氟西汀合并小劑量利培酮治療難治性抑郁癥的效果及安全性評(píng)估

陳劍峰+張美胡+袁偉明

[摘要]目的 探討氟西汀聯(lián)合小劑量利培酮治療難治性抑郁癥的療效及安全性。方法 選取2012年7月～2016年7月我院收治的70例難治性抑郁癥患者作為研究對(duì)象。隨機(jī)將患者分為兩組，每組各35例。對(duì)照組患者給予氟西汀治療，觀察組加用小劑量的利培酮（0.5～2.0 mg/d）治療，連續(xù)用藥12周。比較兩組患者的HAMD抑郁評(píng)分、CGI-SI療效評(píng)分以及副反應(yīng)評(píng)分。結(jié)果 觀察組患者在治療4周末、8周末、12周末的HAMD評(píng)分以及CGI-SI評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組患者治療12周末的不良反應(yīng)評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 氟西汀與小劑量的利培酮聯(lián)合治療能提高治療效果，促進(jìn)患者抑郁等癥狀的緩解，控制病情，且安全性高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]氟西??；利培酮；難治性抑郁癥；安全性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）09（a）-0122-03

The efficacy and safety of Fluoxetine combined with low-dose Risperidone in the treatment of refractory depression

CHEN Jian-feng ZHANG Mei-hu YUAN Wei-ming

Department of the First Internal Medicine，Dongguan Qishi Hospital in Guangdong Province，Dongguan 523500，China

[Abstract]Objective To investigate the efficacy and safety of Fluoxetine combined with low-dose Risperidone in the treatment of refractory depression.Methods From July 2012 to July 2016，70 patients with refractory depression in our hospital were selected as subjects.The patients were randomly divided into two groups，each with 35 cases.The control group was treated with Fluoxetine and the observation group was treated with low-dose Risperidone （0.5-2.0 mg/d），continuous use for 12 weeks.The HAMD depression scores，CGI-SI curative effect evaluation and side effects score of patients in two groups were compared.Results The HAMD score and CGI-SI score of the observation group were lower than those of the control group at the end of 4，8 and 12 weeks after trestment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.The score of side effects in the observation group at the end of 12 weeks were compared with the control group，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Combination therapy of FLuoxetine and low-dose Risperidone can improve the therapeutic effect，promote the remission of symptoms such as depression，control the diseaseand high safety，it is worth promoting.

[Key words]Fluoxetine；Risperidone；Refractory depression；Safety

難治性抑郁癥患者指的是經(jīng)過(guò)兩種及以上類(lèi)型的抗抑郁藥物足劑量、足療程治療均未見(jiàn)效的患者[1]。氟西汀是常用的抗抑郁藥物，但是對(duì)于難治性抑郁癥的療效不明顯，本研究將其與非典型抗精神病藥物利培酮聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年7月～2016年7月我院收治的70例難治性抑郁癥患者作為研究對(duì)象?；颊呔谖以航邮茏惘煶獭⒆銊┝康膬煞N及以上類(lèi)型的抗抑郁藥物治療無(wú)效，全部患者均符合難治性抑郁癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除合并嚴(yán)重軀體性疾病、酒精依賴(lài)性、藥物依賴(lài)性的患者及曾聯(lián)用過(guò)其他抗精神病藥物的患者。隨機(jī)將患者分為兩組，每組各35例。對(duì)照組男20例，女15例；年齡35～72歲，平均年齡（41.8±7.9）歲；HAMD評(píng)分27～33分，平均（29.41±1.25）分。觀察組男23例，女12例；年齡33～75歲，平均年齡（42.3±8.2）歲；HAMD評(píng)分26～33分，平均（29.15±1.33）分。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。endprint

1.2方法

兩組患者均給予氟西汀（禮來(lái)蘇州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120001）治療，起始服用20 mg/次，1次/d，可根據(jù)患者的治療效果適當(dāng)增加用藥劑量，最大劑量不得超過(guò)60 mg/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用小劑量的利培酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050160）治療，服用0.5～2.0 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療12周為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前、治療4、8、12周末的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD），共17個(gè)條目，評(píng)分≤7分時(shí)為無(wú)抑郁癥狀，評(píng)分越高則抑郁程度越重。根據(jù)臨床療效總評(píng)量表-病情嚴(yán)重程度項(xiàng)（CGI-SI）比較兩組患者的病情嚴(yán)重程度，采用0～7分八級(jí)計(jì)分法進(jìn)行評(píng)分，0分為無(wú)病，1分為基本無(wú)病，2分為病情極輕，3分為輕度，4分中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重。于治療后12周末應(yīng)用Asberg抗抑郁不良反應(yīng)量表對(duì)兩組患者的用藥安全性進(jìn)行評(píng)估，該量表共14個(gè)條目，采用0～3分四級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，得分越高則為副反應(yīng)越多、越重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)HAMD評(píng)分的比較

兩組患者治療前的HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4、8、12周末兩組患者的HAMD評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；觀察組患者治療4、8、12周末的HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

2.2兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CGI-SI評(píng)分的比較

兩組患者治療后的CGI-SI療效評(píng)分均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；觀察組患者治療4、8、12周末的CGI-SI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表2）。

2.3兩組患者治療期間用藥安全性的比較

治療12周末，觀察組患者的Asberg抗抑郁不良反應(yīng)評(píng)分為（4.30±0.35）分，對(duì)照組為（4.38±0.33）分，兩組患者的用藥安全性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.984，P>0.05）。

