右美托咪定減輕酒精誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷*

黃 強， 夏明珠， 陽文杰， 戴中亮， 姜遠(yuǎn)旭△

(1深圳市人民醫(yī)院麻醉科， 深圳市麻醉醫(yī)學(xué)工程研究中心， 2深圳市羅湖醫(yī)院集團湖貝社區(qū)健康服務(wù)中心， 廣東 深圳 518020)

右美托咪定減輕酒精誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷*

黃 強1， 夏明珠2， 陽文杰1， 戴中亮1， 姜遠(yuǎn)旭1△

(1深圳市人民醫(yī)院麻醉科， 深圳市麻醉醫(yī)學(xué)工程研究中心，2深圳市羅湖醫(yī)院集團湖貝社區(qū)健康服務(wù)中心， 廣東 深圳 518020)

目的探討右美托咪定(DEX)對酒精誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的作用及機制。方法50只昆明小鼠隨機分為5組(n=10)：生理鹽水對照(NS)組、酒精性肝損傷模型(E)組、DEX低劑量(10 μg/kg)治療(E+L)組、DEX中劑量(50 μg/kg)治療(E+M)組和DEX高劑量(100 μg/kg)治療(E+H)組。各組動物乙醇灌胃后6 h處死，采集血和肝組織標(biāo)本。測定各組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平以及甘油三酯(TG)濃度；測定各組肝組織丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)的含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性；ELISA測定小鼠肝組織腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的濃度；Western blot檢測肝組織細(xì)胞色素 P450 2E1(CYP2E1)和核因子κB (NF-κB)的表達(dá)；HE染色觀察肝組織病理學(xué)改變并進(jìn)行肝損傷評分。結(jié)果與NS組比較，E組血清的AST、ALT水平及TG含量升高，與E組比較，E+M組和E+H組血清AST、ALT水平及TG含量降低；與NS組比較，E組肝組織MDA含量升高，GSH含量和SOD活性降低，與E組比較，E+M組和E+H組肝組織MDA含量降低，GSH含量及SOD活性升高；與NS組比較，E組肝組織TNF-α和IL-1β含量升高，與E組比較，E+M組和E+H組肝組織TNF-α和IL-1β含量降低；與NS組比較，E組肝組織CYP2E1和NF-κB表達(dá)升高，與E組比較，E+M組和E+H組肝組織CYP2E1和NF-κB表達(dá)降低；肝組織病理學(xué)檢查可見，DEX中、高劑量可明顯減輕肝細(xì)胞變性和壞死及炎性細(xì)胞浸潤程度。結(jié)論右美托咪定通過抗炎及抗氧化作用對急性酒精性損傷的肝臟具有一定的保護(hù)作用，其作用機制可能與抑制CYP2E1和NF-κB的表達(dá)有關(guān)。

右美托咪定； 酒精性肝損傷； 細(xì)胞色素 P450 2E1； 核因子κB

酒精性肝損傷常發(fā)生于過度飲酒者，嚴(yán)重者發(fā)展為酒精性肝硬化，5年生存率約為23%～50%[1]。酒精性肝損傷發(fā)病機制復(fù)雜，研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)及其誘導(dǎo)的肝臟炎性反應(yīng)在酒精性肝損傷中扮演重要角色[2-3]。因此，減輕肝臟炎癥和氧化應(yīng)激是治療酒精性肝損傷的重要手段。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑，由于具有良好的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，近年來用于危重病人的鎮(zhèn)靜及術(shù)后需要機械通氣的病人[4-5]。目前的研究表明，DEX具有抗炎和抗氧化作用，且對內(nèi)毒素、肝缺血再灌注和急性肺損傷誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用[5-9]。然而，DEX對酒精性肝損傷的保護(hù)作用及機制未見報道。本研究制備小鼠急性酒精性肝損傷模型, 以探討DEX對酒精性肝損傷的保護(hù)作用及其可能的作用機制。

