兒童乳糜瀉2例臨床分析

馬 昕 鐘雪梅 張艷玲 寧慧娟 朱 丹 宮幼喆 鄒繼珍

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院1.消化內(nèi)科，2.病理科（北京 100020）

兒童乳糜瀉2例臨床分析

馬 昕1鐘雪梅1張艷玲1寧慧娟1朱 丹1宮幼喆1鄒繼珍2

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院1.消化內(nèi)科，2.病理科（北京 100020）

目的探討兒童乳糜瀉的診斷及治療。方法回顧分析2例乳糜瀉患兒的臨床資料。結(jié)果2例患兒均為男性，分別為8歲、2歲，均以慢性腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良為主要表現(xiàn)，合并有貧血、低白蛋白血癥。大便蘇丹Ⅲ染色陽(yáng)性，抗肌內(nèi)膜抗體IgA、抗麥膠蛋白IgA陽(yáng)性。內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸及小腸黏膜病變；病理均提示小腸絨毛萎縮，隱窩上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜固有層中多量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。2例患兒給予避免麩質(zhì)飲食后腹瀉很快好轉(zhuǎn)，體質(zhì)量明顯增加。但其中1例未能堅(jiān)持免麩質(zhì)飲食，腹瀉出現(xiàn)反復(fù)。結(jié)論兒童乳糜瀉在中國(guó)少見，需早期診斷及治療，應(yīng)嚴(yán)格終生無(wú)麩質(zhì)飲食。

慢性腹瀉； 乳糜瀉； 兒童

乳糜瀉（celiac disease，CD）是由于遺傳易感者攝入小麥、大麥和黑麥中的麩質(zhì)引起多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙的一種小腸自身免疫性疾病。CD在歐洲、澳大利亞及北美較常見，而在亞洲罕見，中國(guó)目前報(bào)道病例數(shù)很少［1，2］。本文報(bào)道2例CD患兒的臨床、病理、血清學(xué)檢查以及診治經(jīng)過(guò)，以期提高兒科醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1，男，8歲10個(gè)月，籍貫河南省。因“排稀便伴體質(zhì)量下降4年6個(gè)月”入院。大便為黃色稀水便，可見未消化物，伴酸臭味，有時(shí)可見油花，無(wú)黏液膿血，無(wú)泡沫，每日2、3次。進(jìn)食肉類后腹瀉加重，大便增至每日5、6次。無(wú)發(fā)熱、腹痛、嘔吐、腹脹、皮疹等表現(xiàn)。入院前1個(gè)月患兒出現(xiàn)手搐搦。外院行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查未見異常。發(fā)病后患兒可照常上學(xué)，但食欲明顯下降，不喜吃肉食，主食以粥類及饅頭為主。病后患兒智力無(wú)倒退，體質(zhì)量逐漸下降，身高增長(zhǎng)緩慢，4歲發(fā)病前體質(zhì)量27 kg、身高115 cm，入院時(shí)體質(zhì)量下降至18 kg、身高122 cm。患兒生后8個(gè)月添加輔食，以面食、米飯為主。生后每年患1、2次上呼吸道感染。體格檢查：營(yíng)養(yǎng)不良貌，身材勻稱，皮膚干燥，皮下脂肪菲薄，無(wú)皮疹；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心界不大，心律齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹部凹陷，未見腸型及蠕動(dòng)波，腹軟不脹，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，叩鼓音，腸鳴音5次/分；四肢肌容積減少，肌力、肌張力正常；外生殖器正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)紅細(xì)胞3.5×1012/L，白細(xì)胞15.02×109/L，中性粒細(xì)胞78%，淋巴細(xì)胞18.4%，嗜酸粒細(xì)胞0.1%，血紅蛋白106 g/L，血小板355×109/L；大便常規(guī)白細(xì)胞0，紅細(xì)胞0，脂肪球（+），大便隱血（－），大便蘇丹Ⅲ染色陽(yáng)性，大便寄生蟲檢查（北京友誼醫(yī)院熱帶病研究所）賈第鞭毛蟲、阿米巴滋養(yǎng)體及包囊檢查為陰性；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 23 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 20 U/L，總蛋白 49.7 g/L，白蛋白 29.1 g/L，球蛋白 20.6 g/L；血鈣1.54 mmol/L，鉀2.42 mmol/L，鈉132 mmol/L，磷0.89 mmol/L；凝血酶原時(shí)間 24～32 s，部分凝血酶原時(shí)間47.3～50 s；C反應(yīng)蛋白5.5 mg/L，血沉5 mm/h；pH值7.474，剩余堿 －1.8，HCO21.3 mmol/L；血旋毛蟲、肺吸蟲抗體陰性，管圓線蟲IgG陰性；HIV抗體陰性；IgG 2.846 g/L，IgA、 IgM正常，CD8 、CD4均正常；甲狀旁腺素 144 pg/mL（15～65 pg/mL）；IgE＞200 IU/mL，小麥、牛奶、雞蛋、牛羊肉特異性IgE均為0級(jí)；抗肌內(nèi)膜抗體IgA 209 RU/mL（正常＜20 RU/mL），抗麥膠蛋白抗體IgA 251 RU/mL（正常＜25 RU/mL），抗麥膠蛋白抗體IgG、抗肌內(nèi)膜抗體IgG陰性（北京海思特臨床檢驗(yàn)所）。腹部B超示左上腹胰腺下方、腸系膜動(dòng)靜脈多個(gè)腫大淋巴結(jié)團(tuán)，全腹腸管蠕動(dòng)欠佳，結(jié)腸擴(kuò)張明顯。小腸鏡檢查示十二指腸及小腸黏膜絨毛消失，黏膜粗糙，呈顆粒樣改變（圖1A）。病理診斷：小腸黏膜組織呈慢性炎癥，小腸絨毛萎縮明顯；免疫組織化學(xué)染色：CD3、CD4、CD8顯示黏膜內(nèi)T淋巴細(xì)胞；根據(jù)形態(tài)及免疫組化結(jié)果，計(jì)算絨毛尖部上皮內(nèi)淋巴數(shù)＞6個(gè)/20個(gè)小腸上皮細(xì)胞（圖1B）。擬診斷為CD。建議患兒長(zhǎng)期避免麩質(zhì)飲食，并給予補(bǔ)充高熱量飲食以及微量元素。在接受治療3個(gè)月后，患兒腹瀉情況有好轉(zhuǎn)，每天排1次欠成形大便，體質(zhì)量增加0.75 kg，未再出現(xiàn)手搐搦，在當(dāng)?shù)貜?fù)查血鈣、凝血功能均正常。但3個(gè)月后患兒未再嚴(yán)格避免麩質(zhì)飲食，腹瀉反復(fù)。

