重癥肌無力患者的注意網(wǎng)絡(luò)功能研究

李晨晨 田仰華 汪凱 吳君倉

重癥肌無力患者的注意網(wǎng)絡(luò)功能研究

李晨晨 田仰華 汪凱 吳君倉

目的探討重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)患者注意功能是否受損及其受損特點，并進(jìn)一步分析其影響因素，對MG注意缺陷的可能神經(jīng)機制進(jìn)行推測。方法選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院的MG確診患者26例，并選取來自同期健康體檢中的健康查體者40名作為對照。比較兩組簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分、數(shù)字廣度(digit span，DS)、詞語流暢性(verbal fluency test，VFT)、抑郁自測量表(self-rating depression scale，SDS)評分差異，采用注意網(wǎng)絡(luò)測驗(attention network test，ANT)方法對受試者的注意功能受損情況進(jìn)行檢測。結(jié)果MG和對照組間MMSE、DS、VFT、SDS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組間ANT總平均反應(yīng)時間(RT)及總平均正確率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；MG組的定向網(wǎng)絡(luò)效率與對照組比較減低(t=-4.198，P<0.01)，而兩組間警覺網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論MG患者存在注意功能損害，表現(xiàn)為定向網(wǎng)絡(luò)異常，而警覺網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)保留正常，提示患者可能存在中樞膽堿能系統(tǒng)損害，推測MG患者存在認(rèn)知功能障礙。

重癥肌無力；認(rèn)知；注意網(wǎng)絡(luò)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜煙堿樣乙酰膽堿受體的自身免疫性疾病，可發(fā)生于任何年齡。隨著對MG認(rèn)識的深入，學(xué)者們逐漸發(fā)現(xiàn)MG患者除存在肌無力癥狀外，還可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、睡眠障礙、情感障礙、精神異常及認(rèn)知損害等癥狀[1]。近年大量研究發(fā)現(xiàn)，MG患者存在認(rèn)知功能損害，特別是記憶、學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能、反應(yīng)流暢性、信息處理等方面。為了對不同的注意網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行評估、測量，F(xiàn)an等設(shè)計了注意網(wǎng)絡(luò)測試(attention network test，ANT)[2]，該方法能快速有效地測驗警覺、定向、執(zhí)行控制3個注意網(wǎng)絡(luò)，已被廣泛運用于健康人、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、人格障礙以及抑郁患者的研究[3-4]。但目前尚未檢索到有關(guān)ANT用于MG患者研究的報道。該研究利用ANT對MG患者的注意功能進(jìn)行初步評估，旨在觀察MG患者注意功能是否受損及其受損特點，并初步探討MG患者發(fā)生注意缺陷的可能神經(jīng)機制。

1 對象和方法

1.1研究對象收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011-5—2011-12門診及住院治療的MG患者26例(MG組)，其中男9例，女17例，年齡18～50歲，平均(38.11±11.58)歲；受教育年限7～13年，平均(10.38±1.77)年。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡在18～50歲；(2)視、聽能力正常，右利手；(3)符合《實用神經(jīng)病學(xué)》第3版MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(4)Osserman分型Ⅰ型～Ⅱa型；(5)MMSE評分均在≥24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)藥物濫用、精神障礙及患有影響認(rèn)知功能的器質(zhì)性腦病患者；(2)存在心、肝、肺、腎等嚴(yán)重全身性疾病；(3)存在影響視力的眼科嚴(yán)重疾病患者；(4)檢查不合作者。正常對照組來自同期健康體檢中心的年齡、性別、文化程度、家庭背景等人口學(xué)基本特征與MG患者相匹配的健康成年人共40名，其中男18名，女22名，年齡18～48歲,平均(34.85±9.23)歲；受教育年限7～19年，平均(10.60±2.77)年。本研究取得所有被試者及其家屬的知情同意，符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1測量工具及評定方法：受試者在無干擾環(huán)境下，由同一測試者對其進(jìn)行測試，測試項目包括MMSE、詞語流暢性(verbal fluency test，VFT)、數(shù)字廣度(digit span，DS)、抑郁自測量表(self-rating depression scale，SDS)、ANT。

