萬古霉素局部應(yīng)用在預(yù)防假體關(guān)節(jié)感染中的有效性及安全性研究

田 豐，張記恩，易 洋

萬古霉素局部應(yīng)用在預(yù)防假體關(guān)節(jié)感染中的有效性及安全性研究

田 豐，張記恩，易 洋

目的探討局部應(yīng)用萬古霉素粉針劑在預(yù)防假體關(guān)節(jié)感染(PJI)中的有效性及安全性。方法回顧性分析2010年1月至2014年12月在我院接受關(guān)節(jié)置換的患者387例，其中萬古霉素組(治療組)249例，普通方案組(對照組)138例。比較兩組患者PJI發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及接受單側(cè)關(guān)節(jié)置換與雙側(cè)關(guān)節(jié)置換患者的PJI發(fā)生率。結(jié)果治療組PJI發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；單側(cè)關(guān)節(jié)置換與雙側(cè)關(guān)節(jié)置換患者的PJI發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論局部應(yīng)用萬古霉素粉針劑可降低關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后PJI的發(fā)生率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

萬古霉素；假體關(guān)節(jié)感染；髖關(guān)節(jié)置換；膝關(guān)節(jié)置換

0 引言

全世界關(guān)節(jié)置換患者的數(shù)量逐年增加，在美國，已經(jīng)有超過341 000的髖關(guān)節(jié)置換以及719 000的膝關(guān)節(jié)置換患者[1]。假體關(guān)節(jié)感染是關(guān)節(jié)置換患者再次住院的最常見原因，有報道，每年感染發(fā)生率大約為5%[2-3]。在美國，每年因假體關(guān)節(jié)感染造成的再次入院耗費大約為566百萬美元，并且預(yù)測到2020年可能會超過16億美元[4]。葡萄球菌屬是導(dǎo)致假體關(guān)節(jié)感染最常見的病原體，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)所致感染的增加使抗生素的應(yīng)用受到限制。局部應(yīng)用抗生素在降低全身藥物濃度、避免不良反應(yīng)發(fā)生的同時，可以最大程度提高傷口局部抗生素的濃度，從而形成了一個較好的殺菌環(huán)境。近年來，已經(jīng)有越來越多的研究探討了局部使用萬古霉素粉末在降低脊柱相關(guān)手術(shù)術(shù)后感染中的有效性[5-7]。但是，局部應(yīng)用萬古霉素在預(yù)防假體關(guān)節(jié)感染中應(yīng)用的報道較少。自2010年起，我科在部分關(guān)節(jié)置換患者中局部使用萬古霉素粉末預(yù)防感染發(fā)生。本研究回顧性分析局部使用萬古霉素與普通方案患者的感染發(fā)生情況及相關(guān)不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2014年12月在我院接受關(guān)節(jié)置換(膝關(guān)節(jié)置換、髖關(guān)節(jié)置換)患者387例。其中髖關(guān)節(jié)置換170例，膝關(guān)節(jié)置換217例；單側(cè)關(guān)節(jié)置換319例，雙側(cè)關(guān)節(jié)置換68例。膝關(guān)節(jié)置換患者中，退行性膝關(guān)節(jié)病變133例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎59例，外傷性病變25例。髖關(guān)節(jié)置換患者中，股骨頭無菌性壞死73例，股骨頸骨折48例，原發(fā)性髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎31例，強直性脊柱關(guān)節(jié)炎10例，先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良8例。隨訪時間為2年。納入標準：手術(shù)均為同一組醫(yī)師負責(zé)；初次進行關(guān)節(jié)置換術(shù)(膝關(guān)節(jié)置換、髖關(guān)節(jié)置換)；隨訪時間至少2年。排除標準：入院時手術(shù)區(qū)軟組織條件差；髖關(guān)節(jié)融合患者；手術(shù)切口皮膚有感染史患者；術(shù)后隨訪小于2年的患者；對萬古霉素過敏的患者；肝腎功能損害的患者。

