血清VEGF、PAPP-A及P聯(lián)合測定對早期診斷異位妊娠及稽留流產(chǎn)的臨床價值

李永紅，生秀杰

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院婦科，廣東 深圳 440306；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬三院婦科，廣東 廣州 518104)

血清VEGF、PAPP-A及P聯(lián)合測定對早期診斷異位妊娠及稽留流產(chǎn)的臨床價值

李永紅1，生秀杰2

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院婦科，廣東 深圳 440306；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬三院婦科，廣東 廣州 518104)

目的 探討血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、孕酮(P)聯(lián)合測定[即公式VEGF/(PAPP-A×P)]在早期診斷異位妊娠及稽留流產(chǎn)中的應(yīng)用價值。方法 選擇深圳沙井醫(yī)院婦產(chǎn)科于2015年1月至2016年12月期間收治的宮內(nèi)早孕、稽留流產(chǎn)及異位妊娠各40例作為研究對象，檢測并比較三組受檢者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、孕酮(P)水平，計算VEGF/(PAPP-A×P)，比較三組上述指標的差異。結(jié)果 異位妊娠組患者的血清VEGF為(298.1±32.6)pg/mL，明顯高于稽留流產(chǎn)組的(224.5±30.2)pg/mL和宮內(nèi)早孕組的(211.4±24.7)pg/mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組患者的血清PAPP-A及P分別為(243.2±22.4)pg/mL、(36.4±15.3)nmol/L和(234.3±23.5)pg/mL、(32.6±13.6)nmol/L，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但均明顯低于宮內(nèi)早孕組的(291.6±32.7)pg/mL、(66.2±19.4)nmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；VEGF/(PAPP-A×P)在異位妊娠組、稽留流產(chǎn)組、宮內(nèi)早孕組分別為(0.096±0.032)、(0.056±0.023)、(0.024±0.005)，三組間逐漸下降，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；VEGF/(PAPP-A×P)=0.086為界值，其對異位妊娠診斷敏感性93.8%，特異性92.1%。結(jié)論 運用公式VEGF/(PAPP-A×P)對異位妊娠及稽留流產(chǎn)具有較好的早期診斷及鑒別作用，優(yōu)于VEGF、PAPP-A、P的單項測定。

異位妊娠；稽留流產(chǎn)；血管內(nèi)皮生長因子；妊娠相關(guān)蛋白A；孕酮

近年來，隨著生活方式和兩性觀念的轉(zhuǎn)變，輸卵管炎發(fā)病率、剖宮產(chǎn)率、人工流產(chǎn)率的增高以及各種輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，異位妊娠的發(fā)病率具有愈來愈高的趨勢[1]。異位妊娠一旦破裂，可引起腹腔內(nèi)大出血而危及患者生命，并嚴重影響患者的生育能力?；袅鳟a(chǎn)是指胚胎死亡但在宮腔內(nèi)稽留，嚴重時可引起患者出現(xiàn)凝血功能障礙甚至彌漫性血管內(nèi)凝血。異位妊娠與稽留流產(chǎn)早期癥狀具有相似性，因而對兩者進行有效的鑒別具有重要臨床意義[2]。目前，臨床上常應(yīng)用血清血絨毛膜促性腺激素(β-HCG)測定、血清生化指標、陰道B超等對異位妊娠進行早期診斷，其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、孕酮(P)等血清生化指標應(yīng)用較為廣泛，但是單一血清標志物在兩者鑒別中具有一定的局限性[3]。本研究旨在探討血清VEGF、PAPP-A與P聯(lián)合測定[即公式VEGF/(PAPP-A×P)]在早期診斷異位妊娠及稽留流產(chǎn)中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇深圳沙井醫(yī)院婦產(chǎn)科于2015年1月至2016年12月期間收治的宮內(nèi)早孕、稽留流產(chǎn)及異位妊娠患者各選擇40例作為研究對象，年齡18～44歲，停經(jīng)33～68 d。三組受檢者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組受檢者的臨床資料比較()

表1 三組受檢者的臨床資料比較()

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1.2 診斷標準[4]①稽留流產(chǎn)：指超聲檢查宮內(nèi)可見胎囊但無胎芽、胎心搏動，宮外未發(fā)現(xiàn)異常包塊；隨著停經(jīng)天數(shù)的增加，血β-HCG不升或下降，孕囊無增長或出現(xiàn)縮??；或者清宮術(shù)后病理診斷證實。②異位妊娠：經(jīng)超聲檢查證實宮腔內(nèi)無妊娠囊，宮外有不均質(zhì)異?；芈暟鼔K呈逐漸增大趨勢，和(或)有胎芽、胎心搏動；診斷性刮宮、腹腔鏡手術(shù)證實。

