胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后154例預(yù)后分析

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(1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院日間病房，新疆 烏魯木齊 830011)

胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后154例預(yù)后分析

雷程1，劉翔2，葛磊1，王琦三1，王海江1

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院日間病房，新疆 烏魯木齊 830011)

目的探討胃腸間質(zhì)瘤(GIST)患者的長期生存情況，對其綜合治療效果進行評估。方法對新疆腫瘤醫(yī)院胃腸外科2002年1月至2015年9月行手術(shù)治療的154例GIST患者的臨床病理資料進行回顧性分析，并隨訪。結(jié)果154例患者術(shù)后隨訪1～156(41)個月，1、3、5、10 a生存率分別為98.5%、96.8%、81.1%、72.7%。高危GIST患者(102例)1、3、5、10 a生存率分別為98.1%、86.5%、77.8%、41.2%。中高危GIST患者中輔助治療組(63例)與隨訪觀察組(27例)5 a疾病無進展生存率分別為80.7%和48.7%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.415，P=0.011)；2組5 a生存率分別為89.0%和68.8%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.646，P=0.421)。結(jié)論早期診斷、根治性切除以及術(shù)后規(guī)范的治療隨訪是GIST患者獲得長期生存的關(guān)鍵；對于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者，分子靶向藥物聯(lián)合外科手術(shù)治療的綜合治療模式可使其獲益并獲得長期生存。

胃腸間質(zhì)瘤；外科手術(shù)；預(yù)后

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)在近10 a間被重新認識并成為研究的熱點。隨著以甲磺酸伊馬替尼為代表的靶向藥物的臨床應(yīng)用，GIST的治療已從簡單的手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)聯(lián)合靶向藥物的綜合治療。本研究回顧性分析了新疆腫瘤醫(yī)院胃腸外科2002年1月至2015年9月收治的154例GIST患者的臨床病理資料，對其臨床表現(xiàn)、病理特點、診治方法進行探討，并根據(jù)長期隨訪結(jié)果探討預(yù)后及其影響因素，以加深對GIST的認識，提高診治水平，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1病例資料納入標準：1)年齡在18歲以上；2)經(jīng)病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查確診為GIST；3)初診原發(fā)病例；4)具備完整隨訪資料。排除標準：1)既往5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；2)存在嚴重的共患疾病，可能干擾本研究的評估。按上述標準，2002年1月至2015年9月收治的154例GIST患者入組，其中男82例(53.2%)，女72例(46.8%)，年齡24～82歲，中位年齡57.5歲。臨床表現(xiàn)為非特異性癥狀，主要表現(xiàn)腹痛或腹部不適66例，消化道出血33例，腹盆腔包塊23例，體檢發(fā)現(xiàn)18例，乏力、納差6例，其他8例。腫瘤位于胃84例(54.4%)，小腸37例(24.0%)，直腸12例(7.8%)，十二指腸8例(5.2%)，腸系膜7例(4.5%)，腹膜后3例(1.9%)，結(jié)腸1例(0.6%)，食管1例(0.6%)，大網(wǎng)膜1例(0.6%)。

1.2治療方法全組154例術(shù)前檢查均無遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)前評估為可切除，初診時均予以手術(shù)治療。全組患者R0切除142例(92.2 %)，R1切除5例(3.2%)，R2切除7例(4.5%)。根據(jù)2008年美國國立衛(wèi)生研究院危險度分級[1]，極低危和低危者術(shù)后觀察隨訪，中高危者術(shù)后推薦患者服用甲磺酸伊馬替尼，起始劑量均為400 mg·d-1，中?；颊咧委煏r間為1 a，高?；颊邽? a，服藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，將劑量增至600 mg·d-1或換用舒尼替尼二線治療。125例中高?；颊咧?，術(shù)后接受藥物輔助治療者為98例(輔助治療組)；未行靶向藥物輔助治療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后再行藥物治療者為27例(隨訪觀察組)。

1.3隨訪所有患者治療后常規(guī)隨訪，末次隨訪時間為2016年8月，中位時間40.5(1～156)個月。術(shù)后1 a每3個月復(fù)查1次，2～5 a每半年復(fù)查1次，5 a之后每年復(fù)查1次。隨訪方式為門診就診、住院復(fù)查治療或電話隨訪。隨訪內(nèi)容為患者生存情況、疾病進展?；颊呱鏁r間定義為從患者手術(shù)治療至患者死亡或直到隨訪結(jié)束的時間。疾病無進展生存時間定義為：從患者手術(shù)治療后到疾病進展或任何原因引起死亡的時間。隨訪檢查項目為胸片、B超、CT(依據(jù)情況選擇檢查項目)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗，生存情況采用Kaplan-Meier法及l(fā)og rank檢驗分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1術(shù)后病理結(jié)果154例GIST患者中，梭形細胞型107例(69.5%)，上皮樣細胞型36例(23.4%)，梭形和上皮樣細胞混合型11例(7.1%)。腫瘤直徑0.4～37.0 cm，平均為9.1 cm。每50個高倍鏡視野下核分裂數(shù)≤5的有61例(39.6%)，6～10的有70例(45.5%)，>10的有23例(14.9%)。免疫組化染色顯示，CD117陽性率為96.1%(148/154)；CD34陽性率為74.0%(114/154)；有90例行DOG-1檢測，陽性率為92.2%(83/90)。10例(6.5%)患者納入極低危組，19例(12.3%)患者納入低危組，23例(14.9%)患者納入中危組，102例(66.2%)患者納入高危組。