圖1 病例1小腸鏡及病理表現(xiàn)

例2，男，2歲2個(gè)月，籍貫河南省。以排稀便、腹脹1年為主要表現(xiàn)。排黃色稀糊樣欠消化大便，每天2、3次，伴有腹脹、體質(zhì)量下降；入院前3個(gè)月更換為氨基酸奶粉喂養(yǎng)，大便性狀恢復(fù)正常2個(gè)月，但仍有腹脹。入院前1個(gè)月再次出現(xiàn)大便次數(shù)增多及性狀改變，7、8次/天，為黃色稀水便。無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀。生后6個(gè)月添加輔食，以面食、粥為主要輔食。既往有濕疹史，易患呼吸道感染，否認(rèn)類似疾病家族史。1歲會(huì)走路、說(shuō)話，發(fā)病后逐漸行走無(wú)力，坐、站均不穩(wěn)，僅能發(fā)單聲字。體格檢查：體質(zhì)量8 kg，身長(zhǎng)84 cm，精神反應(yīng)弱，體型消瘦，皮下脂肪薄，腹壁皮褶厚0.3 cm；呼吸平穩(wěn)，面色稍蒼白，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心音有力，心率98次/分，律齊，未聞及雜音；腹部膨隆，觸軟，肝脾肋下未及，腸鳴音6次/分；雙足背浮腫，末梢暖。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞 12.52×109/L，紅細(xì)胞5.35×1012/L，中性粒細(xì)胞39.4%，血紅蛋白108 g/L，血小板687×109/L；大便常規(guī)陰性，大便蘇丹Ⅲ染色陽(yáng)性，大便寄生蟲檢查（北京友誼醫(yī)院熱帶病研究所）賈第鞭毛蟲、阿米巴滋養(yǎng)體及包囊為陰性；血K＋2.93 mmol/L，總蛋白43.9 g/L，球蛋白 18.2 g/L，白蛋白 25.7g/L；抗肌內(nèi)膜抗體IgA 200 RU/mL，抗肌內(nèi)膜抗體IgG陰性，抗麥膠蛋白抗體IgA 280 RU/mL，抗麥膠蛋白抗體IgG 28 RU/mL（正常＜25 RU/mL）（北京海思特臨床檢驗(yàn)所）。電子胃鏡檢查示十二指腸球部黏膜水腫、粗糙，組織脆，易出血；十二指腸降部及水平部黏膜略水腫，彌漫分布較多點(diǎn)片狀紅斑（圖2A）。病理示十二指腸病變表現(xiàn)為小腸絨毛萎縮，變平坦，隱窩上皮中間核分裂像，潘氏細(xì)胞增多，隱窩上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜固有層中多量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2B）。擬診為CD。給予避免麩質(zhì)飲食后1周腹瀉即明顯好轉(zhuǎn)，3個(gè)月體質(zhì)量增長(zhǎng)3 kg，語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)功能逐漸恢復(fù)，接近正常同齡兒。

