依地酸鈣鈉治療兒童慢性中度鉛中毒方案研究

應(yīng)曉蘭 郜振彥 馬文娟 吳美琴 徐 健 顏崇淮

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 教育部和上海市環(huán)境與兒童健康重點實驗室（上海 200092）

·論 著·

依地酸鈣鈉治療兒童慢性中度鉛中毒方案研究

應(yīng)曉蘭 郜振彥 馬文娟 吳美琴 徐 健 顏崇淮

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 教育部和上海市環(huán)境與兒童健康重點實驗室（上海 200092）

目的研究依地酸鈣鈉（CaNa2EDTA）治療慢性中度鉛中毒療效，以優(yōu)化兒童鉛中毒的螯合治療方案。方法回顧分析2014年9月—2016年12月接受CaNa2EDTA連續(xù)3個療程驅(qū)鉛治療的14例慢性中度鉛中毒患兒的臨床資料，分析住院期間每日24小時尿鉛水平，以及治療前、治療3天和5天后血鉛水平的變化。結(jié)果14例患兒中，男4例、女10例，平均年齡（2.35±1.47）歲。CaNa2EDTA治療后血鉛均顯著下降。三療程治療3天的血鉛下降值分別為治療5天下降值的0.76、0.77、0.72。三療程3天單位用藥血鉛下降值高于5天單位用藥血鉛下降值，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三療程治療3天的尿鉛下降值分別為治療5天下降值的0.65、0.71、0.70。三療程3天單位用藥尿鉛排出量高于5天單位用藥尿鉛排出量，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論CaNa2EDTA驅(qū)鉛療效明顯，3天驅(qū)鉛效率高于5天，治療3天為一療程的方案或許可作為原5天一療程的替補方案。

鉛中毒； 螯合； 依地酸鈣鈉； 療效； 兒童

鉛是一種具有全身毒性、蓄積性的重金屬元素，對神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝臟、腎臟等均可造成嚴重損害[1-4]。兒童對鉛的吸收率較成人高，且處于生長發(fā)育期，因此對鉛損害的易感性更高。根據(jù)我國衛(wèi)生部2006年頒發(fā)《兒童高鉛血癥和鉛中毒分級和處理原則（試行）》[5]，兒童靜脈血鉛水平達250～449 μg/L為中度鉛中毒，可進行螯合治療。依地酸鈣鈉（CaNa2EDTA）為目前臨床常用螯合藥物，通過羧基與鉛結(jié)合形成穩(wěn)定的水溶性鉛絡(luò)合物，經(jīng)尿液排出體外[6,7]，用法通常為每天1 000～1 500 mg/m2體表面積，連續(xù)（或間歇）靜脈輸液，或每6小時（或12小時）肌注1次，5天為一個療程[7,8]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，鉛中毒患兒5天療程中后2天的排鉛量較前幾天低。由于需要5天持續(xù)輸液，患兒依從性差。且對于學(xué)齡兒童，常因上學(xué)而影響規(guī)律驅(qū)鉛治療。因此，尋求更短程有效的螯合方法具有一定的現(xiàn)實意義，同時也可節(jié)省經(jīng)濟成本。本研究主要探討CaNa2EDTA治療慢性中度鉛中毒兒童3天與5天的排鉛效果，旨在為優(yōu)化鉛中毒治療方案提供一定的臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2014年9月至2016年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院鉛中毒診療中心首次確診為中度鉛中毒，并開始單用CaNa2EDTA連續(xù)驅(qū)鉛治療3個療程的0～5歲患兒14例。入選標準：①年齡＜6周歲；②首次接觸鉛污染源距就診時間超過半年；③血鉛水平250～449 μg/L；④既往未行驅(qū)鉛治療；⑤在本院規(guī)律驅(qū)鉛3個療程，療程間隔為2個月；⑥鐵蛋白在正常范圍；⑦排除其中血、尿標本收集不完整或不合格，以及驅(qū)鉛治療后未完全脫離鉛污染環(huán)境者。

記錄治療期間患兒血、尿鉛變化，自身對照比較14例患兒治療3天與5天的驅(qū)鉛療效，比較各療程間療效差異；監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、鐵蛋白等相關(guān)指標；同時記錄患兒不良反應(yīng)（乏力不適、惡心嘔吐、納差等）。

