血清AChRab、PsMab和CAEab檢測(cè)在胸腺異?；颊咧械脑\斷意義

武茜 顧萍 姚娟 鄧曉萱 程虹 萬琪 張克忠 陳亮 徐心峰

血清AChRab、PsMab和CAEab檢測(cè)在胸腺異?；颊咧械脑\斷意義

武茜 顧萍 姚娟 鄧曉萱 程虹 萬琪 張克忠 陳亮 徐心峰

目的探討血清抗乙酰膽堿受體抗體(AChRab)、抗突觸前膜抗體(PsMab)和檸檬酸提取物相關(guān)抗體(CAEab)在胸腺異常患者中的診斷價(jià)值。方法回顧性收集2009—2016年作者醫(yī)院收治的經(jīng)病理檢查證實(shí)存在胸腺異常的患者152例，同時(shí)收集健康體檢者45名(NC組)和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者35例(OND組)作為對(duì)照組。采用ELISA方法檢測(cè)各組AChRab、PsMab和CAEab水平，比較各組不同抗體陽性率的差異，并進(jìn)一步比較不同胸腺異常者間各抗體陽性率差異。結(jié)果(1)胸腺瘤、胸腺增生組血清AChRab、PsMab和CAEab陽性率明顯高于NC及OND組(均P<0.01)，且胸腺瘤組上述3種抗體陽性率高于胸腺囊腫組(P<0.01或P<0.05)。胸腺囊腫組與NC及OND組各抗體陽性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 CAEab對(duì)胸腺瘤患者診斷靈敏度為60.6%，特異度為88.8%。(2)重癥肌無力合并胸腺瘤(MGT)組PsMab陽性率高于非合并MG胸腺瘤(NMGT)組(P<0.05)，而其AChRab及CAEab陽性率與NMGT組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。(3)MGT組中，MGT-全身型組血清AChRab陽性率較MGT-眼肌型組增高(P<0.05)。(4)胸腺瘤不同病理分型患者間各抗體陽性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。結(jié)論(1)CAEab檢測(cè)結(jié)合CT檢查可作為臨床可疑胸腺瘤、胸腺增生患者術(shù)前輔助診斷指標(biāo)之一。(2)AChRab陽性可能與MGT患者重癥肌無力嚴(yán)重程度有關(guān)，PsMab陽性可能跟MGT患者致病有關(guān)。

胸腺增生；胸腺瘤；縱隔囊腫；重癥肌無力；乙酰膽堿受體抗體；抗突觸前膜抗體；檸檬酸提取物相關(guān)抗體

胸腺異?？杀憩F(xiàn)為胸腺增生、囊腫或胸腺瘤等。既往研究發(fā)現(xiàn)，約70%～80%的重癥肌無力(MG)患者存在胸腺異常，切除胸腺后MG患者血清乙酰膽堿受體抗體(AChRAb)減少，細(xì)胞免疫和體液免疫均受到抑制，其臨床癥狀可得到有效緩解，因此認(rèn)為胸腺在誘導(dǎo)和維持MG的發(fā)生、發(fā)展過程中起非常重要的作用[1-4]。近年來關(guān)于胸腺瘤合并MG患者抗體檢測(cè)的報(bào)道較多，但針對(duì)單純胸腺增生、胸腺囊腫以及未合并MG胸腺瘤(NMGT)患者抗體檢測(cè)的報(bào)道較少，有關(guān)MG合并胸腺瘤(MGT)不同臨床分型及胸腺瘤組織學(xué)分型的多種抗體檢測(cè)的報(bào)道亦尚少。本文通過分析152例經(jīng)CT和胸腺切除術(shù)后病理檢查確診的胸腺異?；颊叩呐R床特征及血清AChRab、抗突觸前膜抗體(PsMab)和檸檬酸提取物相關(guān)抗體(CAEab)水平，旨在探討不同胸腺異常與MG發(fā)病的關(guān)系及此3種抗體檢測(cè)在胸腺異常中的診斷意義。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象收集2009-04—2016-05作者醫(yī)院收治的經(jīng)CT和術(shù)后病理確診的胸腺異?；颊?52例，所有患者進(jìn)行AChRab、PrsMab和CAEab檢測(cè)。其中男80例，女72例，年齡18～84歲，平均(45.0±12.4)歲。152例患者中，存在胸腺瘤者104例，胸腺增生30例，胸腺囊腫18例。104例胸腺瘤中，NMGT者48例，MGT 56例(根據(jù)其臨床表現(xiàn)、肌電圖和新斯的明試驗(yàn)確診，按改良Osserman分型：Ⅰ型18例，ⅡA 19例，ⅡB 7例，Ⅲ型12例；根據(jù)術(shù)后胸腺瘤組織分型：上皮細(xì)胞型44例，淋巴細(xì)胞型17例，混合細(xì)胞型29例，惡性胸腺瘤10例，梭型細(xì)胞型4例。選擇健康體檢者45名作為健康對(duì)照組(NC組)，其中男27名，女18名，年齡21～61歲，平均(46.0±11.7)歲。排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病，且經(jīng)胸部CT檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)胸腺異常。另選取其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病35例(OND組)，其中男18例，女17例，年齡18～73歲，平均(52.2±10.9)歲。包括腦血管病10例，偏頭痛8例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染10例，吉蘭-巴雷綜合征2例，周圍神經(jīng)病5例。胸腺異常組、NC組與OND組患者之間年齡與性別構(gòu)成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。