2.2生存情況所有得到隨訪的154位GIST患者中，1、3、5、10 a生存率分別為98.5%、96.8%、81.1%、72.7%，中位生存時間118個月。極低危(10例)、低危(19例)、中危(23例)無一例死亡，均存活。高危GIST患者(102例)1、3、5、10 a生存率分別為98.1%、86.5%、77.8%、41.2%，中位生存時間112個月。中高危患者中，輔助治療組(98例)1、3、5、10 a生存率分別為98.9%、91.1%、89.0%、50.5%；隨訪觀察組(27例)1、3、5、10 a生存率分別為100.0%、91.8%、68.8%、40.8%，中位生存時間112個月。2組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.646，P=0.421)。輔助治療組1、3、5 a疾病無進展生存率分別為95.2%、80.7%、80.7%，隨訪觀察組分別為84.9%、58.5%、48.7%，2組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.415，P=0.011)。全組死亡27例，均死于疾病進展，其中胃GIST 10例，空回腸GIST 12例，直腸GIST 3例，腸系膜及腹膜后GIST各1例，均死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。死亡患者術(shù)后中位生存時間47(3～118)個月。見圖1～3。

圖1 全組及高危組GIST患者的總體生存曲線

圖2 輔助治療組與隨訪觀察組的中高危GIST患者生存曲線比較

圖3 輔助治療組與隨訪觀察組的中高GIST危患者疾病無進展生存曲線比較

3 討論

GIST發(fā)生于從食管到肛門的任何部位，但胃(60%)和小腸(30%)是最常見的原發(fā)部位[2]。十二指腸(4%～5%)和直腸(4%)原發(fā)GIST較少見，很小的一部分起源于食管(<1%)、結(jié)腸和闌尾(1%～2%)[3]。少部分發(fā)生于大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜及后腹膜者稱為胃腸道外GIST。本組中腫瘤的發(fā)生部位包括食管、胃、十二指腸、空回腸、結(jié)腸、直腸以及胃腸道外(腸系膜、腹膜后、大網(wǎng)膜)，幾乎包含了GIST發(fā)生的所有部位，以胃(54.4%)和小腸(24.0%)最為多見。此外，直腸(7.8%)、十二指腸(5.2%)、胃腸道外GIST(7.1%)的比例也與文獻[4]中接近。

本中心自2002年建立GIST數(shù)據(jù)庫以來，隨訪超過200余例患者，截止2015年10月臨床資料完善且未失訪的患者為154例，隨訪時間最長患者已達13 a?？傮w5 a生存率為81.1%，10 a生存率為72.7%，中位生存時間達118個月。由于本中心為腫瘤?？漆t(yī)院，中高危及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不可切除GIST比例較高，占 81.2%(125/154)。從長期生存看，中高危GIST術(shù)后進行甲磺酸伊馬替尼輔助治療的患者生存情況較好，5、10 a生存率分別達到89.0%和50.5%。而進展后再行甲磺酸伊馬替尼治療的中高危患者(27例)預(yù)后相對較差，但5、10 a生存率也達到了68.8%和40.8%。這27例手術(shù)患者在復(fù)發(fā)之初即開始給予伊馬替尼治療，藥物治療后經(jīng)評估有8例進行了1～3次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，有3例已死亡(生存時間分別達到47個月、97個月和112個月)，5例仍存活(生存時間59～156個月)。研究[5]發(fā)現(xiàn)，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST患者，手術(shù)加術(shù)后伊馬替尼治療的無復(fù)發(fā)生存時間較單純伊馬替尼治療顯著延長，提示靶向治療聯(lián)合手術(shù)其療效優(yōu)于單純靶向治療者。我們認為與胃腸道其他惡性腫瘤相比，GIST有其不同的生物學(xué)特點，即使發(fā)生肝臟、腹腔轉(zhuǎn)移，通過減瘤術(shù)及靶向藥物治療，部分患者仍然可以長期帶瘤生存。因此，發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的GIST患者手術(shù)聯(lián)合靶向藥物的綜合治療方法顯得尤為重要。需要強調(diào)的是靶向治療始終是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST治療的首選和基礎(chǔ)，并應(yīng)該持續(xù)服用。手術(shù)治療僅作為輔助治療的手段。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的理論基礎(chǔ)是去除潛在耐藥的突變細胞株，手術(shù)原則是盡量達到R0或R1切除。應(yīng)在開始伊馬替尼治療后3個月內(nèi)進行評估，以判斷殘余灶是否轉(zhuǎn)化為可切除病灶[6]。應(yīng)在合適的時機盡早手術(shù)干預(yù)，一旦出現(xiàn)進展則很難完整切除。選擇晚期患者手術(shù)時應(yīng)充分考慮到手術(shù)的復(fù)雜性和手術(shù)風險，如腹腔粘連、層次不清、臟器損傷及聯(lián)合臟器切除、止血困難、術(shù)后功能恢復(fù)等問題。在保證安全的前提下，盡可能完成腫瘤切除手術(shù)或減瘤手術(shù)。如果手術(shù)切除不可行，則應(yīng)當繼續(xù)伊馬替尼治療直至疾病進展[7]。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的野生型GIST，考慮到無KIT及PDGFRA突變的GIST患者中僅有0%～45%獲益于伊馬替尼的治療這一現(xiàn)實，建議在復(fù)發(fā)之初，腫瘤負荷相對不大且手術(shù)可切除的前提下積極二次手術(shù)，切除轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后直接換用舒尼替尼繼續(xù)治療[8]。本中心獲得5 a以上長期生存的晚期GIST病例充分說明了這些原則。此外，本中心高危GIST的5 a生存率達到77.8%，10 a生存率也達到41.2%，因此，GIST術(shù)后5 a以上的觀察隨訪是必要的，對于高?；颊吒鼞?yīng)做到終生隨訪。