1.3 血清學(xué)指標測定方法 三組受檢者均于入組次日抽取空腹靜脈血5 mL，檸檬酸鈉抗凝，2 000 r/min離心15 min，分離血清并將其置于-20℃條件下保存待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，測定血清VEGF、PAPP-A水平，利用化學(xué)發(fā)光法檢測血清P水平，并將檢驗結(jié)果帶入公式VEGF/(PAPP-A×P)中。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗，采用方差分析進行多組均數(shù)的比較，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者血清標志物水平比較 異位妊娠組患者的血清VEGF明顯高于稽留流產(chǎn)組和宮內(nèi)早孕組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但宮內(nèi)早孕組與稽留流產(chǎn)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組血清PAPP-A及P均明顯低于宮內(nèi)早孕組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但是稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；VEGF/(PAPP-A×P)則在宮內(nèi)早孕組、稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組之間逐漸下降，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組受檢者的血清標志物水平比較(s)

表2 三組受檢者的血清標志物水平比較(s)

注：與宮內(nèi)早孕組比較，aP＜0.05；與稽留流產(chǎn)組比較，bP＜0.05；與異位妊娠組比較，cP＜0.05。

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2.2 公式VEGF/(PAPP-A×P)對異位妊娠的早期診斷價值 公式VEGF/(PAPP-A×P)在早期診斷異位妊娠的ROC曲線線下面積為0.940，標準誤為0.029，P＜0.05，95%CI（0.884～0.996），以 VEGF/(PAPP-A × P）=0.086為界值，公式VEGF/(PAPP-A×P）對異位妊娠診斷敏感性為93.8%，特異性為92.1%，見圖1。

圖1 公式VEGF/(PAPP-A×P)在早期診斷異位妊娠的ROC曲線

3 討論

異位妊娠是指受精卵著床于子宮體腔以外的部位，主要包括輸卵管妊娠、闊韌帶妊娠、卵巢妊娠和腹腔妊娠等，其中輸卵管妊娠占95%左右。妊娠囊破裂進而出現(xiàn)大出血是異位妊娠最大的危害，嚴重時會導(dǎo)致患者死亡[5]?；袅鳟a(chǎn)是指胚胎在宮腔內(nèi)死亡后未自然排出而在宮腔內(nèi)滯留，其發(fā)生率近年來也呈顯著上升趨勢?；袅鳟a(chǎn)的臨床癥狀與先兆流產(chǎn)、異位妊娠相似，主要表現(xiàn)為停經(jīng)、不規(guī)則陰道出血、腹痛等癥狀，使臨床早期診斷存在一定的難度。如果不能與異位妊娠進行及時的鑒別診斷，可能會造成患者病情延誤[6]。

