醒腦靜注射液聯(lián)合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷患者療效的Meta分析

張芬+鄭艷+莊鳳娟

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)醒腦靜注射液聯(lián)合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷患者的臨床效果。 方法 通過(guò)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、Wanfang Data、VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“醒腦靜”“納洛酮”“腦出血”“昏迷”“暈厥”“意識(shí)障礙”為檢索詞，檢索所有關(guān)于醒腦靜注射液聯(lián)合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年5月，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入10項(xiàng)RCTs，916例患者。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥可提高治療總有效率[OR=3.37，95%CI（2.04，5.56）]，患者腦血腫面積明顯縮小[OR=-3.75，95%CI（-6.61，-1.34）]，患者GCS評(píng)分比常規(guī)治療評(píng)分高[OR=2.87，95%CI（2.27，3.48）]，NHISS評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組[OR=-6.05，95%CI（-7.88，-4.22）]。 結(jié)論 聯(lián)合用藥治療急性腦出血伴昏迷患者的效果顯著，具有很好的協(xié)同作用和效果，臨床應(yīng)用價(jià)值較大。

[關(guān)鍵詞] 醒腦靜；納洛酮；腦出血；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R743.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（b）-0013-05

[Abstract] Objective To evaluate therapeutic efficacy of Xingnaojing Injection combined with Naloxone Injection in the treatment of acute cerebral hemorrhage patients with coma. Methods Ran domized controlled trials of the therapeutic efficacy of Xingnaojing Injection combined with Naloxone Injection in the treatment of acute cerebral hemorrhage patients with coma， PubMed， Cochrane Library， Embase， PEDro， NTIS， CNKI， Wanfang Data， VIP were collected （from the establilshment to May 2017）. Key words including "Xingnaojing"， "Naloxone"， "Cerebral Hemorrhage"， "Coma"， "Syncope"， "Consciousness". Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 10 RCTs were screened， which 916 patients were included. Meta analysis showed that the combined drugs can improve total effective rate of treatment [OR = 3.37， 95%CI（2.04， 5.56）]，significantly reduced cerebral hematoma area [OR = -3.75， 95%CI（-6.61， -1.34）]， patients GCS score was higher than the conventional treatment score [OR=2.87， 95%CI（2.27， 3.48）]， the improvement degree of NHISS score was better than that of control group [OR=-6.05， 95%CI（-7.88， -4.22）]. Conclusion Combination therapy is effective in the treatment of acute cerebral hemorrhage accompanied with coma， and have a batter synergistic effect and clinical application value.

[Key words] Xingnaojing； Naloxone； Cerebral hemorrhage； Meta analysis

腦出血是指腦部血管在非創(chuàng)傷性的條件下引起的腦動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管自發(fā)性破裂引起的腦內(nèi)出血[1-2]。急性腦出血患者大多伴發(fā)意識(shí)障礙，病情復(fù)雜，進(jìn)展迅速，如不及時(shí)處理，將嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前臨床上急性腦出血伴昏迷的主要治療方式是早期降低顱內(nèi)壓，使用腦保護(hù)劑對(duì)癥治療[3-4]。但許多研究表明[5-6]，該治療方法存在治療時(shí)間長(zhǎng)、腦神經(jīng)功能恢復(fù)慢，治療效果不理想等缺陷。醒腦靜聯(lián)合納洛酮治療急性腦出血伴昏迷，可改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，保護(hù)腦細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，清除氧自由基等作用[7]。近年來(lái)，研究醒腦靜和納洛酮聯(lián)合治療急性腦出血伴昏迷的文獻(xiàn)不斷增多，但聯(lián)合用藥的臨床療效缺乏證據(jù)支持，為科學(xué)評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的療效，為臨床合理用藥提供參考，本研究擬通過(guò)收集已發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 關(guān)于醒腦靜注射液聯(lián)合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），原始資料為公開發(fā)表的文獻(xiàn)，藥物劑量不限，療程至少為1周，基線可比，盲法或隱藏方法不限，納入語(yǔ)種為中英文。endprint

