易感性等［2］?；煂Ψ派湫苑窝椎挠绊懩壳吧袩o定論，Parashar等［3］研究發(fā)現(xiàn)接受同步放化療的患者，放射性肺炎的發(fā)生率為63%，而單純放療者僅為16%，另外亦有研究報道同步化療較序貫化療發(fā)生放射性肺炎的概率高。

圖1

表2 2 級RP的例數(shù)及發(fā)生率

平均肺劑量（mean lung does，MLD）是指全肺接受照射的平均劑量，即根據(jù)劑量體積直方圖（dose － volume histogram，DVH）算出的肺平均生物學劑量。Wang 等［4］研究了 223 名非小細胞肺癌患者發(fā)生≥3級RP與MLD 之間的關(guān)系，指出 MLD≤16Gy時，RP的發(fā)生率是 13%，而MLD ＞ 16Gy 時則高達 36%。

劑量-體積參數(shù)V5、V10、V20、V30分別是指受到5Gy、10Gy、20Gy、30Gy 劑量照射的肺組織體積占全肺總體積的百分比。臨床上常采用 V20作為評估放療計劃的參數(shù)，V20的大小不僅與放射性肺炎的發(fā)生率相關(guān)，而且與放射性肺炎的嚴重程度有明顯的正相關(guān)性。有研究認為 V20是≥2級RP的唯一相關(guān)因素。在 Hernando等［5］的研究中，RP的發(fā)生率是19%，但是該研究發(fā)現(xiàn)，當 V30≤18%時，其發(fā)生率只有 6%，而V30＞18% 時，RP 的發(fā)生率增至 24% 。王謹?shù)龋?］的研究中，使用ROC曲線分析各劑量-體積參數(shù)對RP的預(yù)測價值，認為MLD、V20、V30、V40、V50與急性重癥放射性肺損傷（SARP）發(fā)生相關(guān)，并認為MLD、V20、V30中的1個或2個，V40、V50中1個可用于預(yù)測SARP。顏博等［7］研究結(jié)果顯示，V20與V30與SARP的發(fā)生有明顯關(guān)聯(lián)，發(fā)生SARP患者的V20平均值為29.0%，而未發(fā)生者為27.5%，V20＞28%及V30＞18%時SARP的發(fā)生明顯增加。

隨著放療技術(shù)的進步，3DCRT、IMRT、IGRT、TOMO等放療技術(shù)的開展，可通過調(diào)節(jié)照射子野數(shù)目、角度、形狀、劑量等方式，提高靶區(qū)適形度，增加靶區(qū)劑量，同時減少靶區(qū)周圍正常組織受到高劑量照射的體積，使腫瘤的局部控制率提高，但同時也不可避免的使靶區(qū)周圍正常組織更多的卷入到子野的照射中，使接受低劑量照射的體積有所增加，呈現(xiàn)出小劑量大體積的照射特點。有研究認為低劑量-體積參數(shù)，如 V5等與放射性肺炎的發(fā)生具有明顯相關(guān)性。Wang 等［8］研究發(fā)現(xiàn) V5 ≤ 42% 和 V5 ＞ 42 % 時，1 年內(nèi)出現(xiàn) ≥ 3級RP的發(fā)生率分別為 3% 和 38%，多因素分析顯示V5是≥ 3 級 RP 唯一相關(guān)因素。Yorke 等［9］也 認 為，V5與 ≥ 3 級 RP 的 發(fā) 生 相 關(guān) 。

本研究將MLD、V5、V20、V30與RP發(fā)生進行了多因素分析，發(fā)現(xiàn)V5是肺癌術(shù)后放療的患者中發(fā)生≥2 級RP的唯一預(yù)后因素，V5的臨界值為 47.5%，隨著V5的增加，RP 的發(fā)生率也隨之增加?？紤]到本研究觀察對象為術(shù)后患者，一般情況稍差，在制定放療計劃時，對MLD、V20、V30進行了較為嚴格的限制，大部分V20控制在 20% 以下，V30控 制在 12% 以下，MLD≤13Gy，因此尚不能否認 V20、V30、MLD 在預(yù)測放射性肺炎方面的價值。

綜上所述，本研究認為在對肺癌術(shù)后的病人進行放療時，除了要考慮經(jīng)典劑量學參數(shù)V20、V30、MLD等作用外，更要注意低劑量－體積參數(shù)V5的影響，其對≥2 級RP的發(fā)生，可能更有意義。

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Association between lung radiation dose and radiation pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer

postoperative radiotherapy

Guo Ge-yang, Wei Rui
(Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410000, China)

ObjectiveTo explore the association between lung radiation dose and radiation pneumonitis (RP) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) received postoperative radiotherapy (PORT) and to investigate the value of dosevolume parameters of lung in predicting moderate and severe (grade≥2) RP.MethodsOne hundred and fifty NSCLC patients received PORT were retrospectively included in our study. Dose-volume parameters of lung such as V5, V20, V30, mean lung dose (MLD) and the incidence rate of RP were recorded. Multivariate logistic regression analysis was used to explore the association between different parameters and grade≥2 RP. The cutoff value of each independent factor was selected by receiver operating characteristic (ROC) curve.ResultsThe incidence rate of grade 2, 3 and 4 RP were 12% (18/150), 6% (9/150) and 1.33%(2/150) respectively. Altogether, 19.33% (29/150) patients developed grade≥2 RP. Multivariate logistic regression analysis showed that V5 was the independent impact factor for grade≥2 RP and the cutoff value was 47.5%.ConclusionV5 was the significant independent impact factor for grade≥2 RP in NSCLC patients received PORT.

non-small cell lung cancer; postoperative radiotherapy ；radiation pneumonitis；dose-volume parameters

R734.2;R736.3

A

1673-016X（2017）06-0036-04

2017-04-12

魏瑞，E-mail：weiruix@163．com