藥師在抗腫瘤藥物臨床試驗質(zhì)量控制中的作用

李飛燕+徐艷+徐偉珍

【中圖分類號】R954 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）10-0-01

我院是腫瘤?？漆t(yī)院，已于2005年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)的“藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定證書”，并于2013年9月順利過了復(fù)核檢查。臨床試驗是尋找抗腫瘤新藥最快、最安全和最有效的途徑，但相較于非抗腫瘤藥物臨床試驗，抗腫瘤新藥臨床試驗中醫(yī)護人員和患者可能會面臨更大的安全性風(fēng)險，其管理方式具有特殊性?？鼓[瘤藥物臨床試驗的質(zhì)量控制是一個系統(tǒng)工程，藥師具備系統(tǒng)的藥學(xué)教育經(jīng)歷，在抗腫瘤藥物臨床試驗質(zhì)量控制的各環(huán)節(jié)都可以不同角色參與其中并發(fā)揮積極的作用[1]。

1 資料立項審查

立項審查主要關(guān)注試驗項目在本中心的可行性、科學(xué)性及資料的完整性。藥師可從藥學(xué)專業(yè)的角度考量藥物臨床試驗的科學(xué)性和安全性，從源頭上確保臨床試驗的質(zhì)量。抗腫瘤藥物必須在體外研究和動物實驗階段取得實際療效，開展II-IV期試驗前必須獲得I期試驗的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生情況、最大耐受劑量、藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系確定受試者可以耐受，才可以開始臨床試驗。藥師應(yīng)重點關(guān)注、藥檢報告（試驗藥物及對照藥物）、藥物生產(chǎn)企業(yè)證照（生產(chǎn)許可證、GMP證書、營業(yè)執(zhí)照）、生產(chǎn)工藝資料、藥物的理化性質(zhì)、藥物說明書、進口藥品相關(guān)文件（藥品報關(guān)單、進口許可證）、試驗藥物包裝和標簽等藥學(xué)資料的規(guī)范性，并對方案中試驗藥物的管理要求及合并用藥的規(guī)定進行審查[2]。

此外，根據(jù)《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標準》A7.2項的要求：“物臨床試驗機構(gòu)同一專業(yè)沒有同時進行不同申辦者相同品種的藥物臨床試驗”，藥師應(yīng)根據(jù)藥物的作用機制，協(xié)助機構(gòu)秘書合理承接新藥臨床試驗。

我院機構(gòu)藥房還根據(jù)臨床試驗啟動前監(jiān)察員和申辦方經(jīng)常咨詢的事項，專門擬定了《臨床試驗啟動前監(jiān)察事項工作流程》，有效提高了工作效率。

2 規(guī)范試驗藥物管理，參與三級質(zhì)控

試驗藥物作為整個臨床試驗的核心，對試驗結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用，藥師對試驗藥物的集中規(guī)范管理對保障臨床試驗的質(zhì)量有重要意義。藥師應(yīng)將試驗藥物的管理納入質(zhì)量控制體系，對試驗藥物的接收、發(fā)放、儲存、回收的全過程進行質(zhì)量檢查，專業(yè)角度不斷完善試驗藥物的管理[3]。

我院機構(gòu)藥師對試驗藥物的接收實行統(tǒng)一驗收入庫制度，核對藥物信息、藥物數(shù)量和藥檢報告，檢查藥物性狀、包裝和藥物標簽等，對不符合GCP規(guī)定的試驗藥物不予接收，有效保障入庫藥物質(zhì)量；藥師憑借專用處方發(fā)放藥物，藥師和領(lǐng)藥人分別簽署姓名和日期，分發(fā)數(shù)量記錄到最小劑量并及時登記破損、丟失試驗藥物；試驗藥物的儲存確保做到專人、專柜、專賬，并每天記錄溫濕度，定期盤點，提前三個月通知申辦方即將過期的藥物；剩余試驗藥物由研究護士轉(zhuǎn)交給機構(gòu)藥師，經(jīng)清點、核對后雙方分別簽署姓名和日期，監(jiān)察員訪視時與藥師共同簽字確認，然后將藥物打包、裝箱，留存寄出回收藥物的物流單；試驗藥物的銷毀應(yīng)按照機構(gòu)或申辦方的要求規(guī)范完成，由申辦方負責(zé)處置的試驗藥物需要提供銷毀證明，在項目所在中心銷毀的試驗藥物應(yīng)按照中心的標準操作規(guī)程進行[4]。我院機構(gòu)藥房專門制定了針對試驗藥物管理的相關(guān)SOP和表格，確保參加試驗人員在試驗過程中的每個操作和步驟都有章可循，降低操作變異和誤差，保證臨床試驗數(shù)據(jù)以及藥物安全和有效性評價結(jié)果的質(zhì)量。

