新輔助化療在局部晚期食管癌中的應(yīng)用進(jìn)展

胡國梁++杜銘

摘要：食管癌是常見的上消化道惡性腫瘤，在我國病理類型以鱗癌為主，對于局部晚期食管癌患者，傳統(tǒng)的單純根治性手術(shù)難以獲得滿意的效果。近年來大量臨床隨機(jī)研究表明術(shù)前行新輔助化療可提高其R0切除率，一定程度改善預(yù)后。本文擬總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)就新輔助化療在局部晚期食管癌中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：食管癌；局部晚期；新輔助化療

中圖分類號：R735.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）19-0027-03

Application of Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced Esophageal Cancer

HU Guo-liang，DU Ming

（Department of Cardiothoracic Surgery，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Esophageal carcinoma is a common malignant tumors of upper digestive tract in our country，the pathological type mainly squamous cell carcinoma，for patients with locally advanced esophageal cancer，traditional radical surgery alone is difficult to obtain satisfactory results.In recent years， a large number of randomized clinical studies show that neoadjuvant chemotherapy can improve the R0 resection rate to a certain extent，improve the prognosis.This paper summarizes the progress of neoadjuvant chemotherapy in locally advanced esophageal cancer at home and abroad.

Key words：Esophageal cancer；Locally advanced；Neoadjuvant chemotherapy

食管癌是消化道惡性腫瘤，在我國有較高的發(fā)病率和死亡率。目前，外科手術(shù)切除是我國治療食管癌的主要手段，但由于食管癌起病隱匿，大部分就診的患者為有明顯梗阻癥狀的中晚期患者，直接單純手術(shù)切除的風(fēng)險和難度均較大，且術(shù)后患者的5年生存率僅為10%～35%[1-3]，可見單純的根治性手術(shù)對局部晚期食管癌難以取得較滿意的切除率和預(yù)后。目前許多臨床隨機(jī)研究提示術(shù)前行新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，nCT）可提高R0切除率和延長生存期，因而對于nCT聯(lián)合手術(shù)治療局部晚期食管癌的研究和探索已引起較廣泛的重視。本文旨在對新輔助化療在局部晚期食管癌中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 新輔助化療的作用

新輔助化療即術(shù)前誘導(dǎo)化療，是手術(shù)前先行一定周期的全身化療，使原發(fā)腫瘤降期，為隨后的根治性手術(shù)創(chuàng)造條件。目前普遍認(rèn)為nCT的主要作用包括：①使原發(fā)腫瘤病灶縮小，并使周圍組織反應(yīng)性水腫減輕，從而使手術(shù)較之前易于進(jìn)行，提高R0切除率[4-5]；②抑制并殺傷已經(jīng)存在的亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率；③利用腫瘤完整的血運(yùn)使病灶處保持有效的化療藥物濃度，一定程度上降低術(shù)中種植轉(zhuǎn)移的幾率；④檢測腫瘤對化療方案的敏感性，有利于術(shù)后化療方案的選擇。因此，對于局部晚期食管癌，特別是術(shù)前評估可切除的T3～T4a期的患者，可考慮先行nCT治療，以利于降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。但對于超過70歲的高齡患者，或合并其它臟器嚴(yán)重疾患，以及全身評估中存在肝腎功能異常等明顯化療禁忌的患者，則不適于nCT治療。

2 新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療局部晚期食管癌

對于局部晚期食管癌患者，許多相關(guān)臨床隨機(jī)研究表明采用nCT聯(lián)合手術(shù)治療，無論R0切除率還是術(shù)后患者生存期，均優(yōu)于單純手術(shù)治療。其中MRC（英國醫(yī)學(xué)研究委員會）的OEO2研究為早期較大樣本量的隨機(jī)對照研究，共入組了802例局部晚期食管癌患者，隨機(jī)分為兩組：nCT組（n=402）先使用PF方案術(shù)前誘導(dǎo)治療，連用2個周期后再手術(shù)；另一組（n=400）則直接單純手術(shù)治療。結(jié)果提示nCT組的OS（總生存期）顯著延長（HR 0.84；95%CI 0.72～0.98；P=0.03），DFS（無病生存期）也顯著改善（HR 0.81；95%CI 0.72～0.95；P=0.003）[6]，且該研究最新結(jié)果提示R0切除率也較單純手術(shù)組明顯提高（85%vs73%；P<0.001）[7]，均體現(xiàn)出nCT的優(yōu)勢。