1.2方法采用ELISA法檢測(cè)血清AChRab、PsMab和CAEab水平[5-7]。主要步驟如下。

1.2.1標(biāo)本采集：采集肘靜脈采血后迅速分離出血清，并于-70℃保存?zhèn)溆茫?周內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2骨骼肌肉提取液制備[5]：(1)取乳腺癌根治術(shù)患者胸大肌、胸小肌，截肢患者腿部肌肉，去筋膜，切成小塊于-30℃保存?zhèn)溆?，按Lindstroms法改良提取肌肉提取液。計(jì)算蛋白含量后分裝，-30℃保存?zhèn)溆谩９ぷ鳚舛葹閘.4 mg/mL。(2)酶標(biāo)板的包被：酶標(biāo)板系上海華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所免疫室提供。(3)加入封閉液封閉，37℃ 1 h后4℃過夜。PBS-Tween(PBS-T)洗3次，加入稀釋的肌肉提取液0.1 mL/孔。37 ℃ 2 h后PBS-T洗3次，于-70℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3CAE制備：按Aarli方法并略加改良制備，由上海華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所免疫室提供。主要步驟為：新鮮兔后腿肌肉加2倍體積PBS高速勻漿,以17904g離心15 min；留取沉淀物加冷丙酮攪勻，以17904g離心15 min；沉淀物用0.05 mol/L檸檬酸攪拌抽提后以403959g4℃離心 60 min，收集上清液并進(jìn)行透析，用考馬斯亮藍(lán)法定量其蛋白濃度為5168 mg/mL。

1.2.4實(shí)驗(yàn)步驟：按參考文獻(xiàn)[6-7]方法并稍作改良。(1)包被：將上述 CAE 抽提物、pH 9.5 碳酸鹽緩沖液稀釋至20 μg/mL，0.1 mL/孔包被96孔聚苯乙烯酶標(biāo)板(上海塑料三廠)，2 h；PBS-T 洗滌3次。(2)封板：加入含5%(體積分?jǐn)?shù))小牛血清(pH 7.4，0.01 mol/L )的PBS-T，0.2 mL/孔，37℃溫育1 h后4℃過夜，PBS-T洗3次，-70℃保存?zhèn)溆谩?3)加樣：經(jīng)棋盤滴定法取 1∶5 稀釋的待測(cè)血清，分別加入包被CAE及α-BGT、β-BGT結(jié)合有肌肉提取液的酶標(biāo)板孔內(nèi)，37℃溫育2 h后，PBS-T洗滌3次；(4)加酶標(biāo)抗體：用含2%(質(zhì)量濃度)牛血清白蛋白的PBS-T 1∶1000稀釋HRP-抗人IgG抗體，0.1 mL/孔，37℃溫育1 h，PBS-T充分洗滌；(5)加底物A、B液：每孔0.05 mL，置室溫10 min，終止液終止反應(yīng)，用酶標(biāo)儀檢測(cè)450 nm下的吸光度〔D(λ)〕值。

1.2.5結(jié)果判定[6-7]：以待測(cè)血清平均D(λ)值與陰性對(duì)照血清(45名健康人混合血清)平均D(λ)值的比值進(jìn)行判斷，其比值>2.1為抗體陽性，其比值=2.1為弱陽性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率計(jì)算法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1胸腺異常與對(duì)照組抗體陽性率比較胸腺瘤組和胸腺增生組AChRab、PsMab和CAEab陽性率均高于NC組(χ2=15.323，P<0.01；χ2=19.270，P<0.01；χ2=30.978，P<0.01。χ2=7.084，P<0.01；χ2=8.933，P<0.01；χ2=13.920，P<0.01)，亦均高于OND組(χ2=17.931，P<0.01；χ2=19.315，P<0.01；χ2=31.661，P<0.01。χ2=10.672，P<0.01；χ2=10.672，P<0.01；χ2=16.404，P<0.01)。胸腺瘤組AChRab、PsMab和CAEab陽性率均高于胸腺囊腫組(χ2=8.524，P<0.05；χ2=4.550，P<0.05；χ2=4.635，P<0.05)。而胸腺瘤組與胸腺增生組之間、胸腺增生組和胸腺囊腫組之間3種抗體陽性率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。胸腺囊腫組、NC組及OND組3種抗體陽性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。結(jié)果見表1。CAEab對(duì)胸腺瘤患者診斷靈敏度60.6%，特異度跟NC組比較88.8%，跟NC+OND合并組比較CAE特異度為91.25%。

