miRNA-145在前列腺癌中的表達(dá)及臨床意義

郭 斌 郭 楓 郭永連 陳 琳 李國灝

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430014)

miRNA-145在前列腺癌中的表達(dá)及臨床意義

郭 斌 郭 楓 郭永連 陳 琳 李國灝

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430014)

目的探討miRNA-145在前列腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)、預(yù)后的關(guān)系。方法前列腺癌患者120例為研究組，良性前列腺增生患者120例為對照組，通過免疫組織化學(xué)方法檢測兩組miRNA-145的表達(dá)，分析miRNA-145的表達(dá)與研究組臨床參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果研究組miRNA-145的陽性表達(dá)率較對照組降低(P<0.05)，miRNA-145的表達(dá)與患者年齡、臨床分期、精囊浸潤無關(guān)(P>0.05)；而與前列腺特異抗原(PSA)、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Gleason評分有關(guān)(P<0.05)。miRNA-145陽性表達(dá)患者的無進(jìn)展生存率較miRNA-145陰性表達(dá)患者升高(P<0.05)。結(jié)論miRNA-145在前列腺癌組織中表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)與前列腺癌組織的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)，這顯示miRNA-145可以作為一種新的分子靶點(diǎn)用于前列腺癌治療及預(yù)后評估。

miRNA-145；前列腺癌；無進(jìn)展生存率

研究指出〔1〕，我國前列腺癌患者發(fā)病年齡年輕化，且發(fā)病率及死亡率逐年升高。血清前列腺特異抗原(PSA)檢測是目前臨床上常用的診斷前列腺癌的方法，但其特異性低〔2〕。前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法給患者帶來極大的痛苦。MicroRNA(miRNA)屬于內(nèi)源性非編碼RNA，能對目標(biāo)mRNA的3'端產(chǎn)生作用，進(jìn)而調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄。相關(guān)研究指出〔3〕，miRNA成員中的miRNA-145能對腫瘤細(xì)胞分裂、轉(zhuǎn)移等過程產(chǎn)生抑制作用，從而控制腫瘤的發(fā)展。本研究旨在探討miRNA-145在前列腺癌中的表達(dá)與病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院2013年6月至2015年6月收治的120例前列腺癌患者為研究組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)臨床病理切片確診；②均為首次患前列腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過敏者；②患有其他原發(fā)腫瘤；③不配合參加實(shí)驗(yàn)者；④行放化療治療者。年齡45～75〔平均(60.18±4.65)〕歲。另選同期良性前列腺增生患者120例為對照組，年齡45～75〔平均(61.77±3.65)〕歲。兩組年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)?；颊咧橥猓医?jīng)過醫(yī)院倫理協(xié)會批準(zhǔn)。

1.2免疫組化法檢測 標(biāo)本：組織用甲醛固定，石蠟包埋切片；按照免疫組化試劑盒說明書孵育一抗、二抗，并染色，試劑盒購自北京中杉金橋生物公司。一抗(為鼠抗人miRNA-145抗體)、二抗及染色試劑購Santa公司。每張切片于10×40倍鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野，觀察并記錄每個(gè)視野中染色的陽性細(xì)胞和全部癌細(xì)胞數(shù)量，計(jì)算其百分比。結(jié)果判讀〔4〕：①染色的陽性細(xì)胞所占百分比<1%為0分，1%～10%為1分，11%～30%為2分，31%～60%為3分，>60%為4分；②陽性細(xì)胞的染色強(qiáng)弱：無染色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。最終結(jié)果判定：0～2分為陰性，≥3分為陽性。

1.3無進(jìn)展生存率隨訪 對120例前列腺癌患者進(jìn)行門診隨訪或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2016年10月。無進(jìn)展生存率=無疾病進(jìn)展患者例數(shù)÷全部患者例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，差異用log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組miRNA-145的表達(dá) 研究組陽性表達(dá)26例(21.67%)，對照組61例(50.83%)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=10.876，P=0.000)。見圖1。

圖1 兩組miRNA-145的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×400)

2.2miRNA-145與研究組臨床病理參數(shù)的關(guān)系 血清PSA越高，miRNA-145的陽性表達(dá)率也越高(P<0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者miRNA-145的陽性表達(dá)率較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者更低(P<0.05)；Gleason評分越高，miRNA-145的陽性表達(dá)率也越高(P<0.05)；miRNA-145的表達(dá)與年齡、精囊浸潤、臨床分期無關(guān)(P>0.05)。見表1。

2.3miRNA-145的表達(dá)與前列腺癌患者預(yù)后的關(guān)系 本次研究共有3例(miRNA-145陰性表達(dá)患者)失訪，總隨訪率為97.50%。26例miRNA-145陽性表達(dá)患者無進(jìn)展生存率為84.62%(22/26)，91例miRNA-145陰性表達(dá)患者無進(jìn)展生存率為54.95%(50/91)，log-rank法檢驗(yàn)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.321，P=0.024)。見圖2。