1.2 方法

1.2.1 驅(qū)鉛方案 采用CaNa2EDTA螯合治療，劑量為每24小時1 000 mg/m2體表面積。本研究中患兒體質(zhì)量均＜30 kg，體表面積=0.035×體質(zhì)量(kg)+ 0.1 m2。用法：將 CaNa2EDTA用5%葡萄糖溶液配成約0.1%濃度，用微泵控制持續(xù)24小時靜脈滴入，5天為1個療程，間隔2個月進行下1個療程。療程間歇期間，根據(jù)前1個療程螯合治療所丟失的鋅、鐵、硒等各種必需元素情況，進行相應(yīng)補充。

1.2.2 標本采集 驅(qū)鉛治療前、治療3天及5天后分別采集靜脈血。徹底清洗和消毒采血部位后，抽取患兒靜脈血2 mL至依地酸二鉀抗凝采血管中，立即充分混勻并放置于4 ℃冰箱待測。驅(qū)鉛療程中每日用經(jīng)無鉛化處理的廣口聚乙烯塑料桶收集24小時尿液，并加入濃硝酸（約1:100）充分混勻，留10 mL分裝于凍存管并置4 ℃冰箱待測。

1.2.3 血、尿鉛檢測方法 血鉛測定采用石墨爐原子吸收分光光譜法（美國PerkinElmer公司PinAAcle 900Z 原子吸收分光光譜儀），全程采用嚴格的實驗室內(nèi)外質(zhì)控措施。全血鉛質(zhì)控品（美國Kaulson公司）包括3個濃度（低70.0 μg/L、中210.0 μg/L、高420.0 μg/L），標準品采用美國Inorganic Venture公司產(chǎn)品。尿鉛用電感耦合等離子質(zhì)譜儀（ICP-MS，美國Agilent公司 7500CE型）檢測，尿鉛質(zhì)控品采用美國Kaulson公司產(chǎn)品。

1.2.4 血鉛結(jié)果評價療效 本研究參考既往評價排鉛療效指標[9,10]，定義3天血鉛下降率（I3）和5天血鉛下降率（I5），計算公式：[治療前血鉛－治療3天或5天血鉛（μg/L）]/治療前血鉛（μg/L）。考慮用藥量對血鉛下降水平的影響，本研究定義3天單位用藥血鉛下降值（R3）和5天單位用藥血鉛下降值（R5），計算公式：[治療前血鉛－治療3天或5天血鉛（μg/L）]/治療3天或5天的CaNa2EDTA用藥量（g）。為表示3天血鉛下降幅度占5天療程血鉛下降幅度的比例，定義3天血鉛下降值占5天血鉛下降值比（I3/I5）為：[治療前血鉛－治療3天后血鉛（μg/L）]/[治療前血鉛－治療5天后血鉛（μg/L）]。各療程驅(qū)鉛效果評價用I3、I5、R3、R5及I3/I55個指標。

1.2.5 尿鉛結(jié)果評價療效 本研究參照既往研究通過尿鉛排出量評價驅(qū)鉛療效[9,11,12]，3天尿鉛排出量（U3）和5天尿鉛排出量（U5）即計算3天或5天的每日尿鉛排出量相加而得[每日尿鉛排出量計算公式：每日24小時尿鉛濃度（μg/L）×當天24小時尿鉛量（L）]；參考既往驅(qū)鉛試驗中每毫克CaNa2EDTA的排鉛量比值（I值）的使用及意義[5,13]，定義3天單位用藥尿鉛排出量（UR3）和5天單位用藥尿鉛排出量（UR5），計算公式：治療3天或5天尿鉛排出量（μg）/3天或5天CaNa2EDTA用藥量（mg）。為表示3天尿鉛排出量占5天尿鉛排出量的比例，3天尿鉛排出量占5天尿鉛排出量比（U3/U5）定義為：3天尿鉛排出量（μg）/5天尿鉛排出量（μg）。各療程驅(qū)鉛效果評價用U3、U5、UR3、UR5、U3/U55個指標。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

運用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有計量資料經(jīng)單樣本K-S檢驗均為近似正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示。均數(shù)組間比較采用重復(fù)測量方差分析、單因素方差分析、配對t檢驗等方法。計數(shù)資料以百分比表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況