表1 各組患者血清AChRab、PsMab和CAEab陽性率比較〔n(%)〕

注：AChRAb：乙酰膽堿受體抗體，PsMab：抗突觸前膜抗體，CAEab：檸檬酸提取物相關(guān)抗體，表2～4同；NC：健康對(duì)照；OND：其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；與NC和OND組分別比較，aP<0.01；與胸腺囊腫組比較，bP<0.01，cP<0.05

2.2MGT組與NMGT組抗體陽性率比較MGT組PsMab陽性率高于NMGT組(χ2=5.246，P=0.022)，而AChRab和CAEab陽性率兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.544，P=0.461；χ2=0.188，P=0.665)。結(jié)果見表2。

表2 MGT和NMGT組3種抗體陽性率比較〔n(%)〕

注：MGT：合并重癥肌無力胸腺瘤，表3同；NMGT：未合并重癥肌無力胸腺瘤；與NMGT組比較，aP<0.05

2.3不同臨床分型MGT患者抗體陽性率比較根據(jù)Osserman分型，將MGT患者分為MGT-Ⅰ(即MGT眼肌型)、MGT-ⅡA、 MGT-ⅡB和MGT-Ⅲ型亞組(后3型為MGT全身型)，MGT-ⅡA、MGT-ⅡB和MGT-Ⅲ型亞組AChRab陽性率高于MGT-Ⅰ型組(均P<0.01)，且MGT-ⅡB型亞組AChRab和PsMab陽性率高于MGT-ⅡA型亞組(均P<0.01)，其PsMab陽性率低于MGT-Ⅲ型亞組(P<0.05)。MGT全身型組AChRab陽性率較MGT眼肌型增高(χ2=5.396，P=0.020)，而兩組間PsMab(χ2=0.042，P=0.838)和CAEab(χ2=1.768，P=0.184)陽性率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果見表3。

表3 MGT不同臨床分型患者3種抗體陽性率比較〔n(%)〕

注：與MGT眼肌型組比較，aP<0.05，bP<0.01；與MGT-ⅡA組比較，cP<0.01；與MGT-Ⅲ組比較，dP<0.05

2.4不同胸腺瘤病理分型患者抗體陽性率比較104例胸腺瘤患者中，以上皮細(xì)胞型所占比例最高，達(dá)42.3%(44/104)，以梭型細(xì)胞型最低，為3.8%(4/104)。不同胸腺瘤病理分型患者間AChRab、PsMab以及CAEab陽性率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4 104例胸腺瘤患者不同組織病理分型3種抗體陽性率比較〔n(%)〕

3 討論

MG是一種主要由AChRab與神經(jīng)-肌肉突觸上的乙酰膽堿受體(AChR)結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)障礙自身免疫性疾病。胸腺異常與MG的發(fā)病關(guān)系密切，是引起MG發(fā)病的重要原因之一。早在胸腺切除術(shù)成功治療MG之前，即有研究結(jié)果顯示MG與胸腺功能紊亂之間存在相互關(guān)系[8]，約75%的MG患者存在不同程度的胸腺異常，其中85%為胸腺增生，胸腺瘤占15%[9]。