1.2.2ANT：(1)ANT的實驗范式與刺激：按Fan等[2]設(shè)計的ANT方法評估MG患者注意的警覺、定向和執(zhí)行控制3個網(wǎng)絡(luò)功能。ANT實驗范式采用文獻(xiàn)[6]方法，應(yīng)用E-Prime實驗軟件編程，臺式電腦完成實驗，電腦屏幕呈現(xiàn)刺激，其中包括注視點、暗示、靶刺激。分5個步驟：第1步屏幕中心出現(xiàn)一個注視點，呈現(xiàn)400～1600 ms；第2步呈現(xiàn)暗示100 ms；第3步中心的注視點呈現(xiàn)400 ms；第4步要求反應(yīng)的靶刺激呈現(xiàn)，當(dāng)被試者按鍵反應(yīng)后靶刺激立即消失，但這段時間不超1700 ms；第5步屏幕中心呈現(xiàn)注視點，每一個試驗程序總時間為4000 ms，整個試驗過程中注視點一直呈現(xiàn)于屏幕中心。計算機記錄被測試者的反應(yīng)正誤和時間，因為反應(yīng)時間(reaction time,RT)可被暗示干擾和靶子的狀態(tài)所影響，通過測定不同網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)下的RT來評估注意網(wǎng)絡(luò)。正式試驗包括312次，在正式試驗進(jìn)行前練習(xí)24次，共336次試驗，約30 min，分為3個階段，被測試者于試驗間期可休息。(2)試驗任務(wù)：試驗前用既定的指導(dǎo)語讓被試者熟悉試驗的目的、要求及注意事項。試驗進(jìn)行過程中，被測試者眼睛距屏幕60 cm，并一直盯著屏幕中心的注視點，雙手的食指分別置于鍵盤的左右反應(yīng)鍵上，要求被測試者正確并迅速判斷靶子的朝向。記錄被測試者的RT和正確率。(3)注意網(wǎng)絡(luò)效率計算：警覺網(wǎng)絡(luò)效率=RT無暗示條件-RT雙重暗示條件，該數(shù)值越大提示警覺作用越強。定向網(wǎng)絡(luò)效率=RT中心暗示條件-RT有效空間暗示條件，數(shù)值越大提示定向網(wǎng)絡(luò)效率越高。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率=RT方向不一致的靶刺激條件-RT方向一致的靶刺激條件，該數(shù)值小提示執(zhí)行控制功能強。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用卡方驗；MG患者臨床特點與警覺網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組SDS、DS、VFT、MMSE比較MG組與對照組的SDS、DS、VFT、MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組SDS、DS、VFT及MMSE比較(±s)

注：MG：重癥肌無力，表2、3同；SDS：抑郁自測量表，DS：數(shù)字廣度，VFT：詞語流暢性，MMSE：簡易精神狀態(tài)檢查量表，表3同

表2 兩組注意網(wǎng)絡(luò)功能比較(±s)

注：RT：反應(yīng)時間，表3同

表3 MG患者注意網(wǎng)絡(luò)與臨床特征相關(guān)性分析的r值結(jié)果

2.2兩組注意網(wǎng)絡(luò)功能比較MG組定向網(wǎng)絡(luò)效率較對照組降低(P<0.01)，而兩組間警覺與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)效率以及總平均RT和總平均正確率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表2。

2.3MG組注意網(wǎng)絡(luò)與臨床特征的相關(guān)性MG組注意網(wǎng)絡(luò)的警覺網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與教育年限、年齡、MMSE、DS、VFT、SDS無明顯相關(guān)性，結(jié)果見表3。

3 討論

近年來眾多研究表明，MG可以造成不同程度的認(rèn)知功能損害，包括記憶、學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能、反應(yīng)流暢性、信息處理等認(rèn)知功能損害，并發(fā)現(xiàn)MG與中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)受損有關(guān)。

