慢性活動性EB病毒感染合并組織細胞增生性壞死性淋巴結炎1例報告

許俊輝， 陸海英， 于巖巖

(北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034)

慢性活動性EB病毒感染合并組織細胞增生性壞死性淋巴結炎1例報告

許俊輝， 陸海英， 于巖巖

(北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科， 北京 100034)

皰疹病毒4型，人； 組織細胞壞死性淋巴結炎； 病例報告

慢性活動性EB病毒(EBV)感染主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，可伴有嗜血細胞綜合征、肺間質(zhì)病變、惡性淋巴瘤等少見的并發(fā)癥。組織細胞增生性壞死性淋巴結炎是以持續(xù)性高熱、區(qū)域性淺表淋巴結腫大為主要表現(xiàn)的非感染性、非特異性自限免疫性疾病。慢性活動性EBV感染合并組織細胞增生性壞死性淋巴結炎比較少見，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者男性，68歲，主因“間斷淋巴結腫大1年，加重伴發(fā)熱2個月”于2017年2月14日入本院。1年前患者發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結腫大，約雞蛋樣大小，無發(fā)熱。在當?shù)蒯t(yī)院行PET-CT檢查示：左上肺磨玻璃結節(jié)，代謝輕度增高，雙肺多發(fā)無代謝小結節(jié)；左側腋窩、縱隔及雙肺門異常高代謝淋巴結，考慮肺癌伴多發(fā)淋巴結及雙肺轉(zhuǎn)移可能。淋巴結活組織病理檢查報告：CD3陽性，CD5大部分陽性，Ki-67陽性(50%)，CD20灶狀陽性，CD21(FDC網(wǎng))陽性，CD7部分陽性，CD56散在陽性，CD4、CD8部分陽性，細胞毒顆粒相關蛋白、Granzyme B部分陽性，EBER陽性細胞5個/高倍視野，考慮壞死性淋巴結炎合并EBV感染。臨床排除“肺癌”可能，予抗生素治療(具體不詳)后，病情緩解。2個月前，患者勞累后再次出現(xiàn)淋巴結腫大，發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，體溫最高 39.2 ℃。當?shù)蒯t(yī)院胸部CT檢查示：雙肺多發(fā)小結節(jié)影，對比之前變化不顯著，左肺上葉陳舊性病灶，肺氣腫，心包積液，雙側胸膜增厚，縱膈及雙側腋窩多發(fā)腫大淋巴結，肝臟多發(fā)囊腫，脾大。予頭孢類抗生素+克林霉素+利巴韋林抗感染治療7 d無效?；颊咦孕蟹脻娔崴?0 mg(1次/d)，服用8 d，服用第1天燒退，而后未再發(fā)熱；患者自行將潑尼松減為20 mg，1次/d，2 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，潑尼松加量至30 mg，1次/d，仍高熱不退。為進一步診治轉(zhuǎn)入本院。既往史：前列腺增生癥5年，肺氣腫1年，無飲酒及肝炎病史。查體：體溫38.5 ℃，脈搏131次/min，心率16次/min，血壓136/86 mm Hg。左側頸部、右側鎖骨上可觸及多個質(zhì)軟痛性腫大淋巴結，最大者約為3 cm，左側腋窩可及圓形直徑約為7 cm質(zhì)軟痛性腫大淋巴結。心肺查體無異常。腹軟，肝肋下3 cm，脾大平臍。血常規(guī)：WBC 7.7×109/L，Hb 167 g/L，PLT 107×109/L，中性粒細胞百分比77.5%，淋巴細胞百分比17.7%；尿常規(guī)、便常規(guī)正常；肝功能：ALT 106 U/L，AST 52 U/L，Alb 41.7 g/L，ALP 65 U/L，GGT 83 U/L，LDH 407 U/L。CRP 37.16 mg/L，紅細胞沉降率 3 mm/h，降鈣素原3.043 ng/ml，多次血培養(yǎng)陰性，(1，3)-β-D葡聚糖檢測及曲霉菌半乳甘聚糖檢測陰性，痰涂片見革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌，未見抗酸桿菌，結核菌素試驗及結核分支桿菌感染斑點試驗陰性，布氏桿菌虎紅試驗陰性，梅毒螺旋體抗體、抗HIV抗體陰性，HBV、HCV、HEV指標及自身抗體譜陰性，CMV-IgM、IgG及DNA陰性，EBV-IgM陰性，血清 EBV DNA 5.08×102拷貝/ml，淋巴細胞EBV DNA 1.02×104拷貝/ml。淋巴細胞計數(shù)及亞群檢查無異常。腫瘤指標無明顯異常。免疫球蛋白：IgG 7.20 g/L，IgA 0.89 g/L，IgM 0.60 g/L。血清蛋白電泳：α1球蛋白升高至4.7%，β球蛋白升高至7.7%；血、尿免疫固定電泳陰性，β2微球蛋白11.82 μg/ml。胸片檢查示：雙肺慢性支氣管炎合并肺間質(zhì)病變，左側胸腔積液，右側包裹性胸腔積液伴葉間裂積液。淺表淋巴結B超示(圖1)：雙側頸部、鎖骨上及腋窩多發(fā)腫大淋巴結，最大者位于左側腋窩，直徑為7.4 cm×2.5 cm。腹部B超：肝臟欠均質(zhì)改變，肝囊腫，門靜脈前方腫大淋巴結，脾臟增大。淋巴結活組織病理檢查示(圖 2)：淋巴結結構消失，可見大片淡染區(qū)，內(nèi)見大量單個核細胞成片增生浸潤，核扭曲或不規(guī)則，部分呈新月形，核質(zhì)細膩，并見多灶壞死及凋亡，未見明確中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。免疫組化結果示：CD3(++)，CD20(+)，CD68(KP1)(+)，CD68(PGM1)(+)，CD4散在陽性，MPO(++)，CD123(-)，CD1a(-)，F(xiàn)13(-)，CD30(-)，EBV(EBER1)散在陽性，符合組織細胞增生性壞死性淋巴結炎合并EBV感染。綜上診斷：慢性活動性EBV感染合并壞死性淋巴結炎；肺氣腫合并感染、雙肺多發(fā)結節(jié)；前列腺增生癥。入院后予比阿培南聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染，膦甲酸鈉抗病毒，復方甘草酸苷保肝治療，潑尼松40 mg、1次/d、口服等治療，患者體溫降至正常，復查肝功能ALT 88 U/L，AST 43 U/L，血清及淋巴細胞EBV DNA分別為7.27×102拷貝/ml和1.49×103拷貝/ml，患者要求出院。出院后第2天，患者又出現(xiàn)發(fā)熱，當?shù)乜h醫(yī)院在口服潑尼松40 mg(1次/d)基礎上，加用地塞米松5 mg(1次/d)靜脈茂菲氏滴入、更昔洛韋抗病毒及抗炎等治療，1周后患者體溫恢復正常，全身淋巴結明顯縮小，停用地塞米松，繼續(xù)口服潑尼松40 mg，1次/d治療。出院后第18天，患者再次發(fā)熱，病情進展迅速，出現(xiàn)腰部大塊瘀斑，血常規(guī)：WBC 2.32×109/L，Hb 116 g/L，PLT 26×109/L，中性粒細胞百分比63.7%，淋巴細胞百分比22.7%；肝功能：ALT 472 U/L，AST 72 U/L，Alb 26 g/L，TBil 54.2 μmol/l，GGT 570 U/L，予丙種球蛋白靜脈輸注2 d，病情無緩解，3 d后死亡(原因不詳)。