14例患兒首診時平均年齡（2.35±1.47）歲（范圍7個月～5歲），其中≤1歲4例（占28.6%），1～3歲6例（占42.8%），3～5歲4例（占28.6%）；女10例（71.4%），男4例。所有患兒均因為使用偏方藥物誤吞誤食鉛，開始接觸鉛的時間均超過半年（0.5～3.5年）。

2.2 以血鉛作為指標各療程療效分析

14例患兒均經(jīng)連續(xù)3個療程治療，各療程經(jīng)治療3天或5天后，血鉛均明顯下降。經(jīng)重復(fù)測量方差分析比較三個療程治療前、治療3天、治療5天的血鉛水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=164.82～209.92，P均＜0.001）。見表1。經(jīng)配對t檢驗發(fā)現(xiàn)，三個療程的I5均明顯高于I3，而R5均低于R3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。單因素方差分析比較發(fā)現(xiàn)，三個療程間I3與I5的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。三個療程間R3、R5差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），第一、二、三療程的R3、R5呈遞減趨勢；經(jīng)兩兩比較，第一與第三療程間R3、R5的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而第二療程與其他療程間R3、R5的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

各療程治療I3/I5分別為0.76±0.08、0.77±0.08、0.72±0.14。三個療程I3/I5平均值為0.75±0.11，I3/I5不同療程間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.77，P=0.469）。以時間占比（指3天時間占治療療程5天時間的比例）0.60為界，三個療程中幾乎所有患兒I3/I5均≥0.60；以平均水平0.75為界，三個療程分別有57.1%、71.4%、42.9%的患兒I3/I5≥0.75。

2.3 以尿鉛作為指標各療程療效分析

比較14例患兒三個療程每日尿鉛排出量顯示，每個療程中尿鉛排出基本呈逐日下降趨勢（F=3.65～1.84，P＜0.05），見表3。

經(jīng)配對t檢驗，各療程U5均明顯高于U3，但UR5則低于UR3，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，各療程之間U3差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而三個療程間U5、UR3與UR5的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），U5、UR3、UR5從第一、第二到第三療程均呈遞減趨勢。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，第一與第三療程間U5、UR3、UR5的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），而第二療程與其他療程間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

聲納圖像并不具備光學(xué)圖像一樣的極限約束關(guān)系,高度弧對應(yīng)聲納圖像的映射也不為直線甚至不是固定的幾何圖形;對應(yīng)不同的映射關(guān)系,高度弧另一幅圖像的映射可能為線、點、弧形等[12];而高度弧的交點在有些情況下可能有兩個,所以求得的高度也并不唯一,這時可以利用多幅圖像的多組重建結(jié)果排除錯誤的解。事實上不同的攝像機運動直接影響解的唯一性,一般而言攝像機在沿Z軸方向平移運動或做俯仰運動以及滾動運動時所拍攝的圖像更容易得到唯一的解。

表1 不同療程治療前及治療3天、5天血鉛水平 （μg/L）

表2 不同療程3天及5天單位用藥血鉛下降值(R3、R5)、血鉛下降率(I3、I5)比較

表3 各療程每日尿鉛排出量（μg）

表4 各療程3天與5天尿鉛排出量（U3、U5）及單位用藥尿鉛排出量（UR3、UR5）比較

各療程U3/U5分別為0.65±0.07、0.71±0.07、0.70±0.05。三個療程U3/U5平均值為0.69±0.07，不同療程間U3/U5差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.85，P=0.070）。以時間占比0.60為界，三個療程中幾乎所有患兒U3/U5≥0.6；以平均水平0.69為界，三個療程分別有23.1%、61.5%、71.4%的患兒尿鉛排出量比≥0.69。

2.4 不良反應(yīng)

所有患兒治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)，肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、鐵蛋白等指標均正常。

3 討論

目前我國驅(qū)鉛治療方案仍參照衛(wèi)生部于2006年頒發(fā)的《兒童高鉛血癥和鉛中毒分級和處理原則（試行）》，其中指出中度鉛中毒驅(qū)鉛試驗陽性者進行螯合治療。驅(qū)鉛試驗計算每毫克依地酸鈣鈉的排鉛量比值I，結(jié)果I≥0.6為驅(qū)鉛試驗陽性。但臨床治療中發(fā)現(xiàn)中度鉛中毒患兒驅(qū)鉛試驗較少陽性。驅(qū)鉛試驗患兒疼痛明顯，程序復(fù)雜，耗時耗力，且近年來我國也有研究發(fā)現(xiàn)中度鉛中毒患兒I值均＜0.6，重度鉛中毒患兒中I值＞0.6也僅為13.6%[13]，因此認為I值對中、重度兒童鉛中毒診斷性驅(qū)鉛意義不大，應(yīng)結(jié)合患兒血鉛水平、臨床癥狀等選擇是否驅(qū)鉛。結(jié)合既往研究及近十年臨床經(jīng)驗，本研究選取的中度鉛中毒患兒直接按2006年衛(wèi)生部指南予CaNa2EDTA驅(qū)鉛治療，未行驅(qū)鉛試驗。