注意作為認(rèn)知活動的基礎(chǔ)，一直受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。已有研究證實，注意功能與膽堿能系統(tǒng)有密切聯(lián)系。Ponser等理論認(rèn)為[7]，注意分為3個子網(wǎng)絡(luò)，各網(wǎng)絡(luò)涉及不同的解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)。這些特定的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)和生化機制，一定條件下協(xié)同完成信息加工的過程。本研究結(jié)果顯示，MG患者定向網(wǎng)絡(luò)效率較正常對照組明顯下降，而警覺和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)保留正常，提示MG患者存在注意功能損害，表現(xiàn)為定向網(wǎng)絡(luò)受損，推測MG患者可能存在膽堿能系統(tǒng)損害。基于Fan等的設(shè)計原理，當(dāng)靶刺激即將出現(xiàn)的位置出現(xiàn)線索提示時，提供了靶刺激的位置從而產(chǎn)生定向作用。本試驗結(jié)果顯示，MG組的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率較正常對照組雖有延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明MG患者的執(zhí)行功能未受明顯影響，推測該類患者前額葉及多巴胺遞質(zhì)分泌無異常。但陳文利等[8]對MG患者進(jìn)行選擇數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗、連線測驗、Stroop色詞測驗、言語流暢性測驗等觀察患者額葉功能發(fā)現(xiàn)，MG患者的執(zhí)行功能受損，提示MG患者可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)額葉的損害。這與本文結(jié)果不一致，其原因可能與本研究樣本量較小或本研究未對MG分型、用藥與否、使用何種治療方案及激素的使用與否等方面進(jìn)行分層分析有關(guān)，其確切結(jié)論有待進(jìn)一步研究。本研究中，MG患者的警覺注意網(wǎng)絡(luò)、平均RT和正確率與正常對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，表明MG患者的警覺功能及其對外界信息變化的覺察力未受明顯影響，提示患者丘腦及腎上腺素能遞質(zhì)分泌無異常。綜上所述，MG患者存在定向網(wǎng)絡(luò)的損害而警覺及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)保留正常，提示MG患者可能存在中樞膽堿能系統(tǒng)損害，進(jìn)而推測MG患者存在認(rèn)知功能障礙。

MG患者注意網(wǎng)絡(luò)可能與情緒因素和語言有關(guān)。Bartel等[9]提出MG患者伴有明顯的焦慮、緊張等；Magni等[10]也指出其調(diào)查的MG患者一半有精神紊亂，其中適應(yīng)障礙伴抑郁心境及混合情緒障礙者占19%，人格障礙占18%，情感障礙占13.5%。 本研究中病例組與對照組的抑郁評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且抑郁情感障礙與注意網(wǎng)絡(luò)功能無明顯相關(guān)，提示MG注意功能損害可能不是由合并抑郁情感障礙所造成，而是由疾病本身所導(dǎo)致。Paul等[11]對28例經(jīng)嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)選擇的MG患者進(jìn)行認(rèn)知研究，結(jié)果顯示心境障礙與MG的認(rèn)知表現(xiàn)無關(guān)。這與本文研究結(jié)果相同，故MG患者是否存在情感改變尚有待進(jìn)一步研究。另外，本文未發(fā)現(xiàn)MG患者DS、VFT等認(rèn)知測試與對照組有明顯差異，且注意網(wǎng)絡(luò)損害的改變與DS、VFT等無明顯相關(guān)性，亦考慮MG患者注意網(wǎng)絡(luò)損害由疾病本身導(dǎo)致。另有研究表明MG患者存在語言功能損害，考慮可能為測驗過于簡單或復(fù)雜，不能真實反映出MG患者認(rèn)知損害情況。Paul等[12]對多項針對MG認(rèn)知損害的研究進(jìn)行總結(jié)認(rèn)為，對MG患者認(rèn)知研究的步驟標(biāo)準(zhǔn)包括樣本數(shù)量(大于26例)、入組標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)立相匹配的對照組、藥物使用情況及情緒障礙情況等。由于本文未能對可能的干擾因素進(jìn)行完全控制，因此MG患者是否確切存在認(rèn)知損害尚需進(jìn)一步研究。

MG患者是否存在認(rèn)知功能損害一直以來均有爭議[13]。本研究結(jié)果顯示，MG患者存在注意功能損害，表現(xiàn)為定向注意網(wǎng)絡(luò)異常，而警覺及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)保留正常，提示MG患者可能存在認(rèn)知功能損害，表現(xiàn)在中樞膽堿能系統(tǒng)損害，為MG患者認(rèn)知功能障礙是否需要治療提供了一定的理論基礎(chǔ)。但由于MG為神經(jīng)內(nèi)科少見病，臨床病例數(shù)相對較少，本研究未能對疾病類型、治療方案(是否應(yīng)用激素、溴吡斯的明、免疫抑制劑、激素沖擊前后等)進(jìn)行分層研究，因此MG患者是否存在認(rèn)知損害尚需繼續(xù)研究。

[1]Barnett C, Bril V, Kapral M, et al. Development and validation of the myasthenia gravis impairment index[J]. Neurology, 2016, 87(6):879-886.