在中高危GIST患者中，觀察隨訪組(27例)與輔助治療組(63例)比較，3、5、10 a生存率分別為 91.8%vs87.7%、68.8%vs85.1%、40.8%vs45.6%，中位生存時間112個月vs118個月(P=0.421)。EORTC62024臨床研究[9]也顯示中高危GIST，R0或R1切除術(shù)后觀察復(fù)發(fā)后行伊馬替尼治療組與術(shù)后伊馬替尼輔助治療組比較，5 a生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(92.7%vs91.8%)。上述研究均提示對于術(shù)后未行輔助治療的高危GIST患者，復(fù)發(fā)后通過積極的藥物治療，依然可以獲得與術(shù)后輔助治療的患者接近的生存期。

本組研究顯示輔助治療組疾病無進展生存時間優(yōu)于隨訪觀察組(P=0.011)。這提示術(shù)后給予輔助治療可明顯改善患者的無進展生存時間。但對未行輔助治療的患者，在其復(fù)發(fā)后及時進行靶向藥物干預(yù)治療可改善預(yù)后，使其在總生存率上接近術(shù)后進行輔助治療患者。由此可見，術(shù)后密切的觀察隨訪和及時的靶向藥物治療是改善未做輔助治療高危GIST患者預(yù)后的關(guān)鍵。術(shù)后立即給予輔助治療可以改善無進展生存時間，但在總生存上并不優(yōu)于復(fù)發(fā)后再進行靶向藥物治療的患者。

總之，早期診斷、根治性切除以及術(shù)后規(guī)范的治療隨訪是GIST患者獲得長期生存的關(guān)鍵。對于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者，分子靶向藥物聯(lián)合外科手術(shù)治療的綜合治療模式可使其獲益并獲得長期生存。

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PrognosisAnalysisof154CasesofGastrointestina1StromalTumor

LEI Cheng1, LIU Xiang2, GE Lei1, WANG Qisan1, WANG Haijiang1

(1.DepartmentofGastrointestinalSurgery，theAffiliatedCancerHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China;2.DayOncologyDepartment,theAffiliatedCancerHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China)

ObjectiveTo investigate the long-term survival situation for gastrointestina1 stromal tumors (GIST) and to assess the effect of comprehensive treatment.MethodsThe clinicopathological and follow-up data of 154 surgical patients with GIST treated at our department between January 2002 and September 2015 were retrospectively reviewed.ResultsAll the 154 patients were followed up with a median time of 41 months (1 to156 months).The 1-, 3-, 5-, and 10-year survival rate of all the 154 patients with GIST were 98.5%, 96.8%, 81.1% and 72.7%.The 1-, 3-, 5-, and 10-year survival rate of 102 patients with high risk GIST were 98.1%, 86.5%, 77.8% and 41.2%.In the patients with middle and high risk GIST, the 5-year progression free survival rate of the adjuvant treatment group and the follow-up observation group were 80.7% and 48.7%, respectively, there were significant differences (χ2=6.415,P=0.011).However, the 5 year survival rates of the two groups were 89.0% and 68.8%, respectively, and the difference was not statistically significant (χ2=0.646,P=0.421).ConclusionEarly diagnosis, radical resection, standard treatment and follow-up after resection are the keys to patients with GIST achieving long-term survival.The composite treatment that targeted therapy combining surgical intervention could benefit these patients who having recurrence and metastasis after resection.

gastrointestina1 stromal tumors; surgical procedures; prognosis

國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項目(編號：81560385)

雷程(1983-)，男，博士在讀，主治醫(yī)師，主要從事胃腸道腫瘤的臨床及基礎(chǔ)研究工作。E-mail：leichengdj@126.com

王海江(1963-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事胃腸道腫瘤的診治及臨床研究工作。E-mail：wanghaijiang@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.04.009

R735.2;R730.56

A

1673-5412(2017)04-0300-04

2017-06-20)