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    仔豬免疫應(yīng)激及其營(yíng)養(yǎng)調(diào)控研究進(jìn)展

    2017-10-23 06:59:17劉玉蘭
    中國(guó)畜牧雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞因子炎性調(diào)控

    劉玉蘭

    (武漢輕工大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北武漢 430023)

    仔豬免疫應(yīng)激及其營(yíng)養(yǎng)調(diào)控研究進(jìn)展

    劉玉蘭

    (武漢輕工大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北武漢 430023)

    編者按

    2017年《中國(guó)畜牧雜志》全面改版。為更好展示畜牧學(xué)領(lǐng)域的科技前沿,促進(jìn)學(xué)術(shù)交流,本刊特別邀請(qǐng)不同領(lǐng)域的專家或青年骨干,圍繞各自的研究領(lǐng)域,介紹自己、團(tuán)隊(duì)或國(guó)際研究機(jī)構(gòu)近幾年的研究成果、存在問(wèn)題及研究展望,或就當(dāng)前的研究熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行討論和評(píng)論。2017年第一期自副主編開(kāi)始,將為讀者帶來(lái)相關(guān)綜述,希望能引發(fā)讀者對(duì)相關(guān)熱點(diǎn)、難點(diǎn)的思考,并進(jìn)行深入探討。

    “免疫應(yīng)激”在養(yǎng)豬生產(chǎn)中普遍存在,是導(dǎo)致豬生長(zhǎng)抑制的重要因素之一,給養(yǎng)豬生產(chǎn)造成很大的經(jīng)濟(jì)損失。免疫應(yīng)激是由于飼養(yǎng)環(huán)境中的病原體或非病原體(如細(xì)菌、病毒和內(nèi)毒素等)、疫苗接種等刺激豬的免疫系統(tǒng)所致[1]。

    適度的免疫反應(yīng)對(duì)動(dòng)物抵抗疾病、維持健康是有益的,然而當(dāng)機(jī)體受到病原體或非病原體刺激時(shí),免疫系統(tǒng)常處于一種高度激活狀態(tài),導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等過(guò)量分泌,從而產(chǎn)生免疫應(yīng)激問(wèn)題。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為,炎性細(xì)胞因子主要由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生。然而近十年的研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、肝臟、肌肉和脂肪等組織也能分泌炎性細(xì)胞因子[1]。這些細(xì)胞因子通過(guò)對(duì)靶組織(如胃腸道、肝臟、肌肉和脂肪)的直接作用或通過(guò)作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),引起動(dòng)物一系列行為和代謝上的改變。行為上改變的典型特征是動(dòng)物發(fā)燒、厭食;代謝上的改變是機(jī)體將用于生長(zhǎng)和骨骼肌沉積的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)向于維持高度激活的免疫系統(tǒng),造成生長(zhǎng)速度下降、飼料轉(zhuǎn)化率降低、骨骼肌分解加速、合成減慢,最終導(dǎo)致動(dòng)物生長(zhǎng)遲緩和胴體品質(zhì)下降[1]。因此,采取一定措施適度調(diào)節(jié)應(yīng)激動(dòng)物過(guò)度的免疫反應(yīng),尤其是炎性細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生對(duì)緩解免疫應(yīng)激有重要作用。目前,通過(guò)營(yíng)養(yǎng)調(diào)控來(lái)緩解免疫應(yīng)激已成為動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)的重要研究方向。

    本文主要綜述了本實(shí)驗(yàn)室的最新研究進(jìn)展,包括仔豬免疫應(yīng)激模型、免疫應(yīng)激與炎癥/抗炎信號(hào)通路的關(guān)系,并闡述了不同營(yíng)養(yǎng)素對(duì)仔豬免疫應(yīng)激的調(diào)控作用。

    1 仔豬免疫應(yīng)激模型

    免疫應(yīng)激包括復(fù)雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫反應(yīng),建立合適的免疫應(yīng)激模型,準(zhǔn)確模擬免疫應(yīng)激的生理過(guò)程,對(duì)進(jìn)一步研究免疫應(yīng)激的機(jī)制及其營(yíng)養(yǎng)調(diào)控措施具有重要意義。