[2]Fan J, McCandliss BD, Sommer T, et al. Testing the efficiency and independence of attentional networks[J].J Cogn Neurosci,2002,14(3):340-347.

[3]Wang K, Fan J, Dong Y, et al. Selective impairment of attentional networks of orienting and executive control in schizophrenia[J]. Schizophr Res, 2005,15(2-3):235-241.

[4]周珊珊,陳先文,汪凱,等.帕金森病注意網(wǎng)絡(luò)的研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2007,40(2):84-87.

[5]杜靜,汪凱,董毅,等.萬拉法新對抑郁證注意網(wǎng)絡(luò)功能的影響[J].心理學(xué)報,2006,38(2):247-253.

[6]Fan J, Fossella J, Sommer T, et al. Mapping the genetic variation of executive attention onto brain activity[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(12):7406-7411.

[7]Posner MI, Petersen SE. The attention system of the human brain[J]. Neuroscience, 1990,13(1):25-42.

[8]陳文利,丁里,郭起浩,等.重癥肌無力的認(rèn)知功能研究[J].中國臨床心理學(xué)雜志[J],2006,14(1):28-30.

[9]Bartel PR, Lotz BP. Neuropsychological test performance and affect in myasthenia gravis[J].Acta Neurol Scand,1995,91(4):266-270.

[10]Magni G, Micaglio GF, Lalli R, et al. Psychiatric disturbances associated with myasthenia gravis[J].Acta Psychiatr Scand,1988,77(4):443-445.

[11]Paul RH, Cohen RA, Gilchrist JM, et al. Cognitive dysfunction in individuals with myasthenia gravis[J].J Neurol Sci, 2000,179(S1-2):59-64.

[12]Paul RH, Cohen RA, Zawacki T, et a1. What have we learned about cognition in myasthenia gravis? a review of methods and results[J].Neurosci Biobehav Rev,2001,25(1):75-81.

[13]李淑華，蘇聞，蔣云，等.重癥肌無力患者前瞻性記憶障礙研究[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2014，21(1)：5-8.

Thestudyonattentionnetworksinpatientswithmyastheniagravis

LIChenchen,TIANYanghua,WANGKai,WUJuncang*.

*DepartmentofNeurology,theSecondPeople’sHospitalofHefei(GuangdeRoadBranch),Hefei230000,China

WU Juncang,Email: wujuncang126@126.com

ObjectiveTo study the changes of attention function in myasthenia gravis (MG) patients, and further analyze its influencing factors, and speculate on the possible neurological mechanism of MG attention deficit.MethodsTwenty-six patients with MG diagnosed and hospitalized from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University and 40 healthy subjects from the same period were enrolled in this study. The scores of mini-mental state examination (MMSE), digit span (DS), verbal fluency test (VFT), self-rating depression scale (SDS) were compared between the MG group and the control group. The attention network test (ANT) method was used to detect the damage of the attention function of the subjects.ResultsThere was no significant difference in MMSE, DS, VFT and SDS scores between the MG and the control groups (P>0.05). There was no significant difference in ANT total mean response time (RT) and total mean accuracy between the two groups (P>0.05). The directional network efficiency of the MG group was lower than that of the control group (t=-4.198，P<0.01), but the difference between the two groups in alert network and executive network was not statistically significant (P>0.05).ConclusionsMG patients showed attention functional impairment in the performance of directional network, but alert network and executive control network remained normal, the results suggested that MG patients may have central cholinergic system damage with cognitive dysfunction.

myasthenia gravis; cognition; attention network

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.05.004

230000 合肥市第二人民醫(yī)院廣德路院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科(李晨晨、吳君倉)；230000安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(田仰華、汪凱)

吳君倉，Email：wujuncang126@126.com

R746.1

A

1006-2963(2017)05-0328-04

2016-09-22)

(本文編輯：時秋寬)