材 料 和 方 法

1藥物和試劑

鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)測定試劑盒(南京建成生物工程研究所)；TNF-α和IL-1β ELISA試劑盒(RayBiotech)；抗細(xì)胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1) 抗體(Abcam)；抗NF-κB和β-actin抗體(CST)。

2方法

2.1模型制作和分組 清潔級昆明種小鼠50只，4～5周齡，體重(20.0±2.0)g，雄性(購于廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心)。 實驗前適應(yīng)性喂養(yǎng)2 d，造模前禁食12 h，自由飲水。實驗按體重隨機分為5組，每組10只：生理鹽水對照(NS)組(腹腔注射等體積生理鹽水25 mL/kg，0.5 h后給予等熱量、等體積糖水12 mL/kg灌胃)、酒精性肝損傷模型(E)組(腹腔注射等體積生理鹽水25 mL/kg，0.5 h后給予50%乙醇12 mL/kg灌胃)、DEX低劑量治療(E+L)組(腹腔注射DEX 10 μg/kg，0.5 h后給予50%乙醇12 mL/kg灌胃)、DEX中等劑量治療(E+M)組(腹腔注射Dex 50 μg/kg，0.5 h后給予50%乙醇12 mL/kg灌胃)和DEX高劑量治療(E+H)組(腹腔注射DEX 100 μg/kg，0.5 h后給予50%乙醇12 mL/kg灌胃)。末次給藥6 h后，腹腔注射3%戊巴比妥鈉50 mg/kg麻醉小鼠，麻醉后開腹，暴露下腔靜脈，采集血標(biāo)本，室溫靜置30 min,4 ℃、2 500×g離心10 min,取上清備用。放血處死動物，完整取出肝臟并稱重。冰面上取部分肝右葉用10%中性多聚甲醛固定24 h后，用于病理學(xué)檢查，取部分肝左葉液氮速凍后，-70 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

2.2血清AST、ALT和甘油三酯(triglyceride，TG)水平的檢測 取上述血清，嚴(yán)格按照試劑盒操作方法檢測AST、ALT及TG水平。

2.3肝組織TNF-α和IL-1β含量的檢測 取冰凍肝組織解凍，ELISA檢測TNF-α和IL-1β含量，嚴(yán)格按說明書操作。

2.4肝組織MDA、GSH含量及SOD活性的檢測 取肝組織100 mg解凍，制備肝勻漿用于測定肝組織中MDA、GSH含量和SOD活性。

2.5肝組織CYP2E1和NF-κB蛋白表達(dá)的檢測 取適量肝組織，用組織蛋白裂解液提取組織總蛋白，經(jīng)過10% SDS-PAGE 分離后，電轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜上。室溫下用含10%脫脂奶粉的TBST溶液對膜封閉2 h或過夜；封閉完畢后用PBST洗膜5次，每次間隔5分鐘，洗膜后加入CYP2E1或NF-κB p65的 I 抗(1∶500)，4 ℃孵育過夜；洗膜3次后，加入 II 抗(辣根過氧化物酶標(biāo)記的羊抗兔)，室溫下孵育1 h，洗膜5次，每次間隔5 min，最后加入化學(xué)發(fā)光增強劑，自顯影。采用圖像分析處理系統(tǒng)對蛋白條帶掃描分析，記錄吸光度。結(jié)果表示為與對照組的相對吸光度。

2.6肝臟病理學(xué)的觀察 取上述10%中性甲醛固定的肝組織，常規(guī)石蠟包埋，切片，經(jīng)HE染色后觀察肝組織病理學(xué)改變并進(jìn)行病理學(xué)評分。肝組織評分標(biāo)準(zhǔn)如下：肝竇充血；門管區(qū)水腫；炎性細(xì)胞浸潤；肝細(xì)胞壞死。分別依病情輕重評分(0分：無病變或非常輕微；1分：輕度病變；2分：中度病變；3分：重度病變；4分：極重度病變)。各項評定分?jǐn)?shù)相加為肝損傷總評分。