表1 miRNA-145與研究組臨床病理參數(shù)的關(guān)系〔n(%)〕

圖2 miRNA-145的表達(dá)與前列腺癌患者無進(jìn)展生存率的關(guān)系

3 討 論

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的一種惡性腫瘤，居男性惡性腫瘤的第二〔5〕。在歐美等發(fā)達(dá)國家該病的發(fā)病率達(dá)19%，在我國發(fā)展中國家該病的發(fā)病率占5.3%，但近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率及死亡率逐年遞增〔6〕。對早期前列腺癌患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療,大部分患者可得到較好的恢復(fù)，但前列腺癌無明顯的早期臨床特征，待患者發(fā)覺前列腺異常時(shí)疾病已發(fā)展至晚期。

miRNA是近年來研究較多的一種內(nèi)源性非編碼RNA〔7〕，它能起到調(diào)控目的基因的表達(dá)及翻譯作用〔8〕。miRNA-145是一種癌細(xì)胞抑制基因，能調(diào)控ADAM17、C-myc、Stat-1、IRS-1、MUC-1等目的基因〔9〕，從而影響腫瘤細(xì)胞的分裂和轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)〔10〕，在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌癥中miRNA-145呈現(xiàn)低表達(dá)。本研究說明miRNA-145在前列腺癌組織中低表達(dá)。血清PSA的檢測是臨床上重要的腫瘤標(biāo)志物，被廣泛應(yīng)用于前列腺癌的診斷和評估中。本研究結(jié)果顯示miRNA-145的表達(dá)與血清PSA水平有關(guān)，因此miRNA-145可以作為前列腺癌的一個(gè)重要的分子指標(biāo)。Gleason評分是前列腺癌重要的預(yù)測指標(biāo)〔11〕；研究顯示，Gleason評分不但可以預(yù)測前列腺癌的病程及嚴(yán)重程度，還可以幫助預(yù)測預(yù)后及治療方案的制定〔12〕。本研究結(jié)果顯示miRNA-145的檢測可以幫助評估前列腺癌的分化程度及預(yù)后評估。侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤惡化的重要標(biāo)志，前列腺癌在發(fā)展過程中常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前列腺的淋巴管與膀胱、腹股溝和直腸的淋巴管直接相連，本研究結(jié)果表明miRNA-14的表達(dá)參與了前列腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，本研究還提示miRNA-145的表達(dá)顯著影響患者的無進(jìn)展生存率，它的表達(dá)可以作為預(yù)測患者預(yù)后的重要分子指標(biāo)。

1朱寅杰,王艷青,潘家驊,等.前列腺癌根治標(biāo)本提示神經(jīng)周圍侵犯對預(yù)測前列腺癌進(jìn)展和預(yù)后的價(jià)值〔J〕.中華外科雜志,2016;54(3):217-21.

2郭小鵬,成 俊,王 鵬.血清前列腺特異抗原、直腸指檢聯(lián)合磁共振波譜成像對前列腺癌的診斷價(jià)值〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2016;20(3):381-4.

3Kim TH,Jeon HG,Jeong BC,etal.Development of a new nomogram to predict insignificant prostate cancer in patients undergoing radical prostatectomy〔J〕.Scand J Urol,2017;51(1):27-32.

4馬 丹,程芳芳,楊 帆,等.胰腺癌TAK1、p-TAK1的表達(dá)及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤密度〔J〕.中華胰腺病雜志,2015;15(3):169-72.

5李漢忠,董德鑫.前列腺癌熱點(diǎn)研究與前景展望〔J〕.中華外科雜志,2015;53(4):253-6.

6于 茵,牛吉瑞,李紅松,等.前列腺癌標(biāo)記物的研究現(xiàn)狀〔J〕.中國男科學(xué)雜志,2014;28(11):70-2.

7Lee E,Ito K,Zhao Y,etal.Inferred miRNA activity identifies miRNA-mediated regulatory networks underlying multiple cancers〔J〕.Bioinformatics,2016;32(1):96-105.

8楊鎮(zhèn)鳴,劉 鳴.miRNA-145與腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展〔J〕.標(biāo)記免疫分析與臨床,2015;22(11):1173-5.

9Messina CS,Weiher H,Schmidt-Wolf IG.Targeting prostate cancer with a combination of WNT inhibitors and a bi-functional peptide〔J〕.Anticancer Res,2017;37(2):555-9.

10邢曉芳,李子禹.miR-143和miR-145在胃癌中的表達(dá)及功能研究〔J〕.中華胃腸外科雜志,2015;18(1):50-3.

11Ding HY,Qian WQ,Xu J.MicroRNA-146b acts as a potential tumor suppressor in human prostate cancer〔J〕.J BUON,2016;21(2):434-43.

12Herget KA,Patel DP,Hanson HA,etal.Recent decline in prostate cancer incidence in the United States,by age,stage,and Gleason score〔J〕.Cancer Med,2016;5(1):136-41.

〔2017-02-16修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

R73

A

1005-9202(2017)19-4824-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.060

郭 楓(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤研究。

郭 斌(1985-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤研究。