圖1淋巴結超聲檢查a：左側鎖骨上淋巴結，大小約1.9 cm×

1.2 cm；b：左側腋窩淋巴結，大小約7.4 cm×2.5 cm

圖2淋巴結活組織檢查a：淋巴結構消失，大量單個核細胞增生浸潤，多灶性壞死及凋亡，無中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤(HE染色，×10)；b：CD3陽性T淋巴細胞浸潤(免疫組化，×100)；c：CD68陽性組織細胞浸潤(免疫組化，×100)；d：EBER-1陽性細胞散在分布(免疫組化，×100)

2 討論

慢性活動性EBV感染是慢性EBV相關的淋巴細胞增殖性疾病的一種亞型，主要病因為EBV感染T淋巴細胞、自然殺傷細胞以及少數(shù)B淋巴細胞，并激活特異性細胞毒性T淋巴細胞所致[1]。根據(jù)2005年Okano等[2]提出的慢性活動性EBV感染診斷標準，需要同時滿足以下條件：(1)持續(xù)或反復傳染性單核細胞增多癥樣臨床表現(xiàn)。一般具有長期或反復發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾腫大，其他多種涉及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺部、心血管系統(tǒng)、眼睛、耳朵和皮膚的臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥。(2)特定EBV抗體譜。VCA-IgG抗體和EA-IgG抗體滴度顯著升高和(或)受累組織(包括外周血)EBV基因拷貝數(shù)升高。(3)臨床表現(xiàn)不能用其他慢性疾病解釋。如EB病毒相關性噬血細胞性淋巴組織增生癥、淋巴增殖性疾病、惡性淋巴瘤。目前慢性活動性EBV感染治療仍是一個難題，臨床病死率高，預后較不良。因慢性活動性EBV感染的病毒復制不需要DNA拓撲異構酶的參與，因此通過抑制DNA拓撲異構酶起效的抗病毒藥物如更昔洛韋等療效差；免疫抑制劑及細胞毒藥物能緩解病情，但不能根治[3]。異基因造血干細胞移植術可以清除EBV感染的細胞，重建免疫系統(tǒng)，是根治慢性活動性EBV感染的理想治療方案，但是骨髓移植相關病死率較高，容易并發(fā)多器官功能衰竭及致死性并發(fā)癥[4-5]。 組織細胞增生性壞死性淋巴結炎主要病因[6-7]為EBV、巨細胞病毒、HHV6/8、細小病毒B19、HIV等感染或者自身免疫性疾病，治療主要為對癥治療，加用激素治療效果較佳。EBV感染與組織壞死淋巴結炎明確相關[6,8]，主要是EBV感染可以通過自身核心抗原激活特異性細胞毒性T淋巴細胞，從而激活FAS/FASL等多種途徑介導的細胞凋亡通道，引起壞死性淋巴結炎。臨床中可以見到EBV合并嗜肝病毒感染的病例[8-9]，但慢性活動性EBV感染合并組織細胞增生性壞死性淋巴結炎的病例罕見，國內(nèi)外僅有數(shù)例報道[10]。