圖2 病例2胃鏡及病理表現(xiàn)

2 討論

CD是一種攝入麩質(zhì)食物后引起的一種自身免疫性疾病，發(fā)生于有遺傳傾向的個(gè)體，多種CD特異性自身抗體滴度升高，導(dǎo)致小腸黏膜不同程度的損害，出現(xiàn)多種腸道以及全身癥狀［3］。CD的高危人群包括自身免疫性疾病患者，如1型糖尿病，以及先天性疾病如IgA缺陷、Down綜合征、Turner綜合征、Williams綜合征等［4］。CD在許多國(guó)家都有報(bào)道，主要發(fā)生于高加索人群。歐洲和美國(guó)的多項(xiàng)研究表明，CD的發(fā)病率在0.3%～1.3%。雖然CD總的發(fā)病率大約是1%，但是僅有10%～15%被診斷并且治療。對(duì)我國(guó)上海、濟(jì)南、武漢、成都4地的118例慢性腹瀉患兒進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)CD患兒14例，占11.9%［1］。本文報(bào)道的2例患兒病史較長(zhǎng)，曾考慮過(guò)敏性腹瀉、感染性腹瀉、寄生蟲病等多種病因，甚至也曾接受內(nèi)鏡檢查，但始終未能得到準(zhǔn)確的診斷，提示兒科醫(yī)師應(yīng)該重視本病，早期診斷和治療，以提高患兒生活質(zhì)量。

CD的發(fā)病和多種因素有關(guān)。個(gè)體的遺傳易感性、免疫反應(yīng)和環(huán)境因素導(dǎo)致了CD患者的腸道黏膜損傷和腸外并發(fā)癥。對(duì)CD遺傳相關(guān)基因研究發(fā)現(xiàn)，其與HLA-DQ2和HLA-DQ8基因密切相關(guān)。這些分子表達(dá)在腸道固有層的抗原遞呈細(xì)胞表面，把麩質(zhì)肽遞呈給CD4+T淋巴細(xì)胞，從而引發(fā)特異性免疫反應(yīng)［5］。環(huán)境因素包括腸道微生物菌群、初次接觸麥膠蛋白的數(shù)量和時(shí)間、感染以及喂養(yǎng)方式等［6,7］。

CD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，大多無(wú)特異性。對(duì)CD的最初認(rèn)識(shí)是僅在兒童發(fā)病，表現(xiàn)為腹瀉和吸收不良，但后來(lái)逐漸認(rèn)識(shí)到CD可以在任何年齡發(fā)病。由于CD主要影響胃腸道，因此把消化道癥狀稱為典型表現(xiàn)；然而，CD也可以完全沒(méi)有消化道表現(xiàn)而僅表現(xiàn)為多種消化道以外癥狀，稱之為非典型表現(xiàn)［4］。