1.1.2 研究對(duì)象 符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[8]，經(jīng)CT診斷為腦出血，并經(jīng)臨床綜合診斷為急性腦出血伴意識(shí)障礙的患者；所有患者均享有知情權(quán)；患者無(wú)其他原發(fā)性疾??；患者入院信息完整。

1.1.3 治療措施 對(duì)照組給予脫水降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡、對(duì)癥支持等常規(guī)治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合鹽酸納洛酮注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 神經(jīng)功能缺損評(píng)分和療效評(píng)價(jià)參考《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[9]。將療效分為基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少>90%；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少>45%～90%；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少>17%～45%；無(wú)變化：功能缺損評(píng)分減少<17%；惡化：功能缺損評(píng)分增加>18%。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：①總有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步；②腦血腫體積；③Glasgow評(píng)分；④NHISS評(píng)分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCTs研究，如綜述、病例報(bào)告、會(huì)議記錄、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等；②研究資料不完整的如性別、年齡或數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的及未提供原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④繼發(fā)疾病引起的腦出血、癲癇、智力障礙或有嚴(yán)重心肝肺等疾病的患者；⑤對(duì)聯(lián)合用藥過(guò)敏或不能耐受的患者；⑥除聯(lián)合用藥外還采取其他治療措施的研究文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年5月。中文檢索詞包括“醒腦靜”“納洛酮”“腦出血”“昏迷”“暈厥”“意識(shí)障礙”英文檢索詞為“Xingnaojing”“Naloxone”“Cerebral Hemorrhage”“Coma”“Syncope”“Consciousness”。手工檢索部分臨床試驗(yàn)資料，以補(bǔ)充檢索內(nèi)容。

1.3 資料提取

由2位評(píng)價(jià)員（張芬、鄭艷）根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的Excel表格獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料，以討論方式解決評(píng)價(jià)員之間的分歧。資料提取包括基線情況、干預(yù)措施和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等，當(dāng)上述任何信息不清楚時(shí)，請(qǐng)教專家或聯(lián)系原始研究作者解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名評(píng)價(jià)員（張芬、莊鳳娟）按照Cochrane手冊(cè)[10]對(duì)每個(gè)納入的研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)要點(diǎn)：①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；②是否分配隱蔽；③研究過(guò)程是否采用雙盲；④研究結(jié)果是否進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否避免選擇性結(jié)果報(bào)告；⑦是否避免造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)的其他問(wèn)題。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2。根據(jù)P≤0.10或>0.10，選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型分析計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)。合并效應(yīng)量常采用森林圖表示，觀察效應(yīng)指標(biāo)用OR或MD描述，以95%CI表示，按α=0.05的水準(zhǔn)，判斷研究效應(yīng)的組間差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

以上述關(guān)鍵詞從電子數(shù)據(jù)庫(kù)和其他途徑共搜索出768篇文獻(xiàn)，通過(guò)限定RCT排除380篇關(guān)于基礎(chǔ)研究、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，閱讀余下的388篇文獻(xiàn)的題目和摘要排除358篇，然后對(duì)余下的30篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)全文閱讀，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入10項(xiàng)研究（圖1）。

2.2 納入研究的一般特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入10項(xiàng)RCTs[11-20]，916例患者，其中觀察組458例，對(duì)照組458例，兩組患者基線具有可比性。有9項(xiàng)研究[11-17，19-20]結(jié)局指標(biāo)包括治療總有效率，5項(xiàng)研究[12-13，17-18，20]結(jié)局指標(biāo)包括腦血腫體積，6項(xiàng)研究[11，13-15，18-20]結(jié)局指標(biāo)包含GCS評(píng)分，5項(xiàng)研究[11-12，14，18-20]結(jié)局指標(biāo)包括NHISS評(píng)分（各研究一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1）。10項(xiàng)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)，其中2項(xiàng)研究[18，20]詳細(xì)描述了隨機(jī)分配方法，2項(xiàng)研究[13，19]報(bào)道了失訪，其余情況未作描述。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率比較 9項(xiàng)研究報(bào)道了聯(lián)合用藥后急性腦出血伴昏迷患者的總有效率，因研究間具有良好的同質(zhì)性（I2=0%，P = 0.93），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，Z=4.76，P < 0.01 [OR=3.37，95%CI（2.04，5.56）]，表明聯(lián)合用藥治療效果顯著（圖2）。