Ychou等[8]的隨機(jī)對照研究中同樣使nCT組術(shù)前接受PF方案2～3個周期，隨后進(jìn)行手術(shù)治療。結(jié)果顯示nCT組的總生存率及無進(jìn)展生存期明顯延長，進(jìn)一步證明了局部晚期食管癌患者能從術(shù)前誘導(dǎo)化療中獲益。Boonstra等[9]的隨機(jī)研究中納入了169例局部晚期食管鱗癌患者，nCT組術(shù)前均接受PE方案誘導(dǎo)化療2個周期。結(jié)果提示nCT組較單純手術(shù)組的總生存期有明顯改善（P=0.03），且無進(jìn)展生存期（PFS）較單純手術(shù)組也明顯提高（P=0.02）。該研究進(jìn)一步肯定了nCT的優(yōu)越性。

除此之外，還有一些薈萃分析均提示nCT可使局部晚期食管癌患者獲益。Sjoquist等[10]分析了9個nCT的隨機(jī)研究，包括了1981例局部晚期食管癌患者，結(jié)果顯示：nCT組的總生存期明顯延長（P=0.005），其亞組分析提示鱗癌的死亡風(fēng)險比為0.92（P=0.18），腺癌的死亡風(fēng)險比僅為0.83（P=0.01）。進(jìn)一步表明術(shù)前誘導(dǎo)化療可降低患者的死亡風(fēng)險，尤其對腺癌作用更明顯。Almhanna等[11]的研究分析提示新輔助化療組5年無病生存率優(yōu)于單純手術(shù)組（41%vs30%），總生存期亦明顯改善。Thallinger等[12]的研究分析也得出相似的結(jié)論，為肯定nCT治療局部晚期食管癌的優(yōu)勢提供了更多依據(jù)。endprint

然而有研究認(rèn)為，術(shù)前誘導(dǎo)化療雖然能提高R0切除率，改善患者總體生存期，但也可能帶來術(shù)后并發(fā)癥增多的風(fēng)險。進(jìn)一步分析原因可能為：術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，使實體腫瘤發(fā)生局部壞死、出血等改變，導(dǎo)致術(shù)中組織容易出血，這有可能增加手術(shù)難度，使副損傷增多，一定程度增加術(shù)后并發(fā)癥；另外，局部晚期食管癌患者多為中老年，術(shù)前新輔助化療本身對患者是一次打擊，全身免疫狀態(tài)降低，客觀上可能增加術(shù)后肺部感染率；此外，局部晚期食管癌患者大多長期進(jìn)食困難，全身營養(yǎng)狀況較差，加上新輔助化療的打擊，可能會增加吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險。

針對nCT是否增加術(shù)后并發(fā)癥等，Kranzfelder等[13]統(tǒng)計分析了8個nCT聯(lián)合手術(shù)的隨機(jī)研究，包括了1707例患者，結(jié)果提示術(shù)后肺部感染、吻合口瘺等并發(fā)癥的發(fā)生率較單純手術(shù)組沒有顯著差異。Tercioti等[14]的研究中入組了97例局部晚期食管癌患者，其結(jié)果提示：較單純手術(shù)組而言，nCT組的術(shù)后并發(fā)癥未明顯增多（P=0.041），且術(shù)后死亡率亦未增加。這表明新輔助化療并不會增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，是安全可行的。

3新輔助化療的藥物選擇

目前新輔助化療的方案大多是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，其中最常用的為順鉑（DDP）聯(lián)合氟脲嘧啶（5-Fu）。日本的JCOG9907[15]的隨機(jī)研究中，共納入330例患者，將其中164例納入nCT組，166例納入對照組，nCT組術(shù)前接受2個周期FP方案誘導(dǎo)化療，結(jié)果顯示nCT組較對照組的5年生存率提高了9%（P=0.01）。該研究肯定了FP方案的有效性，已被日本作為局部晚期食管癌新輔助化療的一種標(biāo)準(zhǔn)方案。Haisley等[16]的研究也肯定了FP方案的有效性，該研究中術(shù)前接受FP方案的新輔助化療組（n=55）較對照組（n=57），無病生存期顯著改善（P=0.003），總生存期也明顯提高（P=0.016）。

近年來，紫杉醇、奧沙利鉑、多西他賽、奈達(dá)鉑等新化療藥物的出現(xiàn)，為新輔助化療的聯(lián)合方案提供了更多選擇，并在治療局部晚期食管癌的應(yīng)用中療效確切。

紫杉醇為廣譜抗腫瘤藥物，已在食管癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的治療中廣泛應(yīng)用。其機(jī)制主要為促進(jìn)微管聚合并穩(wěn)定微管，使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂期，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。目前采用紫杉醇聯(lián)合順鉑的方案亦取得較好的療效，已被許多歐美國家推薦用于食管癌的新輔助化療。Polee等[17]的研究中，納入50例局部晚期食管癌患者，術(shù)前均接受紫杉醇+DDP方案化療，隨后手術(shù)，結(jié)果提示總有效率59%，中位OS為22個月。

