表淺膀胱癌術(shù)后吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注療效及安全性的系統(tǒng)評價

康衛(wèi)民

[摘要]目的 系統(tǒng)比較表淺性膀胱癌術(shù)后，吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注的療效和安全性。方法 收集2013～2016年發(fā)表的關(guān)于吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注表淺性膀胱癌的國內(nèi)外文獻(xiàn)，針對結(jié)果采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行綜合（Meta）分析。結(jié)果 共納入20篇文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示，6、12、24個月吡柔比星組膀胱癌的復(fù)發(fā)率均低于絲裂霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表淺性膀胱癌術(shù)后，吡柔比星組膀胱灌注局部、全身不良反應(yīng)發(fā)生率低于絲裂霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 吡柔比星膀胱灌注治療表淺性膀胱癌安全可靠，表淺性膀胱癌術(shù)后應(yīng)用吡柔比星膀胱灌注，與絲裂霉素比較，在膀胱癌復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)發(fā)生方面具有一定優(yōu)勢。

[關(guān)鍵詞]吡柔比星；絲裂霉素；膀胱癌；療效；安全性

[中圖分類號] R737.14 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（b）-0061-05

A systematic review of efficacy and safety of Pirarubicin and Mitomycin with intravesical instillation after superficial bladder cancer operation

KANG Wei-min

Department of Urology，People′s Hospital of Pengshui County in Chongqing Ciry，Chongqing 409600，China

[Abstract]Objective To compare the efficacy and safety of Pirarubicin and Mitomycin with intravesical instillation after superficial bladder cancer operation.Methods The domestic and abroad literatures on intravesical instillation with Pirarubicin and Mitomycin for superficial bladder cancer that were published from 2013 to 2016 were collected and the results were analyzed using Revman 5.3 software （Meta）.Results A total of 20 literatures were involved and the results showed that：the recurrence rate of Pirarubicin group of bladder cancer in 6 months，12 months and 24 months were lower than those of Mitomycin group，with statistically significant differences （P<0.05）.After superficial bladder cancer operation，the incidence of local and systemic adverse reactions of Intravesical instillation in Pirarubicin group was lower than that of Mitomycin group，with statistically significant differences （P<0.05）.Conclusion Intravesical instillation of Pirarubicin in treatment of superficial bladder cancer is safe and reliable and have certain advantages in the recurrence of bladder cancer and adverse reactions over intravesical instillation of Mitomycin after superficial bladder cancer operation.

[Key words]Pirarubicin；Mitomycin；Bladder cancer；Efficacy；Safety

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的腫瘤，而其中尿路上皮癌約占95%以上[1]。根據(jù)組織浸潤深度，一般分為表淺性和浸潤性癌。對于表淺性膀胱癌，主要采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），具有創(chuàng)傷小，復(fù)發(fā)后可反復(fù)手術(shù)，且能保留膀胱，術(shù)后患者生活質(zhì)量較高的特點，與“保留器官的局部手術(shù)加化療”這種治療腫瘤的趨勢符合[2]。但經(jīng)尿道膀胱癌切除術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率，研究表明50%～70%膀胱癌術(shù)后易復(fù)發(fā)，其中10%～20%的膀胱癌復(fù)發(fā)后惡性程度（病理分級和分期）增加或浸潤能力增強(qiáng)[3]。為降低其復(fù)發(fā)率，術(shù)后局部藥物應(yīng)用已成為常規(guī)。

目前膀胱灌注藥物較多，但在膀胱癌復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)等方面差異較大。理想的藥物是對癌細(xì)胞敏感性高且毒副作用少，全身反應(yīng)小。本文就臨床常用的吡柔比星較絲裂霉素的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

系統(tǒng)檢索Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等在線數(shù)據(jù)庫，等中英文數(shù)據(jù)庫，并以吡柔比星（pirarubicin，THP）、絲裂霉素（mitomycin，MMC）、膀胱癌（bladder tumor）等檢索詞檢索，同時加以文獻(xiàn)追溯等方式收集目前公開發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)。endprint

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①目前公開發(fā)表的關(guān)于表淺性膀胱癌，行經(jīng)尿道膀胱癌切除術(shù)后，分別采用THP與MMC行膀胱膀胱灌注治療1年以上（2013～2016年）；②文獻(xiàn)中的結(jié)果應(yīng)包括隨訪時間，復(fù)發(fā)情況、相關(guān)不良反應(yīng)情況等相關(guān)數(shù)據(jù)；③病理結(jié)果確診為表淺性膀胱癌，不考慮年齡、種族、性別、腫瘤體積等因素。灌注后復(fù)發(fā)為膀胱鏡活檢明確者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①單一報道兩種灌注方式的文獻(xiàn)；②報道其他化療藥物膀胱灌注治療表淺性膀胱的研究，或同時報道除此兩種藥物以外的其他藥物膀胱灌注；③既往患其他惡性腫瘤者；④術(shù)前提示伴發(fā)肝、腎疾患。