本例患者為老年男性，反復出現(xiàn)全身淋巴結腫大，伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱。入院后化驗肝功能異常，但嗜肝病毒標志物及自身免疫抗體陰性，無酗酒史，故可除外以上原因所致的肝損害?；颊咄庵苎匆姰愋土馨图毎?，血清EBV-IgM陰性，但血清EBV-IgG、血清以及淋巴細胞內(nèi)EBV DNA陽性，兩次淋巴結活組織病理檢查均提示壞死性淋巴結炎、淋巴結內(nèi)EBV(EBER1)陽性，故組織細胞增生性壞死性淋巴結炎合并EBV感染診斷明確。臨床中常通過檢測血清EBV-IgM來診斷EBV的現(xiàn)癥感染，但本病例的診治提示，監(jiān)測EBV DNA更有助于慢性活動性EBV感染的確診?；颊呒韧蟹螝饽[病史，本次發(fā)病高熱時伴寒戰(zhàn)、低氧血癥，查(1，3)-β-D葡聚糖檢測及曲霉菌半乳甘聚糖檢測陰性，結核菌素試驗及結核分支桿菌感染斑點試驗陰性，可除外真菌及結核感染的可能；根據(jù)中性粒細胞百分比及降鈣素原升高，痰涂片見革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌，胸部X線提示間質(zhì)性肺炎，故肺氣腫合并細菌感染診斷明確。此外，患者有全身淋巴結及肝脾的明顯腫大，目前雖暫未找到惡性腫瘤的依據(jù)，但LDH及β微球蛋白升高，鑒于慢性EBV感染和淋巴瘤的發(fā)生存在密切的關系，應高度注意繼發(fā)淋巴瘤的風險，需密切監(jiān)測淋巴結變化情況，以便于早期發(fā)現(xiàn)和治療。

入院后予比阿培南聯(lián)合去甲萬古霉素抗感染治療，復查血常規(guī)、CRP及降鈣素原恢復正常，提示細菌感染得到控制。但患者仍持續(xù)高熱，常用退熱藥無效，伴寒戰(zhàn)、喘憋及呼吸困難，結合患者淋巴結活組織病理結果，壞死性淋巴結炎診斷明確，有激素使用指征，予口服潑尼松治療，患者體溫降至正常，表明激素對該患者的壞死性淋巴結炎療效明確。予靜脈輸注膦甲酸鈉抗病毒及復方甘草酸苷保肝治療，復查肝功能、血清及淋巴細胞EBV DNA水平較前下降不明顯，提示抗病毒療效不佳，其原因除慢性活動性EBV感染以及本病治療困難、缺乏特效的抗病毒藥物以外，激素的使用也有可能促進病毒的復制，影響膦甲酸鈉的抗EBV感染的療效。由此可見，對于慢性活動性EBV感染合并其他疾病的患者，應考慮激素對病毒的潛在激活作用，需權衡利弊后謹慎使用。患者出院后反復出現(xiàn)高熱、肝損害加重，并出現(xiàn)WBC及PLT的顯著下降，有皮膚瘀斑等出血的臨床表現(xiàn)，最終死亡，原因不詳，根據(jù)血常規(guī)結果，不除外合并嗜血細胞綜合征可能。

患者最終診斷為慢性活動性EBV感染合并壞死性淋巴結炎、嗜血細胞綜合征不除外，病情復雜，進展迅速，因缺少有效的治療方法而死亡，廣大臨床醫(yī)師對于此類少見而嚴重的病例應引起足夠的重視。

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herpesvirus 4, human; histiocytic necrotizing lymphadenitis; case reports

R632.6

B

1001-5256(2017)10-1994-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.031

2017-05-08；

2017-06-28。

國家十二五科技重大專項資助項目(2012ZX10002003)

許俊輝(1991-)，男，在讀博士，主要從事血液病方面的研究。

陸海英，電子信箱：luhaiying00@126.com。

引證本文：XU JH, LU HY, YU YY. Chronic active EBV infection with histiocytic necrotizing lymphadenitis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1994-1996. (in Chinese)

許俊輝， 陸海英， 于巖巖. 慢性活動性EB病毒感染合并組織細胞增生性壞死性淋巴結炎1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1994-1996.

(本文編輯：葛 俊)