1.2 抗生素預(yù)防方案及PJI的判斷

1.2.1 抗生素預(yù)防方案 將患者分為萬古霉素組(治療組)和普通方案組(對照組)；萬古霉素組249例，普通方案組138例。所有患者均接受普通抗生素預(yù)防方案：術(shù)前0.5 h給予1 g頭孢唑啉，術(shù)后每8 h追加1 g；對頭孢唑啉過敏的患者，抗生素預(yù)防使用方案為：術(shù)前0.5 h給予0.6 g克林霉素，術(shù)后每8 h追加0.6 g；兩組患者普通抗生素預(yù)防方案時間均為48 h。治療組患者除普通抗生素預(yù)防方案外，加用萬古霉素粉針劑局部用藥：單側(cè)關(guān)節(jié)置換患者，手術(shù)切口使用1 g萬古霉素粉針劑；雙側(cè)關(guān)節(jié)置換患者，每側(cè)手術(shù)切口使用1 g萬古霉素粉針劑。手術(shù)切口萬古霉素粉針劑使用方式：髖臼窩內(nèi)放入0.5 g萬古霉素粉針劑；股骨頭試模后將關(guān)節(jié)脫位，取出試模頭及股骨髓腔銼，髓腔內(nèi)放入0.5 g萬古霉素粉針劑。

1.2.2 假體關(guān)節(jié)感染(Prosthetic joint infection,PJI)判斷標準 根據(jù)2014年IDSA(美國感染病學(xué)會)假體感染(PJI)診斷及治療指南[8],PJI感染的判斷標準分為術(shù)前評估、術(shù)中評估和確診依據(jù)。①術(shù)前評估包括：有可疑PJI的臨床癥狀，包括關(guān)節(jié)置換后出現(xiàn)的急性痛、慢性痛；其他可能的臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、傷口持續(xù)滲液等；血白細胞數(shù)、血沉、CRP等炎癥指標的改變；所有懷疑PJI的患者均需進行置換關(guān)節(jié)的X線檢查；發(fā)熱患者需進行血培養(yǎng)。②術(shù)中評估包括：假體周圍組織的病理學(xué)診斷、假體周圍組織或骨移植物標本的培養(yǎng)。③確診依據(jù)：與假體關(guān)節(jié)相伴的竇道形成；或者排除其他病因所致的假體周圍化膿；2次或2次以上的病原學(xué)診斷為同種細菌；外科清創(chuàng)或假體關(guān)節(jié)取出時經(jīng)組織病理學(xué)判斷為感染。④如未滿足確診依據(jù)，滿足術(shù)前評估和術(shù)中評估中的相關(guān)條件，也提示感染存在的可能性。

1.3 統(tǒng)計指標 對所有患者的基本特征，包括性別、年齡，合并癥，手術(shù)部位，血液相關(guān)檢驗指標(包括肌酐、血紅蛋白、白蛋白)進行統(tǒng)計。主要研究指標為兩組患者的PJI發(fā)生率差異，其次為兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、單側(cè)與雙側(cè)關(guān)節(jié)置換患者的PJI發(fā)生率以及膝關(guān)節(jié)與髖關(guān)節(jié)置換患者的PJI發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、合并癥、手術(shù)部位、血液相關(guān)檢驗指標方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 不同方案患者PJI發(fā)生率比較 治療組和對照組的PJI發(fā)生率分別為1.20%(3/249)、4.35%(6/138)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.861,P=0.049)。單側(cè)關(guān)節(jié)置換組與雙側(cè)關(guān)節(jié)置換組的PJI發(fā)生率分別為2.51%(8/319)、1.47%(1/68)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.265，P=0.606)。9例PJI患者中，3例為淺表切口感染，6例為深部組織感染；其中2例患者病原學(xué)檢測為陰性，4例檢出金黃色葡萄球菌，2例檢出大腸埃希菌，1例檢出肺炎克雷伯桿菌。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 治療組和對照組分別有7例(2.81%)和2例(1.45%)患者發(fā)生不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中，治療組皮疹3例，血細胞減少3例，腎功能異常1例；對照2例均為皮疹。所有發(fā)生不良反應(yīng)的病例均通過臨床治療得到好轉(zhuǎn)。