3統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，Student-Newman-Keulq檢驗進(jìn)行多重比較。組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1血清ALT、AST和TG水平的變化

與NS組比較，E組的ALT、AST及TG水平升高(P<0.01)；與E組比較，E+M組和E+H組的ALT、AST及TG水平下降(P<0.05)；與E+M組比較, E+H組的ALT、AST及TG水平下降(P<0.01),見表1。

表1右美托咪定對急性酒精性肝損傷小鼠血清ALT、AST及TG水平的影響

Table 1. The effects of dexmedetomidine on the serum levels of ALT, AST and TG in the mice with acute liver injury induced by alcohol (Mean±SD.n=10)

GroupAST(U/L)ALT(U/L)TG(mmol/L)NS51．05±2．6941．31±3．860．93±0．09E197．71±3．08??149．62±3．72??1．55±0．13??E+L196．40±2．57148．29±4．271．48±0．03E+M127．86±2．37##82．20±3．40##1．35±0．04##E+H96．02±2．93##△△55．33±3．40##△△1．17±0．06##△△

**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

2肝組織MDA、GSH含量和SOD活性的變化

與NS組比較，E組的MDA含量增加(P<0.01)，SOD活性及GSH含量降低(P<0.01)；與E組比較，E+M組和E+H組的MDA含量降低(P<0.01)，SOD活性及GSH含量升高(P<0.01)；與E+M組比較, E+H組MDA含量降低(P<0.01)，SOD活性及GSH含量升高(P<0.01)，見表2。

表2右美托咪定對急性酒精性肝損傷小鼠肝組織MDA、SOD及GSH水平的影響

Table 2. The effects of dexmedetomidine on the levels of MDA, SOD and GSH in the liver of the mice with acute liver injury induced by alcohol (Mean±SD.n=10)

GroupMDA(μmol/g)SOD(U/mg)GSH(μmol/g)NS5．94±0．1810．95±0．023．90±0．06E9．65±0．19??9．92±0．02??2．45±0．04??E+L9．59±0．139．94±0．232．36±0．03E+M8．68±0．10##10．13±0．03##2．81±0．11##E+H7．56±0．28##△△10．36±0．02##△△3．50±0．22##△△

**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

3肝組織TNF-α和IL-1β含量的變化

與NS組比較，E組TNF-α和IL-1β含量增加(P<0.01)；與E組比較，E+M組和E+H組TNF-α和IL-1β含量降低(P<0.01)；與E+M組比較，E+H組TNF-α和IL-1β含量降低(P<0.01)，見圖1、2。

Figure 1. The effect of dexmedetomidine on TNF-α expression in the liver of the mice induced by alcohol. Mean±SD.n=10.**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

圖1右美托咪定對各組肝組織TNF-α的影響

Figure 2. The effect of dexmedetomidine on IL-1β expression in the liver of the mice induced by alcohol. Mean±SD.n=10.**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

圖2右美托咪定對各組肝組織IL-1β的影響

4肝組織病理學(xué)改變及肝損傷評分

NS組為正常的肝臟組織學(xué)結(jié)構(gòu)，E組可見大量的炎性細(xì)胞及脂肪變性，與E組相比，E+H組炎性細(xì)胞及脂肪變性減少。與NS組比較，E組肝損傷評分增高(P<0.01)；與E組比較，E+M組和E+H組肝損傷評分降低(P<0.01)；與E+M組比較，E+H組肝損傷評分降低(P<0.01)，見圖3。

5肝組織CYP2E1和NF-κB的表達(dá)

與NS組比較，E組CYP2E1表達(dá)增加(P<0.01)；與E組比較，E+M組和E+H組的CYP2E1表達(dá)降低(P<0.01)；與E+M組比較, E+H組的CYP2E1表達(dá)降低(P<0.01)，見圖4。