    造成豬免疫應(yīng)激的因素很多,如病原性或非病原性微生物、疫苗、內(nèi)毒素和異源蛋白等。因此,國(guó)內(nèi)外研究者建立了多種免疫應(yīng)激模型。目前模擬免疫應(yīng)激經(jīng)典的方式是從豬腹膜或靜脈注射一定劑量的大腸桿菌脂多糖(LPS)。本實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn),給仔豬腹膜注射100 μg/kg體重LPS,可誘導(dǎo)豬產(chǎn)生急性細(xì)菌感染癥狀(如發(fā)燒、嘔吐、嗜睡等),導(dǎo)致血漿和組織炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1和IL-6的含量或表達(dá)量顯著上升,導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸激活,生長(zhǎng)軸抑制,從而導(dǎo)致仔豬生長(zhǎng)抑制[2]。此外,LPS刺激也會(huì)導(dǎo)致組織損傷。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn),LPS可導(dǎo)致仔豬腸道結(jié)構(gòu)及消化、吸收和屏障功能受損[3-4]。LPS可刺激肝臟枯否細(xì)胞分泌大量TNF-α,造成肝臟結(jié)構(gòu)和功能損傷[5]。此外,LPS也可以抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成,促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)降解,降低肌肉量[6]。該研究為揭示豬免疫應(yīng)激的機(jī)制和營(yíng)養(yǎng)調(diào)控的研究提供了良好的模型。

    2 仔豬免疫應(yīng)激與炎癥/抗炎信號(hào)通路的關(guān)系

    從仔豬免疫應(yīng)激的特點(diǎn)來(lái)看,免疫應(yīng)激與炎癥具有一定的相關(guān)性。目前,在免疫學(xué)和生物物理學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域發(fā)現(xiàn),過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)、Toll樣受體(TLRs)和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NODs)等信號(hào)通路對(duì)炎癥具有重要調(diào)節(jié)作用。因而,推測(cè)這些信號(hào)通路可能參與豬免疫應(yīng)激的調(diào)控,并進(jìn)行了驗(yàn)證。

    2.1 PPARγ信號(hào)通路 PPARγ屬II型核受體超家族成員,為一種配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn),PPARγ為一種重要的抗炎信號(hào)分子,在抵抗試驗(yàn)動(dòng)物炎性疾病方面發(fā)揮重要作用。鑒于此,推測(cè)PPARγ在仔豬的免疫應(yīng)激中可能具有相似的作用。然而,研究發(fā)現(xiàn),PPARγ對(duì)仔豬免疫應(yīng)激的調(diào)控作用具有組織特異性。在免疫系統(tǒng),PPARγ激活促進(jìn)了炎性細(xì)胞因子的釋放從而加劇了仔豬免疫應(yīng)激反應(yīng)[7];在腸道,PPARγ激活抑制了腸道炎性細(xì)胞因子釋放從而緩解了腸道損傷[8]。這表明,PPARγ作為免疫應(yīng)激的一種中間調(diào)控分子,只能局部而不能全面控制仔豬的免疫應(yīng)激。

    2.2 TLR4和NODs信號(hào)通路 TLRs和NODs是近年來(lái)剛發(fā)現(xiàn)的與免疫密切相關(guān)的受體家族,為一類模式識(shí)別受體,通過(guò)識(shí)別不同病原體的病原相關(guān)的分子模式在抗感染天然免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。因此,預(yù)測(cè)TLRs和NODs可能參與仔豬免疫應(yīng)激的調(diào)控。本實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果表明,免疫應(yīng)激使仔豬免疫組織、神經(jīng)內(nèi)分泌組織、肝臟、肌肉、脂肪和腸道中TLR4信號(hào)通路(包括TLR4、MyD88、IRAK1、TRAF6、NF-кB、TNF-α等)和NODs信號(hào)通路(包括NOD1、NOD2、RIPK等)關(guān)鍵基因的表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致各組織炎性細(xì)胞因子過(guò)量釋放,從而導(dǎo)致HPA軸激活,腸道和肝臟損傷,肌肉蛋白質(zhì)降解增強(qiáng),生產(chǎn)性能下降。采用相應(yīng)的阻斷劑抑制TLR4、NOD1、NOD2可以緩解這些現(xiàn)象[9-14]。這些研究結(jié)果表明,TLR4和NODs信號(hào)通路激活可導(dǎo)致仔豬的免疫應(yīng)激,負(fù)調(diào)控TLR4和NODs通路成為控制仔豬免疫應(yīng)激的重要途徑。