1.4觀察指標(biāo)

參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)，對于納入文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，文獻(xiàn)中詳細(xì)記錄表淺性膀胱癌術(shù)后，膀胱灌注THP與MMC后的復(fù)發(fā)情況，局部不良反應(yīng)、全身不良反應(yīng)等相關(guān)指標(biāo)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.3軟件處理數(shù)據(jù)。膀胱癌復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，數(shù)據(jù)均為計數(shù)資料，采用相對危險度（relative ratio，RR）統(tǒng)計分析各個結(jié)局指標(biāo)，并計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗P>0.05，選擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量；P≤0.05時，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及特征

檢索2013年至今公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，共納入20篇，文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)及其特征

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)，A 級證據(jù)：設(shè)計良好的隨機(jī)對照實驗；B 級證據(jù)：隊列研究、病例對照研究或隨機(jī)化信息不全的隨機(jī)對照研究

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)情況

20個研究均報道了膀胱癌復(fù)發(fā)情況，觀察期內(nèi)總復(fù)發(fā)情況分析：20個研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.86），采用固定效應(yīng)模型分析，THP膀胱灌注腫瘤復(fù)發(fā)情況與MMC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.40，95%CI（0.32～0.51），P<0.05]（圖1）。

A

B

A.總復(fù)發(fā)情況；B.漏斗圖

在膀胱灌注6、12、24個月時，分別比較各組的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示，研究間均不存在異質(zhì)性（P=0.89，P=0.99，P=0.94），遂采用固定效應(yīng)模型分析，6個月THP灌注與MMC灌注比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.50，95%CI（0.29～0.81），P<0.05] ，12個月復(fù)發(fā)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.40，95%CI（0.28～0.59），P<0.05]，24個月復(fù)發(fā)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=0.40， 95%CI（0.27～0.58），P<0.05]（圖2、3、4）。

2.3 不良反應(yīng)情況

膀胱灌注局部不良反應(yīng)包括膀胱刺激癥狀、血尿、尿道狹窄等，18個研究報道了局部反應(yīng)發(fā)生情況，研究間存在異質(zhì)性（P=0.003），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，THP灌注與MMC膀胱灌注的局部不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，[RR=0.50，95%CI（0.35～0.72），P<0.05]（圖5）。

膀胱灌注全身不良反應(yīng)包括肝、腎功能損傷、皮疹、胃腸道反應(yīng)等，11個研究報道了全身反應(yīng)發(fā)生情況，研究間不存在異質(zhì)性（P=0.86），采用固定效應(yīng)模型分析，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，[RR=0.40，95%CI（0.27～0.60），P<0.05]（圖6）。

2.4 漏斗圖和敏感性分析

依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價手冊，系統(tǒng)評價的研究例數(shù)在10例以上（包含10例）需做漏斗圖，本研究中，6、12、24個月觀察期內(nèi)，復(fù)發(fā)情況各組納入文獻(xiàn)數(shù)目較少，未做漏斗圖。觀察期內(nèi)膀胱癌總復(fù)發(fā)情況、膀胱灌注期間局部不良反應(yīng)、全身不良反應(yīng)情況，各組納入文獻(xiàn)多于10個者，做漏斗圖如圖5、6，表明研究結(jié)果不排除偏倚。本系統(tǒng)評價所納入的文獻(xiàn)，在敏感性分析上，采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計算膀胱癌復(fù)發(fā)情況指標(biāo)和不良反應(yīng)指標(biāo)，其結(jié)果基本一致。

3 討論

表淺性膀胱癌的治療為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，既往以電切為主，隨著激光技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)尿道激光手術(shù)漸成為表淺性膀胱癌治療的主流。無論何種腔內(nèi)治療，膀胱癌局部切除術(shù)后都存在較高的復(fù)發(fā)情況，其原因主要包括：①未徹底切除膀胱原發(fā)灶；②手術(shù)過程中膀胱癌細(xì)胞脫落，種植；③原已存在的移行上皮增殖或非典型病變進(jìn)一步發(fā)展所致；④尿內(nèi)致癌物質(zhì)繼續(xù)刺激膀胱尿路上皮。膀胱癌局部切除術(shù)后，其復(fù)發(fā)的兩個高峰，分別為術(shù)后100～200 d和術(shù)后600 d，而第1個復(fù)發(fā)高峰與癌細(xì)胞播散有關(guān)[24]。膀胱癌細(xì)胞播散而引起的局部復(fù)發(fā)，可通過膀胱灌注消除殘余病變或原位癌，防止其深層浸潤，進(jìn)而減低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。通過術(shù)后膀胱內(nèi)灌注相關(guān)藥物，可使淺表性膀胱癌近期復(fù)發(fā)率下降15%～20%，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率下降6%左右[25]。