此外，機構(gòu)藥師還可以協(xié)助機構(gòu)質(zhì)控員對臨床試驗項目進行不定期監(jiān)查，根據(jù)專業(yè)技能特點重點關(guān)注受試者入排標準再次核查、核對CRF與原始資料的一致性、藥物不良反應(yīng)的記錄和相關(guān)性評價、合并用藥記錄是否完整等方面的內(nèi)容。通過多環(huán)節(jié)全過程對試驗項目進行質(zhì)控和管理，及時發(fā)現(xiàn)試驗過程中的問題，最終實現(xiàn)質(zhì)量的標準統(tǒng)一化[5-6]。

我院藥師在質(zhì)控過程中發(fā)現(xiàn)的問題包括：（1）知情同意書中研究者病程記錄日期與實際簽署日期不同，知情同意過程記錄不規(guī)范、不完整；（2）嚴重不良事件報告超時或未按照試驗方案的規(guī)定處理不良

反應(yīng)；（3）藥物劑量使用超出方案規(guī)定范圍，未報告方案偏離；（4）不良事件記錄不完整或漏記；（5）合并用藥的記錄不完整；（6）未完成臨床試驗要求的檢查項目；⑸給予具有抗腫瘤作用的中藥等研究方案禁止的合并用藥；（6）組織或血液樣本采集、處理、保存不規(guī)范等。

3 加強用藥教育，提高依從性

依從性與試驗結(jié)果的質(zhì)量密切相關(guān)，性包括受試者對醫(yī)囑的執(zhí)行程度和研究者對方案的遵照程度兩方面。藥師可以根據(jù)發(fā)放和回收藥物數(shù)量判斷受試者的依從性，采取按日程表包裝藥物、貼用藥時間表等措施提醒受試者服藥，叮囑受試者按照方案要求儲存和服用藥物，做好服藥日記，記錄多服和漏服情況，憑借自身的專業(yè)知識對受試者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予解釋說明，消除受試者的恐慌心理，關(guān)注受試者用藥史并提供用藥咨詢服務(wù)[7]。

針對研究者依從性問題，除了要提高研究者的職業(yè)道德和研究水準外，藥師可以監(jiān)測醫(yī)囑，防止研究者由于用藥習(xí)慣或治療經(jīng)驗導(dǎo)致方案偏離，并向研究者提供關(guān)于藥物有效性和安全性的信息。藥師還可以在院內(nèi)GCP定期培訓(xùn)中對參加試驗的臨床醫(yī)護人員予以指導(dǎo)，加強研究者對GCP法規(guī)和臨床試驗機構(gòu)藥房工作流程的了解，講解試驗藥物的正確配置和給藥方法，保試驗藥物按照方案要求被服用和歸還，協(xié)助監(jiān)督受試者服藥依從性[8]。

4 不良反應(yīng)監(jiān)測和分析

參與臨床試驗的藥師可以借助自身的專業(yè)知識，一是根據(jù)患者情況，從藥學(xué)角度給予醫(yī)師延遲試驗用藥時間或調(diào)整試驗用藥劑量方面的建議，確保受試者用藥安全；二是處于試驗階段的抗腫瘤藥物缺乏安全性信息，而且在藥理毒理、不良反應(yīng)等方面往往不能給予研究者足夠的信息，并且不良反應(yīng)的發(fā)生往往具有不可預(yù)測性。藥師可以參照已上市的同類藥品不良反應(yīng)資料，結(jié)合試驗藥品本身的作用機制、作用靶點、構(gòu)效關(guān)系、藥物代謝動力學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)信息，參考已上市同類藥品不良反應(yīng)的信息，預(yù)測可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并在不良事件相關(guān)性評價方面給出有指導(dǎo)意義的意見[9]。endprint

在臨床試驗日常質(zhì)控中，我院機構(gòu)藥師一方面會向研究者宣講不良事件的概念，督促研究者在規(guī)定的時間內(nèi)及時準確上報不良事件，同時藥師在跟隨查房過程中也可以及時發(fā)現(xiàn)AE事件，減少漏報或不報。

5 提供倫理咨詢

臨床試驗需遵循自主原則、不傷害原則和公正原則，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。藥師對用藥劑量、藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)等方面有深入的了解，可以從專業(yè)角度協(xié)助倫理委員會對試驗方案中的用藥方案的倫理性和科學(xué)性做出評價。例如臨床試驗中經(jīng)常涉及到安慰劑的使用，但抗腫瘤藥物臨床試驗在使用安慰劑時應(yīng)特別關(guān)注是否符合醫(yī)學(xué)倫理的原則。一般認為，在無標準有效的療法、現(xiàn)有療法無法在臨床意義上顯著延長患者生存時間或現(xiàn)有療法存在非常嚴重的不良反應(yīng)等情況下抗腫瘤藥物臨床試驗才可以考慮設(shè)立安慰劑對照組，并且試驗過程中必須為所有受試者提供必要的支持治療[10]。