CD的典型臨床表現(xiàn)中腹痛最常見，在加拿大的兒童患者中90%有腹痛表現(xiàn)［8］；慢性或間斷性腹瀉也是常見表現(xiàn)；在兒童和成人患者中慢性便秘也較常見。其他癥狀包括嘔吐、體質(zhì)量減輕、腹脹，延誤診斷的患者可出現(xiàn)惡液質(zhì)和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。由于脂肪吸收不良導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏，維生素D缺乏可出現(xiàn)低鈣血癥、驚厥或手足搐搦，維生素K缺乏可出現(xiàn)凝血功能障礙。本文2例患兒均以嚴(yán)重慢性腹瀉為主要表現(xiàn)，大便次數(shù)多且含有油性物質(zhì)是兩者共同特點(diǎn)，并且都伴隨腹脹癥狀。長(zhǎng)期腹瀉造成營(yíng)養(yǎng)不良，其中例1起病較晚而且病史較長(zhǎng)，以體質(zhì)量下降、身高增長(zhǎng)緩慢為主要表現(xiàn)。例2起病早且進(jìn)展迅速，在體質(zhì)量進(jìn)行性下降的同時(shí)出現(xiàn)智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，所幸這種倒退尚為可逆性，在得到適宜的治療后隨著腹瀉好轉(zhuǎn)、營(yíng)養(yǎng)狀況改善，其生長(zhǎng)發(fā)育也逐漸恢復(fù)正常。另外，例1因脂溶性維生素吸收不良出現(xiàn)手足搐搦、凝血功能異常等表現(xiàn)，予以補(bǔ)充脂溶性維生素后上述表現(xiàn)迅速消失，腹瀉緩解后手足搐搦癥狀完全消失，凝血功能也保持正常。

CD的非典型表現(xiàn)中疲勞是非常常見的癥狀，另有鐵劑治療無(wú)效的缺鐵性貧血；皰疹性皮炎是CD的皮膚表現(xiàn)，表現(xiàn)為對(duì)稱性的水皰，伴癢感，多見于肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)伸側(cè)以及臀部；在不同年齡的CD均可以出現(xiàn)肝功能損傷，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；關(guān)節(jié)炎在兒童和成人患者中均可出現(xiàn)；內(nèi)分泌方面表現(xiàn)為身材矮小、青春期延遲、婦女不明原因的不孕和流產(chǎn)；神經(jīng)系統(tǒng)方面表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)、特發(fā)性癲癇、外周神經(jīng)病，以及反復(fù)頭痛；口腔表現(xiàn)包括牙釉質(zhì)發(fā)育不良、阿弗他潰瘍、牙齒萌出延遲等[9]。以上癥狀可以在缺乏消化道表現(xiàn)時(shí)單獨(dú)存在。本文2例患兒并未發(fā)生以上非典型表現(xiàn)。

小腸活組織病理檢查是診斷CD的重要方法［10］。CD小腸黏膜呈斑片狀損傷，多點(diǎn)組織活檢是分析的關(guān)鍵。活檢標(biāo)本應(yīng)至少有1塊取自十二指腸球部，有4塊取自十二指腸降部、水平部。病理改變以十二指腸和空腸近端為主，遠(yuǎn)端變化較輕。CD的小腸黏膜病理特征包括絨毛部分或完全萎縮，隱窩增生，以及上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤(rùn)。按Marsh分類，小腸損害分4期：0期，病變侵及黏膜層；1期，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)目增加，固有層出現(xiàn)淋巴細(xì)胞；2期，隱窩增生伴絨毛萎縮；3期，全部絨毛萎縮。本文2例患兒病理均可見黏膜層及固有層淋巴細(xì)胞增多，伴有絨毛萎縮，其中例1分期接近3期，例2基本為2期，病理分期與病程及內(nèi)鏡下黏膜病變程度基本一致。有許多疾病的臨床表現(xiàn)與病理變化和CD相似，應(yīng)注意鑒別。如熱帶口炎性腹瀉、牛奶蛋白或大豆蛋白過(guò)敏、HIV腸病、放射性損傷、慢性貧血、賈第鞭毛蟲病、Crohn 病等，可通過(guò)血清自身免疫抗體試驗(yàn)進(jìn)行鑒別，自身抗體陽(yáng)性者考慮CD診斷［11］。