MMC和THP是臨床上被廣泛應(yīng)用于膀胱灌注的藥物。MMC為抗生素類化療藥， 屬于非特異性細(xì)胞周期抑制藥物，它可導(dǎo)致DNA的裂解和抑制DNA合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞變性壞死，同時不易被膀胱黏膜吸收。THP是一種新型的蒽環(huán)類化療藥物，為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，能夠抑制DNA 聚合酶α和β，阻礙細(xì)胞核酸的合成，從而抑制腫瘤的生長。THP可以高選擇性地分布于膀胱組織，并快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而高效殺滅腫瘤細(xì)胞[26-27]。

近年來有大量文獻(xiàn)報道淺表性膀胱癌術(shù)后，不同藥物膀胱灌注療效的比較，但各藥物效果及安全性的系統(tǒng)評價報道較少。本文納入20個研究中，THP膀胱灌注劑量為30 mg/40 mg，MMC灌注劑量為20 mg/30 mg/40 mg，灌注時間大部分為1年，部分灌注時間達(dá)2年，THP進(jìn)行膀胱灌注后膀胱癌在6、12、24個月內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)情況均低于MMC組，在總觀察期內(nèi)，THP膀胱灌注后，膀胱癌復(fù)發(fā)率低于MMC，可認(rèn)為表淺性膀胱癌術(shù)后，THP膀胱灌注在防止復(fù)發(fā)方面較MMC具有優(yōu)勢。endprint

THP的不良反應(yīng)包括以下幾個方面。①心血管系統(tǒng)：可出現(xiàn)心動過速、心律失常和心力衰竭，常與使用劑量有關(guān)；②造血系統(tǒng)：骨髓抑制是本藥主要毒性反應(yīng)，主要為白細(xì)胞下降，血小板下降較輕；③消化系統(tǒng)：胃腸道反應(yīng)可有厭食、惡心、嘔吐、口腔炎和腹瀉，亦可有肝功能損害；④泌尿系統(tǒng)：可有腎功能損害，可出現(xiàn)尿頻、尿痛、血尿等；⑤其他：乏力、發(fā)熱，偶見皮疹和出血。MMC的不良反應(yīng)包括以下幾個方面。①骨髓抑制：為最嚴(yán)重的毒性，致白細(xì)胞、血小板減少。②胃腸道反應(yīng)：如食欲減低、惡心、嘔吐等。③肝腎功能損害，一般較輕。④其他：如靜脈炎、藥物溢出血管外可引起局部疼痛、組織壞死，脫發(fā)，乏力等；膀胱內(nèi)灌注引起膀胱炎、血尿等。

本研究中，THP灌注后，尿頻、尿痛、血尿、尿道狹窄等局部不良反應(yīng)發(fā)生較MMC灌注低，在骨髓抑制、肝腎功能損傷、惡心、嘔吐等全身不良反應(yīng)發(fā)生方面，THP較MMC也顯示出一定優(yōu)勢，可認(rèn)為表淺性膀胱癌術(shù)后，THP膀胱灌注不良反應(yīng)發(fā)生低于MMC，與各個獨立研究結(jié)論基本一致，而與鐘錦衛(wèi)[22]報道的MMC組膀胱灌注膀胱刺激癥、尿道狹窄發(fā)生率低于THP組不一致。

檢索的文獻(xiàn)在報道THP與MMC膀胱灌注研究的樣本含量小，結(jié)論可靠性較低，因而采用系統(tǒng)評價方法，將其研究的結(jié)果進(jìn)行匯總、合并，通過多個研究結(jié)果增加樣本含量，從而提高研究結(jié)論可信度，指導(dǎo)臨床工作[28]。

本系統(tǒng)評價中納入的研究指標(biāo)，異質(zhì)性來源包括多因素，主要由各研究選擇觀察指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)不一定完全相同，各個醫(yī)院醫(yī)療設(shè)備、操作方法不同，各研究中THP與MMC的生產(chǎn)廠家、批號等不可能完全一種，藥物灌注療程、所使用的灌注劑量、灌注方法、膀胱內(nèi)保留時間、隨訪時間等也不完全相同。本研究中，部分文獻(xiàn)中研究指標(biāo)未全部報告，仍存在選擇性偏倚。這些對研究結(jié)論的可靠性、穩(wěn)定性都有一定的影響，因此，多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗需要進(jìn)一步開展。

綜上所述，表淺性膀胱癌術(shù)后行THP膀胱灌注治療，是一種安全、可靠的預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的有效方案之一。

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（收稿日期：2017-06-02 本文編輯：許俊琴）endprint