MG患者機(jī)體產(chǎn)生的AChRab大部分在胸腺內(nèi)合成，參與破壞AChR的T淋巴細(xì)胞在胸腺內(nèi)致敏，引起MG自身免疫反應(yīng)的始動(dòng)抗原(即肌樣細(xì)胞)也存在于胸腺。因此目前有關(guān)MG各種治療方法的目標(biāo)基本是針對(duì)抗體、淋巴細(xì)胞和胸腺組織。手術(shù)切除胸腺可避免神經(jīng)-肌肉接頭處的AChR永久不可逆性損害，是阻斷這種病理過程有效手段：可清除胸腺生發(fā)中心內(nèi)的抗體生成細(xì)胞；清除提供抗原刺激的類肌細(xì)胞和胸腺瘤細(xì)胞；可清除記憶T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞產(chǎn)生和成熟的基地，這兩種T淋巴細(xì)胞在協(xié)助、誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體中起著重要的作用[2]。AChR和PsmR是分別可以與α-銀環(huán)蛇毒素(α-BuTx)、β-BuTX結(jié)合的蛋白，在MG發(fā)病中，AChRab主要以損害突觸后膜為主，而PsMab可使突觸前膜受損，從而影響囊泡的遷移、釋放和肌纖維興奮的收縮[10-11]。在MG(尤其是MGT)患者血清中存在著一種能與骨骼橫紋肌起反應(yīng)的自身抗體，該抗體能與胸腺中的肌樣細(xì)胞起反應(yīng)。這種骨骼肌CAE(檸檬酸粗提液)又稱之為胸腺瘤相關(guān)抗原，具有器官特異性，存在于骨胳肌、心肌，也見于胸腺。目前CAEab檢測(cè)報(bào)道多見于MGT患者[12-13]。

在組織學(xué)上，胸腺囊腫有鱗狀上皮襯里，囊壁上有胸腺組織為主要診斷特征；在病理上，囊壁中胸腺組織所含甚少，多為囊性低密度水樣或血性成分。本組胸腺囊腫患者CAEab陽性率為33.5%，上述3種抗體陽性率與NC組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MGT患者CAEab陽性率達(dá)62.5%，高于楊海龍等[14]的研究結(jié)果，與黃載慧等[12]報(bào)道的MGT患者CAEab陽性率為63.1%相似。與健康人胸腺相比，MG合并胸腺增生者其胸腺最顯著的變化是淋巴濾泡生發(fā)中心形成[10]。多數(shù)早發(fā)型AChRab陽性MG患者伴有胸腺增生，胸腺淋巴組織增生和胸腺瘤在MG患者中可分別占65%和15%[15]。對(duì)MG患者增生的胸腺組織研究發(fā)現(xiàn)，其包含T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和表達(dá)AChR的肌樣細(xì)胞[16]。AChRab陽性易出現(xiàn)在胸腺增生和胸腺瘤患者中[17]，胸腺切除后患者AChRab抗體滴度下降，提示胸腺可能是誘發(fā)MG的起始部位。

本研究結(jié)果顯示，胸腺瘤組、胸腺增生組AChRab、PsMab和CAEab陽性率均明顯高于NC和OND組，提示該3種抗體與胸腺瘤、胸腺增生的發(fā)病有一定相關(guān)性；CAEab對(duì)胸腺瘤患者診斷的靈敏度為60.6%，特異度為88.8%(與NC比較)和91.25%(NC+OND組比較)；MGT組AChRab、Psmab和CAEab陽性率均高于NMGT組；MGT-全身型AChRab陽性率高于MGT-眼肌型組。PsMab作為一種MG致病中新的糖蛋白[10，18-19]被陸續(xù)報(bào)道，推測(cè)其升高可能與MGT病理機(jī)制有關(guān)。有研究認(rèn)為AChRab和PsMab均陽性的患者可能同時(shí)有突觸前膜和突觸后膜的損害；而AChRab陰性PsMab陽性的患者可能以突觸前膜的損害為主[11]，AChRab和PsMab存在一定的交叉反應(yīng)性和相關(guān)性[10]。上述結(jié)果提示AChRab可能與MGT患者的臨床分型和疾病嚴(yán)重度有關(guān)，PsMab和AChRAb與胸腺瘤的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究進(jìn)一步對(duì)胸腺瘤進(jìn)行病理分型發(fā)現(xiàn)：胸腺瘤以上皮細(xì)胞型為主，占42.3%。這與高政等[20]報(bào)道的39.7%結(jié)果接近，高政等研究表明上皮細(xì)胞為主的胸腺瘤MG發(fā)生率高，且臨床癥狀重，以O(shè)sserman分型ⅡA、ⅡB型為主，肌無力危象發(fā)生率高，死亡率高。上皮淋巴細(xì)胞型胸腺瘤MG發(fā)生率位居其次。本研究中PsMab陽性在上皮細(xì)胞型胸腺瘤中最高，AChRab陽性在惡性胸腺癌患者最高，CAEab陽性在淋巴細(xì)胞型患者中最高，而PsMab和AChRab在梭型細(xì)胞型胸腺瘤患者中占比最小。但本研究并未顯示同一抗體在不同胸腺瘤組織病理分型間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有關(guān)該3種抗體在胸腺瘤組織分型中的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