2.3.2 腦血腫體積比較 5項(xiàng)研究報(bào)道了腦血腫體積，因研究間存在一定的異質(zhì)性（I2=97%，P < 0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，Z=3.05，P = 0.002[OR=-3.75，95%CI（-6.61，-1.34）]，表明聯(lián)合用藥后，患者腦血腫體積明顯縮?。▓D3）。

2.3.3 GCS評(píng)分 6項(xiàng)研究報(bào)道了GCS評(píng)分，因研究間存在一定的異質(zhì)性（I2=82%，P < 0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，Z=9.29，P < 0.01 [OR=2.87， 95%CI（2.27，3.48）]，表明聯(lián)合用藥后，患者GCS評(píng)分比常規(guī)治療評(píng)分高，患者神經(jīng)功能恢復(fù)較好（圖4）。

2.3.4 NHISS評(píng)分 5項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)包括NHISS評(píng)分，因研究間存在一定的異質(zhì)性（I2=92%，P < 0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，Z=6.49，P < 0.01 [OR=-6.05，95%CI（-7.88，-4.22）]，表明聯(lián)合用藥后，患者NHISS評(píng)分改善程度明顯優(yōu)于常規(guī)治療方法（圖5）。

2.3.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚分析 對(duì)所有治療總有效率的納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除的方式進(jìn)行敏感性分析，依次得出新的合并效應(yīng)量值均未發(fā)生明顯的變化，提示納入分析研究的單篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)量影響較小，研究所得結(jié)果穩(wěn)定。對(duì)總有效率的研究進(jìn)行了漏斗圖分析，結(jié)果提示可能存在輕度的發(fā)表偏倚，見圖6。endprint

3 討論

腦出血是一個(gè)嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題[21]，不僅嚴(yán)重影響患者家庭幸福感，而且給社會(huì)帶來(lái)極為沉重的負(fù)擔(dān)。常規(guī)治療急性腦出血強(qiáng)調(diào)超早期止血、降低顱內(nèi)壓、控制血壓、外科治療等[22]。醒腦靜注射液主要成分是麝香、冰片、梔子、郁金等[23]，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的作用。用于中風(fēng)昏迷，外傷頭痛，神志昏迷，酒毒攻心，頭痛嘔惡，昏迷抽搐，腦栓塞、腦出血急性期、顱腦外傷等。鹽酸納洛酮注射液可以改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[24]，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，通過(guò)膽堿能作用而激活生理性覺醒系統(tǒng)使患者清醒。

本Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥治療急性腦出血伴昏迷患者效果顯著，可明顯改善患者的各種癥狀，有效清除患者腦內(nèi)的炎癥因子，減少腦血腫體積，具有很好的協(xié)同作用和效果?；颊逩CS評(píng)分和NHISS評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可以很好地改善患者的意識(shí)障礙，有助于恢復(fù)其行為、語(yǔ)言功能，對(duì)于預(yù)后生活自理和生活質(zhì)量均有較好的作用。隨著人類健康觀念和醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，中西醫(yī)結(jié)合治療模式在防治現(xiàn)代疾病方面的優(yōu)勢(shì)和特色正在被越來(lái)越多的國(guó)家和醫(yī)學(xué)界所認(rèn)可和接受，將為解決人類健康問(wèn)題，傳播中華優(yōu)秀文化，促進(jìn)我國(guó)與世界各國(guó)的人文交流與文明互鑒發(fā)揮重大作用。

然而，漏斗圖結(jié)果顯示，本Meta分析尚存在以下不足，有待進(jìn)一步完善。①納入研究整體質(zhì)量不高，使研究結(jié)果強(qiáng)度受到一定限制；②本研究納入語(yǔ)種均為中文，遠(yuǎn)期預(yù)后缺乏有力證據(jù)；③納入研究隨機(jī)方法不詳，僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨機(jī)方法，研究結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚。從以上研究的局限性來(lái)看，今后的研究有必要開展設(shè)計(jì)大樣本量、正確的隨機(jī)方法、多語(yǔ)種的RCTs，為臨床科學(xué)、合理用藥提供決策參考。

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