3 討論

假體關(guān)節(jié)感染是關(guān)節(jié)置換患者致命性的手術(shù)并發(fā)癥[9]，估計感染發(fā)生率到2030年可高達6.8%[3]。預(yù)防圍手術(shù)期感染的發(fā)生不僅可以使患者免除二次手術(shù)的風(fēng)險，并且可以節(jié)省由此而帶來的醫(yī)療開支。術(shù)后傷口常常發(fā)生缺血或血腫，這兩種情況均不利于抗生素的吸收[10-11]。因此，局部應(yīng)用抗生素預(yù)防感染因其可獲得較高的藥物濃度、較低的全身毒性而受到骨科醫(yī)生的青睞[12]。局部應(yīng)用萬古霉素粉末預(yù)防術(shù)后感染已經(jīng)在成人或兒童的脊柱相關(guān)手術(shù)中表明了較好的臨床有效性。Sweet等[13]對1 732例實施胸腰椎融合術(shù)的患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用萬古霉素粉末，可以使感染發(fā)生率由2.6%降至0.2%。該研究組應(yīng)用的萬古霉素劑量為2 g,其中1 g與骨移植物相混合，另外1 g在關(guān)閉手術(shù)切口過程中均勻撒在深部組織和傷口表面；在平均2.5年的隨訪期后，未發(fā)現(xiàn)與局部使用萬古霉素粉末相關(guān)的不良反應(yīng)。Godil等[14]研究表明，局部使用萬古霉素粉末可以顯著降低脊柱外傷患者后路脊柱融合手術(shù)的感染發(fā)生率，感染發(fā)生率由13%降至0。Strom等[7]研究表明，局部使用萬古霉素后，頸椎后路融合手術(shù)患者的感染發(fā)生率由10.9%降至2.5%。對于人工關(guān)節(jié)置換患者，目前的研究報道較少?？股毓撬嗟膽?yīng)用曾經(jīng)是關(guān)節(jié)置換患者局部應(yīng)用抗生素的主要方法，但隨著生物型假體的應(yīng)用，骨水泥的應(yīng)用逐漸減少。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

表2 9例手術(shù)部位感染患者的相關(guān)特征

本研究表明，局部使用萬古霉素粉末可以降低關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后PJI發(fā)生率，但是局部使用萬古霉素是否會存在過敏反應(yīng)、急性腎功能衰竭等不良反應(yīng)仍需要關(guān)注。Courtney等[15]回顧性分析了1 828例髖、膝關(guān)節(jié)置換患者的腎功能狀態(tài)，認為在頭孢唑啉基礎(chǔ)上輔助萬古霉素局部用藥，發(fā)生急性腎功能衰竭的幾率較單獨使用頭孢唑啉顯著升高。而另一項前瞻性的隊列研究表明，兒童局部使用萬古霉素粉末并不會增加萬古霉素水平與肌酐水平[16]。本研究表明，萬古霉素與普通方案的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然萬古霉素是可溶性的分子，但其在關(guān)節(jié)液中的清除速率、沉淀特性等還沒有報道；而且局部使用萬古霉素對假體關(guān)節(jié)磨損的影響，尤其需要關(guān)注；在膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)這種密閉的空間，萬古霉素粉末是否會成為假體關(guān)節(jié)的一部分，并最終導(dǎo)致異常磨損以及假體關(guān)節(jié)植入失敗，需要高質(zhì)量的研究來證明。Qadir等[17]研究表明，局部使用萬古霉素預(yù)防假體關(guān)節(jié)感染的方案對患者的假體磨損速率沒有太大影響。

綜上所述，局部應(yīng)用萬古霉素可降低關(guān)節(jié)置換患者假體關(guān)節(jié)感染的發(fā)生，且相對安全。但是，目前相關(guān)研究較少，仍需要更多的高質(zhì)量研究來證明其有效性和安全性。萬古霉素局部用藥是否會引起耐藥菌感染的增加，以及對關(guān)節(jié)磨損的影響，亦需要進一步的相關(guān)研究來驗證。

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Efficacyandsafetyofvancomycinforlocalapplicationinthepreventionofprostheticjointinfection

TIAN Feng,ZHANG Ji-en,YI Yang

(Department of Orthopedics,the First People′s Hospital of Jingzhou,Jingzhou 434000,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of local application of vancomycin powder in the prevention of prosthetic joint infection (PJI).MethodsA retrospective analysis of 387 patients undergoing joint replacement in our hospital from January 2010 to December 2014 was performed;there were 249 cases in vancomycin group (treatment group) and 138 cases in general program group (control group).The incidence of PJI,adverse reactions,and PJI in patients undergoing unilateral and bilateral joint replacement were compared between the two groups.ResultsThe incidence of PJI in treatment group was significantly lower than that of control group (P<0.05),and the incidence of adverse reactions was slightly higher than that of control group without significant difference between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the incidence of PJI between the patients with unilateral joint replacement and bilateral joint replacement (P>0.05).ConclusionLocal application of vancomycin powder injection can reduce the incidence of PJI in patients undergoing joint replacement,and the incidence of adverse reactions is low.

Vancomycin;Prosthetic joint infection;Hip replacement;Knee replacement

2017-02-20

荊州市第一人民醫(yī)院骨科，湖北 荊州 434000

10.14053/j.cnki.ppcr.201710012