血鉛水平是目前診斷兒童鉛中毒的最主要指標。而鉛主要經(jīng)腎臟以尿鉛形式排出[14]，CaNa2EDTA驅(qū)鉛治療也是通過與鉛形成可溶性絡(luò)合物，促進尿鉛排出，降低人體鉛負荷[15]，因此尿鉛的排出量大致反映體內(nèi)總蓄積鉛量的下降情況。24小時尿鉛量更是克服隨機尿鉛濃度不穩(wěn)定的缺陷，反映螯合劑的驅(qū)鉛作用更準確[7]。本研究采用血鉛濃度結(jié)合24小時尿鉛排出量來評價治療效果。

由于本組患兒年齡及體質(zhì)量不同，雖均為中度鉛中毒，其治療前基礎(chǔ)血鉛水平差異仍較明顯，單純比較個體間血鉛下降幅度的意義有限。因此對驅(qū)鉛療效的評估，從血鉛水平方面比較時，本研究主要用I3、I5、R3、R5、I3/I55個指標；從尿鉛排出量方面比較時，主要用U3、U5、UR3、UR5、U3/U55個指標?？紤]到用藥情況的差異而使用的R3、R5、UR3、UR5這4個指標，不僅可以更準確地反映個體自身前3天與整個療程5天的用藥效率，因藥物使用量多少按體表面積計算，因此R3、R5、UR3、UR5這4個指標對于反映藥物療效時還平衡了個體間體質(zhì)量、年齡等差異。單位用藥血鉛下降值變化的指標反映每克藥物發(fā)揮的作用，而單位用藥尿鉛排出量的指標反映每毫克藥物排鉛效果。血鉛下降率則平衡各療程初始血鉛水平高低，一定程度上平衡了個體間、各療程間的血鉛差異。相比血鉛下降絕對值，這些指標可能更能反映藥物療效。I3/I5、U3/U5這兩個比值的大小則是反映3天藥效占5天藥效的比重，可直觀地表示用藥3天在5天整個療程中發(fā)揮的功效。

目前對中度及以下的患兒是否進行驅(qū)鉛治療仍有爭議。一項隨機雙盲對照的鉛暴露兒童治療研究表明，二巰基丁二酸治療該血鉛水平患兒后，與安慰劑組相比并未顯著改善其認知行為功能[16,17]。美國CDC建議靜脈血鉛水平超過450 μg/L者應(yīng)驅(qū)鉛治療[18]。但也有研究認為血鉛下降可使1,25-二羥維生素D3、δ氨基乙酰丙酸脫水酶及紅細胞原卟啉的活性恢復(fù)正常[19]，CaNa2EDTA可緩解鉛所致的細胞損傷等[20]，對中度及以下鉛中毒的驅(qū)鉛治療可能仍有必要。

本研究主要從螯合治療降低體內(nèi)鉛負荷的角度探討驅(qū)鉛療效，選取的患兒首次治療前血鉛水平均在250～449 μg/L，各療程在CaNa2EDTA驅(qū)鉛治療前、治療3天、治療5天均可見血鉛水平有顯著差異，患兒驅(qū)鉛治療過程中尿液中也可檢測到鉛排出，驅(qū)鉛效果顯著?？梢?，驅(qū)鉛治療可在較短時間內(nèi)快速降低體內(nèi)鉛負荷，對于較低水平鉛中毒仍有一定的療效，血鉛下降可降低鉛對神經(jīng)系統(tǒng)的繼續(xù)損害，但對長期的相關(guān)功能改善是否發(fā)揮作用仍需進一步研究。