與NS組比較，E組的NF-κB表達(dá)增加(P<0.01)；與E組比較，E+M組和E+H組的NF-κB表達(dá)降低(P<0.01)；與E+M組比較, E+H組NF-κB表達(dá)降低(P<0.01)，見圖5。

Figure 3. The histopathological changes and injury scores of the liver in the mice after treated with dexmedetomidine (HE staining， ×400). Median (minimum～maximum).n=10.**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

圖3HE染色觀察右美托咪定對各組肝組織病理學(xué)改變及肝損傷評分的影響

Figure 4. The effect of dexmedetomidine on CYP2E1 expression in the liver of the mice induced by alcohol. Mean±SD.n=10.**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

圖4右美托咪定對各組肝組織CYP2E1表達(dá)的影響

Figure 5. The effect of dexmedetomidine on the expression of NF-κB in the liver of the mice induced by alcohol. Mean±SD.n=10.**P<0.01vsNS group;##P<0.01vsE or E+L group;△△P<0.01vsE+M group.

圖5右美托咪定對各組肝組織NF-κB表達(dá)的影響

討 論

一次性暴飲建立的急性酒精性肝損傷模型由于造模周期短、易復(fù)制, 且與人類豪飲造成的肝損害一致, 是研究急性酒精性肝損傷發(fā)病機制的理想模型。本實驗參照以往的研究復(fù)制急性肝損傷模型[10]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，給予50%乙醇(4.8 g/kg)灌胃，可導(dǎo)致血液中ALT、AST和TG明顯升高；病理學(xué)顯示炎性細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生嚴(yán)重組織損傷，表明50%乙醇灌胃成功誘導(dǎo)急性肝損傷。本實驗中，給予DEX 中、高劑量治療后，ALT、AST和TG降低，病理學(xué)改變減輕，表明DEX劑量依賴性減輕酒精誘導(dǎo)的急性肝損傷。

氧化應(yīng)激在酒精性肝損傷中扮演重要角色。酒精刺激后，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生是引起肝損害的重要因素[11]。過多的ROS通過損害DNA、蛋白變性等作用損害肝細(xì)胞。酒精誘導(dǎo)的ROS與多不飽和脂肪酸產(chǎn)生反應(yīng)從而破壞細(xì)胞膜。在人體，ROS主要由SOD、GSH等酶類和非酶類抗氧化物質(zhì)清除，以保持ROS濃度的平衡。MDA是機體脂質(zhì)過氧化的終末產(chǎn)物，間接反映出細(xì)胞損傷的程度[12]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，酒精導(dǎo)致肝組織SOD活性及GSH含量降低，MDA含量增加，而DEX治療能夠增加SOD活性及GSH含量，降低MDA含量，表明抗氧化及減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是DEX減輕酒精導(dǎo)致肝損傷的機制之一。在肝臟,CYP2E1可被乙醇誘導(dǎo)并參與乙醇代謝，CYP2E1是一種有效的活性氧產(chǎn)生酶，產(chǎn)生超氧陰離子自由基和過氧化氫,是酒精導(dǎo)致的肝氧化應(yīng)激的主要因素[13]。為了進(jìn)一步探討DEX抗氧化機制，我們觀察了Dex對CYP2E1表達(dá)的影響。我們的研究發(fā)現(xiàn)，DEX治療抑制酒精誘導(dǎo)的CYP2E1表達(dá)，提示DEX的抗氧化作用可能與抑制肝細(xì)胞CYP2E1表達(dá)有關(guān)。