所有CD患者血液中均可檢測(cè)到1種或多種與腸黏膜組織相關(guān)的自身抗體。目前，血清學(xué)檢查用于CD的篩查，包括抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體(Anti-tTG)、抗肌內(nèi)膜抗體（EMA）和抗麥膠蛋白抗體(AGA)。血清Anti-tTG-IgA有很高的特異度（96%）和靈敏度（98%），但需注意，IgA免疫缺陷、飲食中谷膠水平低、蛋白丟失性腸病、服用免疫抑制藥和＜2歲的患者易出現(xiàn)假陰性。而EMA特異度達(dá)98%～100%，檢測(cè)結(jié)果較其他乳糜瀉抗體更穩(wěn)定，EMA-IgA有90%以上的靈敏度。HLA-DQ2或HLA-DQ8的表達(dá)被認(rèn)為與CD的發(fā)病密切相關(guān)，其檢測(cè)應(yīng)在未明確診斷CD前進(jìn)行，如陰性則可以排除CD診斷，可避免十二指腸活檢等檢查［12］。根據(jù)北美小兒胃腸病、肝臟病及營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)2005年制定的診斷指南［4］，對(duì)同時(shí)有抗肌內(nèi)膜抗體及抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體陽(yáng)性，或是抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體＞100 AU的患兒，進(jìn)行十二指腸黏膜活檢，合并有小腸黏膜損傷的患兒可擬診CD，并給予去麩質(zhì)飲食，觀察治療后臨床效果。6個(gè)月后復(fù)查血清學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰、內(nèi)鏡及病理發(fā)現(xiàn)黏膜病變明顯改善或麩質(zhì)激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性者可確診CD。由于條件所限本文中2例患兒未能進(jìn)行抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體及基因檢查，但兩者抗肌內(nèi)膜抗體均高滴度陽(yáng)性，去麩質(zhì)飲食后癥狀迅速緩解，例1患兒再次進(jìn)食含麩質(zhì)食物后腹瀉又加重，例2患兒完全使用氨基酸奶粉喂養(yǎng)時(shí)腹瀉消失，引入含麩質(zhì)輔食后腹瀉加重，結(jié)合其內(nèi)鏡及病理檢查，2例患兒均可確診為CD。在我國(guó)，CD仍屬于罕見病，檢查手段并不系統(tǒng)，因此需要臨床醫(yī)師對(duì)此病有深入的認(rèn)識(shí)，能夠合理地進(jìn)行相關(guān)檢查并且恰當(dāng)分析檢查結(jié)果和治療過(guò)程中的反應(yīng)變化。

CD的傳統(tǒng)治療方法是嚴(yán)格終生避免麩質(zhì)飲食，包括小麥、大麥和黑麥?；颊咧委熓《酁轱嬍晨刂撇划?dāng)，食用了含有麩質(zhì)成分的食物有關(guān)。例1患兒者因?yàn)椴荒軋?jiān)持避免麩質(zhì)飲食而出現(xiàn)病情反復(fù)，提示醫(yī)師需明確地告知飲食控制的目的和方法，并且密切隨訪。近年也發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分患者尤其是成人在嚴(yán)格避食情況下病情并不能完全改善［13］。因此，有必要研究新的治療方法，如利用酶降解攝入的麥麩［14］，或研發(fā)一種不含麥麩的谷物［15］，或用藥物減輕腸道滲透性［16］，或用免疫抑制劑進(jìn)行治療。

在中國(guó)兒童CD確實(shí)存在，兒科醫(yī)師應(yīng)對(duì)本病加深認(rèn)識(shí)，早期診斷，加強(qiáng)隨訪，飲食治療可以明顯提高患兒的生活質(zhì)量。

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Clinical manifestations of celiac disease in two children

MA Xin1, ZHONG Xuemei1, ZHANG Yanling1, NING Huijuan1ZHU Dan1, GONG Youzhe1, ZOU Jizhen2
(1.Department of Gastroenterology, 2.Department of Pathology, Hospital of Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of celiac disease in children.MethodThe clinical data of 2 children with celiac disease were analyzed retrospectively.ResultsBoth of them were 8-year and 2-year-old males.Chronic diarrhea and malnutrition were the main manifestations combined with anemia and hypoalbuminemia in both of them.The examinations showed that stool Sultan III staining, anti-endometrial antibody IgA, and anti-gliadin IgA were all positive.Endoscopic examination revealed mucosal lesions in duodenal and small bowel.Pathology showed small intestinal villus atrophy,infiltration of lymphocytes in crypt epithelium, and infiltration of lymphocytes and plasma cells in the lamina propria.Diarrhea was quickly improved in both of them after the gluten diet was avoided, and weight increased significantly.However, one of them failed to maintain a gluten free diet and diarrhea recurred.ConclusionsThe celiac disease in children is rare in China.It needs to have early diagnosis and treatment, and should be strictly followed by a lifelong gluten free diet.

chronic diarrhea; celiac disease; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.003

鐘雪梅 電子信箱：zhongxuemei 5566@163.com

2017-01-09)

(本文編輯：蔡虹蔚)