驅(qū)鉛治療后由于血鉛水平明顯下降，儲存在骨骼內(nèi)的骨鉛因鉛平衡被打破再次入血，血鉛水平出現(xiàn)反彈，因此慢性鉛中毒常需多療程反復(fù)驅(qū)鉛治療。本研究中第一療程驅(qū)鉛治療的效果優(yōu)于第三療程，這可能與驅(qū)鉛治療前的血鉛水平相關(guān)，血鉛水平降低及體內(nèi)蓄積鉛減少，CaNa2EDTA螯合效益降低；也可能是隨著療程增加，患兒對CaNa2EDTA螯合的反應(yīng)性降低。本研究可見驅(qū)鉛療效存在明顯的個體差異，這與既往研究相一致[21]。不同個體接觸鉛暴露源的時間、劑量及對鉛的吸收率、排泄率等均不同，而血鉛不能反映體內(nèi)鉛蓄積情況，因此血鉛水平相似的患兒其驅(qū)鉛療效也不盡相同。我們也推測不同個體對CaNa2EDTA螯合的敏感性可能有差異。

本研究CaNa2EDTA治療鉛中毒患兒經(jīng)5天治療效果顯著，3天后血鉛下降情況及尿鉛排出也較明顯。比較治療3天與5天排鉛效果可見，各療程均是I5明顯高于I3，即螯合治療后2天仍發(fā)揮一定的排鉛作用。但R3明顯高于R5，說明CaNa2EDTA用藥前3天對藥物的效度高于整個療程平均水平，排鉛效果更佳?？赡芤驗榍?天排鉛后體內(nèi)含鉛量降低，對于骨鉛的動員減少?；純篒3/I5平均可達0.75，相比時間上縮短為原5天療程的0.60，3天驅(qū)鉛效率高于5天。

本研究中，尿鉛排出情況與血鉛下降基本相匹配，即U5明顯高于U3，而UR3則明顯高于UR5，說明CaNa2EDTA在用藥前3天的效率較整個療程高。而U3/U5平均為0.69，也高于驅(qū)鉛時間上3天占5天的比例。

本研究通過CaNa2EDTA驅(qū)鉛治療的用藥效率比較提示，設(shè)計治療3天作為1療程的方案可作為原治療5天1療程的替補方案。對于臨床患兒而言，短療程治療方案更方便，依從性可能更好。但因本研究樣本量小，為回顧性研究而非嚴格的病例對照研究，優(yōu)化驅(qū)鉛治療方案，仍需進一步研究。

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Research in CaNa2EDTA in the treatment of chronic moderate lead poisoning in children

YING Xiaolan, GAO Zhenyan, MA Wenjuan, WU Meiqin, XU Jian, YAN Chonghuai(MOE-Shanghai Key Laboratory of Children's Environmental Health, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Shanghai 200092, China)

ObjectivesTo explore the efficacy of CaNa2EDTA in the treatment of chronic moderate lead poisoning, so as to optimize the chelation therapy for lead poisoning in children.MethodsThe clinical data of 14 patients with chronic moderate lead poisoning treated with CaNa2EDTA for 3 consecutive courses of lead removal during September 2014 to December 2016 were analyzed retrospectively. Twenty-four hour urinary lead levels during hospitalization were analyzed. The changes of blood lead levels before treatment, 3 days, and 5 days after treatment were also analyzed.ResultsIn the 14 children (4 males and 10 females) average age was 2.35±1.47 years. After treatment with CaNa2EDTA for 3 consecutive courses, the blood lead levels were decreased significantly in all the patients, and the blood lead levels at 3 days after treatment were 0.76, 0.77, 0.72 times those at 5 days after treatment respectively. The decrease of blood lead levels per unit of drug in the first 3 days of treatment were significantly higher than those in 5 days of treatment (P＜0.05). The decrease of blood lead levels at 3 days after treatment was 0.65,0.71, 0.70 times , those in 5 days’ treatment respectively. The decrease of urine lead levels per unit of drug in the first 3 days of treatment were significantly higher than those in 5 days of treatment (P＜0.05).ConclusionsCaNa2EDTA has an obvious effect on removal of lead.The efficiency of lead removal in 3 days of treatment was higher than in 5 days of treatment. Thus, a course of treatment for 3 days may be an altenative for a course of 5 days.

lead poisoning; chelation; CaNa2EDTA; efficacy; child

2017-03-20)

(本文編輯：蔡虹蔚)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.010

科技部九七三課題(No.2012CB525001)

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