目前研究表明，乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)能增加腸黏膜的通透性及破壞腸上皮細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，激活肝細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β等炎癥因子，誘導(dǎo)肝炎性反應(yīng)，進(jìn)一步加重肝組織損傷，這也是酒精性肝損傷的重要發(fā)病機制[14]。TNF-α是炎性反應(yīng)的促發(fā)因子，TNF-α激活后，其它炎性細(xì)胞因子相繼激活。研究表明，TNF-α、IL-1β在肝損傷中發(fā)揮重要作用[15-16]。臨床研究結(jié)果表明，血清TNF-α、IL-1β水平與酒精性肝疾病的肝功能和預(yù)后有關(guān)[17]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，模型組小鼠肝臟炎癥因子TNF-α和IL-1β明顯升高，而Dex治療能降低肝組織TNF-α和IL-1β的濃度，表明抑制肝臟炎性反應(yīng)是DEX減輕酒精誘導(dǎo)的肝損傷機制之一。NF-κB是調(diào)控包括TNF-α在內(nèi)的諸多促炎分子基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子[18]。以往的研究表明，NF-κB活化在酒精灌胃加高脂飲食誘導(dǎo)的肝損害中可能起重要作用[19]。最近研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在酒精誘導(dǎo)的肝損傷中起重要作用[20]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，酒精誘導(dǎo)肝組織NF-κB表達(dá)增加，而DEX治療抑制NF-κB的表達(dá)，提示DEX抑制炎性反應(yīng)與抑制NF-κB的表達(dá)有關(guān)，因而抑制NF-κB的活性對酒精誘導(dǎo)的肝損傷也是有益的。

總之，DEX通過抗炎和抗氧化作用減輕酒精誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷，且呈劑量依賴性，其機制可能與抑制CYP2E1和NF-κB的表達(dá)有關(guān)。

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(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅 森)

Dexmedetomidineattenuatesacutealcoholichepaticinjuryinmice

HUANG Qiang1, XIA Ming-zhu2,YANG Wen-jie1, DAI Zhong-liang1, JIANG Yuan-xu1

(1DepartmentofAnesthesiology,ShenzhenPeople’sHospital,ShenzhenAnesthesiologyEngineeringCenter，2HubeiCommunityHealthServiceCenter,LuohuHospitalgroup,Shenzhen518020,China.E-mail: 13613051840@163.com)

AIM: To investigate the effects of dexmedetomidine (DEX) on acute alcoholic hepatic injury in mice and to explore the possible mechanisms.METHODSKunming mice (n=50) were randomly divided into 5 groups (n=10): normal saline control (NS) group， acute alcoholic hepatic injury model (E) group， low-dose (10 μg/kg) DEX (E+L) group， medium-dose (50 μg/kg) DEX (E+M) group and high-dose (100 μg/kg) DEX (E+H) group. The animals were sacrificed at 6 h after gavage of alcohol or normal saline. The levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), triglyceride (TG), malondialdehyde (MDA), glutathione (GSH) and superoxide dismutase (SOD) were measured. The livers were removed for evaluation of histological characteristics and determining the content of tumor necrosis factor-α (TNF-α) amd interleukin-1β (IL-1β) in the liver tissues by ELISA. The expression levels of cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) and nuclear factor -κB (NF-κB) in the liver tissues were evaluated by Western blot.RESULTSCompared with NS group, the levels of ALT， AST and TG were obviously increased in E group, which were obviously decreased in E+M and E+H groups. Compared with NS group, the levels of TNF-α, IL-1β and MDA were obviously increase in E group, which were obviously decreased in E+M and E+H groups. Compared with NS group, the activity of SOD and the content of GSH were obviously decreased in E group, which were obviously increased in E+M and E+H groups. Compared with NS group, the expression of CYP2E1 and NF-κB was obviously increase in E group, which was obviously decreased in E+M and E+H groups. Compared with NS group, ethanol induced marked liver histological injury, which was less pronounced in E+M and E+H groups.CONCLUSIONDEX has a protective effect on mouse liver with acute alcoholic injury by the involvement in the processes of antioxidation and antiinflammation, and its mechanism may be associated with the inhibition of CYP2E1 and NF-κB expression.

Dexmedetomidine; Alcoholic hepatic injury; Cytochrome P450 2E1; Nucler factor-κB

R575.1； R965

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.10.026

1000- 4718(2017)10- 1891- 05

2017- 03- 13

2017- 07- 06

深圳市科技研發(fā)基金資助項目(No. JCYJ20160422142317026)

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