3討論

抑郁癥是一種發(fā)病率高、危害程度高的精神疾病，對(duì)患者的日常生活和工作帶來(lái)不良影響，而病情嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)自殺傾向等，給患者個(gè)人、家庭以及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3-4]。目前臨床治療上，已有多種抗抑郁藥物，但是有30%～50%的抑郁癥患者經(jīng)抗抑郁藥物治療后無(wú)效或是療效不明顯。于是有學(xué)者提出難治性抑郁癥的概念，將使用足劑量、足療程的兩種及以上類(lèi)型抗抑郁藥物治療無(wú)效的抑郁癥稱(chēng)為難治性抑郁癥[5-6]。為有效提高難治性抑郁癥的治療效果，促進(jìn)患者病情的緩解和生活質(zhì)量的提高，不少研究指出將抗精神病藥物與抗抑郁藥物結(jié)合起來(lái)治療效果顯著，是目前臨床上治療難治性抑郁癥的有效手段，抗精神病藥物的應(yīng)用可以作為難治性抑郁癥的增效劑，提高治療效果。趙明軍等[7]對(duì)低劑量阿立哌唑聯(lián)合抗抑郁藥物治療難治性抑郁癥的療效、安全性進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)與單純采用抗抑郁藥物治療比較，聯(lián)合阿立哌唑治療效果更好，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

抑郁癥的發(fā)病原因主要與患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸內(nèi)NE和5-HT數(shù)量減少或其受體功能減弱相關(guān)，而多數(shù)抗抑郁藥物則是通過(guò)提高患者突觸間隙的5-HT、NE受體數(shù)量來(lái)達(dá)到抗抑郁效果。氟西汀是臨床上常用的選擇性5-HT再攝取抑制劑[8]，其鎮(zhèn)靜作用不明顯，是臨床上的一線藥物，藥物代謝半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)態(tài)時(shí)間較同類(lèi)其他藥物更長(zhǎng)，而起效時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)，需要2～4周，而且在用藥初期，患者可能會(huì)出現(xiàn)焦躁、睡眠障礙等不良反應(yīng)，因而不少患者難以接受。而臨床上的第二代抗精神病藥物最初被用于精神分裂癥以及相關(guān)的精神病性障礙治療中，但是近些年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)于藥物作用機(jī)制等研究的深入，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)第二代抗精神病藥物還可以治療雙相心境障礙，包括抑郁癥，如：有循證醫(yī)學(xué)治療指南推薦SGA類(lèi)藥物可用于雙相抑郁發(fā)作、急性躁狂發(fā)作的治療，可以作為抗抑郁藥物的增效劑治療難治性抑郁癥[9-10]。這可能預(yù)示著抑郁癥的發(fā)病機(jī)制并不是單一的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)假設(shè)，還可能與多種遞質(zhì)、神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制等有關(guān)，如：營(yíng)養(yǎng)假設(shè)、神經(jīng)發(fā)育假設(shè)等。在SGA類(lèi)抗精神病藥物中，奧氮平、喹硫平是代表性藥物，其能對(duì)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)D2、5-HT受體平衡起到拮抗作用，可以通過(guò)阻滯中樞5-HT2A、5-HT2C來(lái)達(dá)到增加突觸內(nèi)5-HT數(shù)目的效果，從而緩解難治性抑郁癥患者的臨床療效。劉振東[11]認(rèn)為，對(duì)難治性抑郁癥患者應(yīng)用艾司西酞普蘭聯(lián)合奧氮平治療能有效緩解患者抑郁癥狀，并且改善睡眠狀況，從而有效提高患者的生活質(zhì)量。吳梓順等[12]認(rèn)為，給予難治性抑郁癥患者小劑量的奧氮平和常規(guī)劑量氟西汀治療療效確切，能降低患者HAMD-17評(píng)分，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。不少臨床研究均指出抗抑郁藥物與抗精神病藥物聯(lián)合治療難治性抑郁癥是安全可行的。利培酮是一種非典型抗精神病藥物，其在精神分裂癥的治療中，不僅能顯著緩解患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀，同時(shí)還能緩解伴隨的抑郁、焦慮、敵意、自殺等癥狀。利培酮不僅能阻斷5-HT2A受體作用，逆轉(zhuǎn)對(duì)于去甲腎上腺素能神經(jīng)元的抑制作用，增加去甲腎上腺素的傳遞[13]，同時(shí)還有多巴胺D2受體拮抗的抗精神病作用。對(duì)于伴有軀體癥狀的難治性抑郁癥患者，軀體癥狀多數(shù)為各種疼痛，在脊髓疼痛傳遞通路中，5-HT2A以及去甲腎上腺素共同參與到痛覺(jué)信息傳遞過(guò)程[14-15]。而利培酮?jiǎng)t對(duì)組胺H1受體具有親和力，故而具有一定的鎮(zhèn)痛作用，有助于改善患者的睡眠障礙，睡眠狀況的改善有利于緩解患者白天的焦慮癥狀和軀體不適感。本研究結(jié)果提示，兩組患者的HAMD、CGI-SI評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（P<0.05）；但兩組患者的不良反應(yīng)量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（P>0.05），提示將利培酮與氟西汀聯(lián)合能提高抗抑郁效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。endprint

綜上所述，氟西汀聯(lián)合小劑量利培酮治療難治性抑郁癥是安全可行的，有助于提高抗抑郁效果，促進(jìn)患者的早日康復(fù)，值得推廣。

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（收稿日期：2017-06-17 本文編輯：孟慶卿）endprint