多西他賽為半合成紫杉醇類化合物，抗癌機(jī)制與紫杉醇類似，但其抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖的作用更強(qiáng)，因而應(yīng)用于局部晚期食管癌的新輔助化療，具有較高的有效率[18-20]。Hara等的研究中，采用多西他賽、順鉑、氟脲嘧啶三藥聯(lián)合方案行新輔助化療，結(jié)果提示總有效率可達(dá)64.3%。

奈達(dá)鉑則是第二代鉑類藥物，與順鉑相比，作用機(jī)制類似，都通過抑制細(xì)胞DNA的復(fù)制，阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖，但其毒副反應(yīng)較小，患者耐受性更好，使用時無需水化，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽的聯(lián)合化療方案在治療局部晚期食管癌中已取得確切療效。Tanaka等的研究中，采用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽行新輔助化療，最終結(jié)果顯示近期總有效率達(dá)83.3%，其中7例（21.9%）出現(xiàn)3～4級粒細(xì)胞減少，予以升白細(xì)胞治療后，均完成后續(xù)治療，1例（3.1%）出現(xiàn)腹瀉，5例（15.6%）出現(xiàn)粘膜炎，經(jīng)對癥治療后亦耐受后續(xù)治療。該試驗肯定了其有效性和耐受性。

奧沙利鉑為第三代鉑類藥物，其抗腫瘤機(jī)制為通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，抑制DNA合成，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。Messager等的研究報道顯示其應(yīng)用于局部晚期食管癌、EGJ癌的新輔助化療中，獲得較滿意的有效性和耐受性。

4 新輔助化療療效的評價手段

目前新輔助化療的療效評價手段包括CT、EUS（內(nèi)鏡超聲）、18F-FDG-PET（18F脫氧葡萄糖PET掃描）等。其中CT多用于腫瘤初始分期，對新輔助化療后殘存病灶的判斷準(zhǔn)確性有限，且難以鑒別正常體積的淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，故對nCT療效評估的實效性有局限。

相比之下，EUS在食管癌初始分期及新輔助化療后療效評估中均有一定優(yōu)勢。EUS可以顯示食管腫瘤病變的深度及外侵情況，并對食管癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較敏感，可進(jìn)行較準(zhǔn)確的T和N的分期，有研究肯定了EUS監(jiān)測nCT療效的作用。Lightdale等的研究顯示通過EUS能測量腫瘤橫截面積或直徑，其減少超過50%則證明新輔助化療治療有效，EUS有效預(yù)測的準(zhǔn)確性可達(dá)94%，但新輔助化療后仍有部分微小殘留病灶難以被EUS所發(fā)現(xiàn)，故對其療效評估的準(zhǔn)確性有一定影響。

而18F-FDG-PET則被認(rèn)為能更有效的評估食管癌nCT的療效，其能夠利用新輔助化療后殘存病灶的代謝特點(diǎn)進(jìn)行再分期，準(zhǔn)確性和可靠性優(yōu)于EUS，還可判斷對nCT方案敏感的獲益對象。Lordick等的研究中，入組116例局部晚期食管癌患者，所有患者接受2 w的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶術(shù)前誘導(dǎo)化療后行18F-FDG-PET掃描，以此來判斷患者對化療方案的敏感性，并選擇手術(shù)時機(jī)。通過PET測定腫瘤葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)攝取值減少35%或以上的被定義為代謝反應(yīng)者。代謝反應(yīng)者則表明對nCT方案敏感，可繼續(xù)接受新輔助化療不超過12 w，然后進(jìn)行手術(shù)。無代謝反應(yīng)者則提示對該nCT方案不敏感，故直接進(jìn)行手術(shù)。 結(jié)果顯示54例有代謝反應(yīng)者的中位OS為27個月，而無代謝反應(yīng)者的中位OS為21.8個月。代謝反應(yīng)者中位無進(jìn)展生存期為29.7個月，無代謝反應(yīng)者則只有14.1個月。這證明有代謝反應(yīng)者明顯獲益，該nCT方案對這部分患者是有效的。

5 總結(jié)

新輔助化療對局部晚期食管癌患者是一種較好的選擇，不僅可以提高R0切除率，且不增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，還可改善生存率，但是否能使患者遠(yuǎn)期預(yù)后獲益，還需更多的大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)研究結(jié)果證明。目前對新輔助化療效果的評價方法仍有局限性，未來需探索更精確的評估手段，以此來確定手術(shù)時機(jī)及選擇有效的nCT聯(lián)合方案。此外，目前許多nCT的聯(lián)合方案被證明有效，且患者對其耐受性好，今后可開發(fā)更多化療效果好、毒副反應(yīng)小的新型藥物，應(yīng)用于局部晚期食管癌的治療，探索更優(yōu)的nCT聯(lián)合方案。endprint

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編輯/成森endprint