    進(jìn)一步探討TLR4負(fù)調(diào)控因子—細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白1(SOCS1)仔豬在免疫應(yīng)激中的調(diào)控作用,發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)激導(dǎo)致SOCS1在仔豬各組織中mRNA表達(dá)量顯著上升(未發(fā)表資料)。在豬小腸上皮細(xì)胞系(IPEC1)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SOCS1可以抑制IPEC1細(xì)胞炎癥反應(yīng),但是對(duì)IPEC1細(xì)胞損傷無(wú)顯著緩解作用[15]。有關(guān)SOCS1對(duì)豬免疫應(yīng)激的影響尚需進(jìn)一步研究。

    3 仔豬免疫應(yīng)激的營(yíng)養(yǎng)調(diào)控

    目前,通過(guò)營(yíng)養(yǎng)調(diào)控來(lái)緩解免疫應(yīng)激已成為動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)的重要研究方向。近十年來(lái),本實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)探討了脂肪酸(如n-3多不飽和脂肪酸(PUFA)、中鏈脂肪酸(MCFA)、短鏈脂肪酸(SCFA))、功能性氨基酸(如精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、N-乙酰半胱氨酸)、植物提取物(如寡糖、多糖、精油、多酚)對(duì)仔豬免疫應(yīng)激的調(diào)控作用。本文僅對(duì)脂肪酸對(duì)仔豬免疫應(yīng)激的調(diào)控作用進(jìn)行闡述。

    n-3 PUFA主要包括α-亞麻酸(ALA,C18:3n-3)、二十碳五烯酸(EPA,C20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA,C22:6n-3)。ALA主要存在于植物油中,EPA和DHA主要存在于深海魚(yú)油中。ALA是EPA和DHA的前體物質(zhì),在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變成EPA和DHA,但是轉(zhuǎn)化的比例很有限(0.2%~15%)。本實(shí)驗(yàn)室早期研究發(fā)現(xiàn),魚(yú)油(富含EPA和DHA)可有效緩解LPS導(dǎo)致的仔豬日采食量和日增重的下降。魚(yú)油的這種效果與其抑制血漿炎性細(xì)胞因子的過(guò)量釋放,緩解生長(zhǎng)軸的抑制和HPA軸的激活密切相關(guān)[2]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),魚(yú)油還可有效緩解LPS導(dǎo)致的仔豬腸道、肝臟損傷和肌肉蛋白質(zhì)的降解。魚(yú)油的這種緩解作用與其抑制TLR4和NODs信號(hào)通路密切相關(guān)[12-14]。除了魚(yú)油之外,也研究了亞麻油(富含ALA)對(duì)仔豬免疫應(yīng)激的調(diào)控作用,發(fā)現(xiàn)亞麻油提高了肝臟和腸黏膜中總n-3 PUFA、ALA和EPA的含量,抑制了肝臟和腸道TLR4和NODs信號(hào)通路某些基因的表達(dá),對(duì)LPS誘導(dǎo)肝臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷具有一定的緩解作用,但對(duì)腸道功能僅有輕微的保護(hù)作用,對(duì)腸道結(jié)構(gòu)無(wú)改善作用[16]??傮w而言,亞麻油對(duì)免疫應(yīng)激的緩解作用不如魚(yú)油,這可能與ALA在豬體內(nèi)轉(zhuǎn)化為EPA效率較低有關(guān)。綜上所述,在n-3 PUFA中,富含EPA和DHA的魚(yú)油是一種有效緩解豬免疫應(yīng)激的重要營(yíng)養(yǎng)素。