大約50%的胸腺瘤患者ACRab陽性但無臨床癥狀[21]，常表現(xiàn)為上縱膈腫塊，在常規(guī)胸部體檢時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)。NMGT患者往往由于缺乏特征性臨床表現(xiàn)而診斷困難。CT是首選的影像學(xué)檢查手段，但小胸腺瘤和胸腺淋巴組織增生常顯示為局灶性軟組織腫塊[15]，尚不能對(duì)其進(jìn)行區(qū)別。有研究顯示， CAEab對(duì)MGT發(fā)病具有顯著相關(guān)性，采用敏感而又特異的CAEab檢測(cè)方法可早期發(fā)現(xiàn)胸腺瘤；中年以后MG患者行常規(guī)檢測(cè)CAEab可避免漏診；即使瘤體微小，CT掃描影像分辨不清也可輔助臨床診斷；病程中動(dòng)態(tài)復(fù)查抗體可發(fā)現(xiàn)隱藏或復(fù)發(fā)的腫瘤，有助于隨訪[13]。該研究中NMGT患者CAEab陽性率達(dá)58.3%，明顯高于NC組。需注意的是，成批檢測(cè)CAEab時(shí)可出現(xiàn)少數(shù)“假陽性”、“假陰性”,診斷必須結(jié)合臨床。

綜上所述，前縱膈腫瘤患者術(shù)前檢測(cè)CAEab結(jié)合CT檢查，能提高其診斷胸腺瘤或胸腺增生的敏感性。術(shù)前合并檢測(cè)PsMab和AChRab對(duì)于評(píng)估是否存在MGT或?qū)砜赡馨l(fā)生MG有一定意義；針對(duì)AChRab和PsMab陽性的MGT患者宜采取胸腺切除手術(shù)治療，并可根據(jù)術(shù)后病理分型指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。

致謝：本文工作得到上海華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)免疫室喬建老師以及南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科李明娜老師的大力支持，在此致謝！

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SignificanceofserumAChRab,PsMabandCAEabforthediagnosisofpatientswiththymicabnormalitiesandthymomawithmyastheniagravis

WUQian，GUPing,YAOJuan*，DENGXiaoxuan,CHENGHong，WANQi，ZHANGKezhong,CHENLiang,XUXinfeng.

*DerpartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,NanjingJiangsu210029，China

YAO Juan，Email：871504802@qq.com

ObjectiveTo explore the diagnostic value of serum anti-acetylcholine receptor antibody (AChRab), presynaptic membrane antibody (PsMab) and citrate extract related antibody (CAEab) in patients with thymus abnormalities.MethodsWe collected 152 patients with thymus abnormalities from 2009—2016, and collected 45 healthy subjects (NC group) and 35 patients with other diseases of the nervous system (OND) as another control group. The serum levels of AChRab, PsMab and CAEab of each group were detected by the ELISA method, and the positive rates of different antibodies in each group and patients with different kinds of thymus abnormalities were compared.Results(1) The positive rates of serum AChRab, PsMab and CAEab in the thymoma and thymic hyperplasia groups were significantly higher than those of the NC and OND group (allP<0.01), and the above three kinds of antibodies in the thymoma group were higher than those of the thymic cyst group (P<0.01 orP<0.05). There was no statistical significant difference in the positive rates of the three antibodies between the thymus cyst group and the NC and OND groups (P>0.05). The diagnostic sensitivity of CAEab to the patients with thymoma was 60.6%, and the specificity was 88.8%. (2)The positive rate of PsMab in the patients with myasthenia gravis combined with thymoma (MGT) group was higher than that in the non MG thymoma (NMGT) group (P<0.05), but the positive rates of AChRab and CAEab were not significantly different from those of the NMGT group(P>0.05). (3) In the MGT group, the serum AChRab positive rate of generalized MG patients was higher than that of the ocular MG group (P<0.05). (4) There was no statistical significant difference of the positive rate of antibodies in patients with different pathological subtypes of thymoma (allP>0.05).Conclusions(1) CAEab detection combined with CT can be used as one of the preoperative diagnostic indexes of patients with suspected thymoma and thymic hyperplasia. (2)AChRab serum level may be related to the severity of myasthenia gravis in patients with MGT；PsMab may be associated with MGT.

thymus hyperplasia;thymoma; mediastinal cyst; myasthenia gravis; acetylcholine receptors antibody; presynaptic membranes antibody; citric acid extract of skeletal muscle antibody

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.008

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科(武茜、顧萍、姚娟、鄧曉萱、程虹、萬琪、張克忠)；210029江蘇省人民醫(yī)院胸外科(陳亮、徐心峰)

姚娟；Email：871504802@qq.com

R746.1

A

1006-2963(2017)05-0344-05

2017-03-01)

(本文編輯：時(shí)秋寬)