血管內(nèi)皮細胞生長因子主要作用于血管內(nèi)皮細胞并促進其有絲分裂，由血管內(nèi)皮細胞、滋養(yǎng)細胞等分泌。研究證明VEGF可參與卵泡發(fā)育、黃體形成、子宮內(nèi)膜增生、胚胎著床及生長發(fā)育等一系列生殖過程，尤其是妊娠早期時，胚胎與子宮內(nèi)膜之間的血管伴隨著胚胎的著床與植入而逐漸建立，因此可產(chǎn)生大量的VEGF[7]。異位妊娠發(fā)生時其著床部位結(jié)構(gòu)與子宮內(nèi)膜不同，不能形成完整的蛻膜而使胚胎發(fā)育處于缺氧狀態(tài)，缺氧則可促進VEGF的合成、分泌，進而使VEGF水平明顯上升。妊娠相關(guān)蛋白A是一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，在受精卵著床、妊娠維持及胎兒生長發(fā)育過程均起著重要作用[8]，且從孕5周開始其血清濃度上升速度明顯高于β-HCG[9]。目前臨床上也將PAPP-A廣泛應(yīng)用于早孕診斷及孕期胎兒健康情況的監(jiān)測指標。孕酮主要由卵巢、胎盤和腎上腺皮質(zhì)所分泌產(chǎn)生，決定著胚泡能否成功著床。孕酮在孕8周前主要由卵巢黃體產(chǎn)生，而異位妊娠發(fā)生時，因為卵巢的滋養(yǎng)層發(fā)育不佳、卵泡周圍血供不足引起黃體發(fā)育不良，使血清孕酮水平大大低于宮內(nèi)早孕者。目前已有研究提出，血清VEGF、PAPP-A、P均可應(yīng)用于孕婦異位妊娠、稽留流產(chǎn)的早期診斷，但是聯(lián)合應(yīng)用上述指標可能取得更好的效果[10]。Mueller等[11]研究指出發(fā)現(xiàn)公式VEGF/(PAPP-A×P)診斷異位妊娠的準確率高于任何單一標志物。張金風(fēng)等[12]的研究也證實運用公式VEGF/(PAPP-A×P)對異位妊娠的診斷具有較高的靈敏度及特異度，進而提高早期可疑異位妊娠的確診率。本研究在上述國內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上進一步探討上述指標及VEGF/(PAPP-A×P)在宮內(nèi)早孕、稽留流產(chǎn)及異位妊娠鑒別中的應(yīng)用，結(jié)果表明異位妊娠組血清VEGF明顯高于稽留流產(chǎn)組和宮內(nèi)早孕組，但宮內(nèi)早孕組與稽留流產(chǎn)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組血清PAPP-A及P均明顯低于宮內(nèi)早孕組，但是稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。VEGF/(PAPP-A×P)則在異位妊娠組、稽留流產(chǎn)組與宮內(nèi)早孕組之間逐漸下降，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；以VEGF/(PAPP-A×P)=0.086為界值，公式VEGF/(PAPP-A×P)對異位妊娠診斷敏感性為93.8%，特異性為92.1%。說明VEGF/(PAPP-A×P)對異位妊娠及稽留流產(chǎn)具有較好的早期診斷及鑒別作用。

綜上所述，運用公式VEGF/(PAPP-A×P)對異位妊娠及稽留流產(chǎn)具有較好的早期診斷及鑒別作用，其臨床價值優(yōu)于血清VEGF、PAPP-A、P的單項測定，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Value of combined determination of serum VEGF,PAPP-A and P in early diagnosis of ectopic pregnancy and

missed abortion.LI Yong-hong1,SHENG Xiu-jie2.1.Department of Gynaecology,Shenzhen Shajing Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University,Shenzhen 440306,Guangdong,CHINA;2.Department of Gynaecology,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 518104,Guangdong,CHINA

Objective To investigate the value of combined determination of serum vascular endothelial growth factor(VEGF),pregnancy-associated plasma protein A(PAPP-A)and progesterone(P),by formula VEGF/(PAPP-A×P),in early diagnosis of ectopic pregnancy and missed abortion.Methods From January 2015 to December 2016,40 patients with intrauterine early pregnancy,40 patients with missed abortion,and 40 patients with ectopic pregnancy in Department of Obstetrics and Gynecology in our hospital were selected as research objects.The serum levels of VEGF,PAPP-A and P in three groups were detected and compared.Results The serum VEGF level of ectopic pregnancy group was(298.1±32.6)pg/mL,significantly higher than(224.5±30.2)pg/mL in missed abortion group and(211.4±24.7)pg/mL in intrauterine early pregnancy group(P＜0.05).PAPP-A,P levels were(243.2±22.4)pg/mL,(36.4±15.3)nmol/L in missed abortion group versus(234.3±23.5)pg/mL,(32.6±13.6)nmol/L in ectopic pregnancy group(P＞0.05),which were all significantly lower than(291.6±32.7)pg/mL,(66.2±19.4)nmol/L in intrauterine early pregnancy group(P＜0.05).VEGF/(PAPP-A×P)gradually decreased in ectopic pregnancy group,missed abortion group and intrauterine early pregnancy group,which were(0.096±0.032),(0.056±0.023),(0.024±0.005),respectively,with significant differences between each two of the three groups(P＜0.05).Critical value of VEGF/(PAPP-A×P)was 0.086,and its sensitivity and specificity for ectopic pregnancy diagnosis was 93.8%,92.1%,respectively.Conclusion Using the formula VEGF/(PAPP-A×P)is of good effect for early diagnosis and differentiation on ectopic pregnancy and missed abortion,which is better than that of single detection of VEGF,PAPP-A,P.

Ectopic pregnancy;Missed abortion;Vascular endothelial growth factor(VEGF);Pregnancy associated plasma proteinA(PAPP-A);Progesterone(P)

R714.22

A

1003—6350（2017）19—3150—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.018

李永紅。E-mail：lyhiongh@163.com

2017-02-14)