6 文件歸檔和保管

我院臨床試驗藥物相關(guān)文件統(tǒng)一保存于機構(gòu)藥房，在試驗結(jié)束后經(jīng)整理、審查后由機構(gòu)統(tǒng)一歸檔。在文檔管理過程中，藥師發(fā)現(xiàn)需要注意一些細節(jié)問題：比如某些試驗項目藥物的回收單在藥物寄送至申辦方后需要申辦方相關(guān)負責(zé)人員簽字后再郵寄回機構(gòu)藥房，應(yīng)先留存藥師和監(jiān)察員雙簽字日期的文件在藥房，之后再進行替換；某些返回至申辦方的試驗藥物銷毀證明需要一段時間才能拿到，需要藥師與申辦方工作人員積極溝通；某些試驗方案規(guī)定受試者病情不出現(xiàn)進展則持續(xù)發(fā)藥導(dǎo)致短期內(nèi)試驗無法結(jié)束，藥師需隨時注意收集材料；監(jiān)察員定期到機構(gòu)藥房監(jiān)查用藥和庫存情況查看相關(guān)文件時需要藥師全程陪同，防止試驗用藥資料和受試者信息泄露。目前我院尚且缺乏完整信息化平臺，收發(fā)藥物仍然是紙質(zhì)化記錄，今后如能建立電子信息化平臺并對接醫(yī)院病歷系統(tǒng)，對于試驗數(shù)據(jù)的規(guī)范管理有重要意義。

結(jié)語

國內(nèi)藥物臨床試驗正步入發(fā)展的黃金時期，有豐富臨床試驗管理經(jīng)驗的藥師在藥物的性狀、理化性質(zhì)、安全性事件、制度建立、流程管理等特長領(lǐng)域都可以發(fā)揮應(yīng)有的作用。藥師參與臨床試驗的質(zhì)控有利于提高臨床試驗的質(zhì)量、宣傳GCP管理要求、保證臨床試驗的安全性，并利于同醫(yī)生建立良好、互補的臨床試驗團隊合作關(guān)系。藥師不應(yīng)該僅扮演藥品保管員或發(fā)藥人的角色，應(yīng)該充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，找到新的定位與歸屬，與醫(yī)師護士團隊合作，共同建立有效的質(zhì)量控制體系，確保受試者最大程度獲益。

參考文獻

翟小虎，王斌，強巧亮，等.藥物臨床試驗的質(zhì)量控制[J].中國衛(wèi)生質(zhì)量管理，2016，23（2）：80-82DOI：10.13912/j.cnki.chqm.2016.23.2.26

劉水冰，劉雷，王東光.藥物在臨床前及臨床試驗研究中的倫理問題綜述[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2017，30（4）：491-494DOI：10.12026/j.issn.1001-8565.2017.04.23

趙桂芝，李亞平，黃飛華.藥物臨床試驗機構(gòu)管理體系的構(gòu)建[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，8（35）：191-192DOI：10.3870/j.issn.1004-0781.2016.z1.095

寇瑩瑩，馮繼鋒.抗腫瘤藥物臨床試驗藥品的科學(xué)化管理及其意義[J].臨床合理用藥，2015，8（1）：18-19DOI：10.15887/j.cnki.13-1389/r.2015.02.011

門晶，王勇，孫聽，等.藥物臨床試驗機構(gòu)對試驗項目質(zhì)控要點[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，30（12）：154-156DOI：10.3969/j.issn.1004-6763.2016.12.084

張莉，郭晉敏，舒鶴，等.某院藥物臨床試驗不良事件監(jiān)控質(zhì)量調(diào)查[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（6）：547-550DIOI：10.12386/j.cnki.chinhosppharmacyj.2015.06.19

周心娜，王淑梅，曾蔚欣，等.藥師作為臨床研究協(xié)調(diào)員在新藥臨床試驗中的作用[J].中國藥房，2013，24（41）：3847-3848DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2013.41.03

楊春梅，黎艷艷，李華榮.藥物臨床試驗中研究者存在的問題與對策[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，201130（1）：131-133DOI：10.3870/yydb.2011.01.050

劉金英，闕偉東，王賓.臨床藥師在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中的作用[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（7）：107-108DOI：10.3969/j.issn.1671-332X.2015.07.047

張雷，郝純毅，廖紅舞，等.抗腫瘤藥物臨床試驗的特點和醫(yī)學(xué)倫理問題[J].腫瘤防治研究，2017，44（7）：506-508DOI：10.3971/j.issn.1000-8587.2017.16.1559endprint