    MCFA指含有6~12個(gè)碳原子的脂肪酸,主要包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸,其酯化形式為中鏈甘油三酯(又稱中鏈脂肪)。目前,關(guān)于MCFA對(duì)豬免疫應(yīng)激的研究很少見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn),辛、葵酸甘油酯可抑制TLR4和NODs/p38信號(hào)通路、程序性壞死信號(hào)通路(RIP1/RIP3/MLKL)相關(guān)基因的mRNA或蛋白表達(dá),進(jìn)而降低腸道和肝臟炎性介質(zhì)的表達(dá),緩解LPS對(duì)仔豬腸道和肝臟的損傷[17]。

    SCFA指碳原子數(shù)少于6的脂肪酸,包括乙酸、丙酸和丁酸,主要由結(jié)腸微生物發(fā)酵日糧纖維產(chǎn)生。這些SCFA為結(jié)腸細(xì)胞的主要能源,可為結(jié)腸細(xì)胞提供60%~70%的能量。目前,有關(guān)SCFA在豬上的研究主要集中在腸道健康方面。本實(shí)驗(yàn)室早期研究發(fā)現(xiàn),日糧中添加0.5%三丁酸甘油酯可提高早期斷奶仔豬的日增重、日采食量和耗料增重比,降低腹瀉率,改善腸道形態(tài)學(xué),提高腸道二糖酶的活性[18]。此外,近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),在仔豬結(jié)腸炎模型中,日糧添加0.1%三丁酸甘油酯可抑制腸細(xì)胞凋亡,促進(jìn)緊密連接蛋白的形成,激活表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào),從而緩解腸道損傷[19]。本實(shí)驗(yàn)室與SCFA相關(guān)的研究還發(fā)現(xiàn),仔豬日糧中添加木寡糖、香菇多糖可改變腸道微生物組成,提高腸道SCFA的產(chǎn)生,抑制組蛋白去乙酰化酶活性,進(jìn)而緩解LPS刺激導(dǎo)致的腸道炎癥反應(yīng),緩解腸道結(jié)構(gòu)和功能損傷(未發(fā)表資料)。

    4 小結(jié)與展望

    LPS模型為揭示豬免疫應(yīng)激的機(jī)制和營(yíng)養(yǎng)調(diào)控的研究提供了良好的模型。TLR4和NODs等與炎癥密切相關(guān)的信號(hào)通路參與了豬免疫應(yīng)激的調(diào)控。n-3 PUFA、MCFA、SCFA可有效緩解免疫應(yīng)激導(dǎo)致的生長(zhǎng)抑制或組織損傷等負(fù)面影響。這些研究為緩解豬免疫應(yīng)激進(jìn)而提高養(yǎng)豬生產(chǎn)水平和效益提供了理論依據(jù)。

    目前,在有關(guān)豬的免疫應(yīng)激及其營(yíng)養(yǎng)調(diào)控的研究中,仍需要深入研究以下幾個(gè)方面的問(wèn)題:①LPS免疫應(yīng)激模型存在不足。在實(shí)際豬場(chǎng)環(huán)境中,普遍存在的是慢性免疫應(yīng)激,而LPS誘導(dǎo)的是急性免疫應(yīng)激,更為理想的模型還需進(jìn)一步探索。在探索理想免疫應(yīng)激模型的過(guò)程中,最佳應(yīng)激源、確定適宜引入方式和劑量、篩選敏感監(jiān)測(cè)標(biāo)識(shí)、明確應(yīng)激持續(xù)時(shí)間都十分困難,有待深入研究。②免疫應(yīng)激的機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。除了炎癥/抗炎信號(hào)通路參與免疫應(yīng)激的調(diào)控外,其他信號(hào)通路(如與細(xì)胞死亡或應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)通路)也可能參與免疫應(yīng)激的調(diào)控。隨著組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等技術(shù)手段在該研究領(lǐng)域的應(yīng)用,將有助于全面揭示免疫應(yīng)激的分子機(jī)制。③不同營(yíng)養(yǎng)素組合及其互作對(duì)免疫應(yīng)激調(diào)控作用的研究很少。④營(yíng)養(yǎng)素調(diào)控免疫應(yīng)激的定性定量規(guī)律尚未建立。

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    10.19556/j.0258-7033.2017-10-001

    國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31372318、31422053、31772615)

    劉玉蘭(1975-),女,湖北天門(mén)人,博士,教授,2014年國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金獲得者,主要從事動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與免疫方面的研究,E-mail: yulanflower@126.com

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