內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎危險因素與預防研究進展

尹毅霞+黃贊松

【關鍵詞】內窺鏡下逆行胰膽管造影；胰腺炎；危險因素；預防

中圖分類號：R576 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.04.029

隨著內鏡技術的不斷發(fā)展及人們認知程度的提升，內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）在臨床推廣的程度不斷擴大，ERCP術后最常見、最危險的并發(fā)癥是ERCP術后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）。PEP在低危人群的發(fā)生率為2%～4%，高危人群高達8%～40%，總發(fā)生率為2%～10%[1]。因此，分析PEP相關危險因素及其預防措施，對于預防ERCP術后并發(fā)癥的發(fā)生，提高ERCP診斷治療水平及安全性具有重要的意義。筆者就此進行綜述。

1ERCP的發(fā)展沿革及術后胰腺炎的定義

1.1ERCP的發(fā)展沿革 1968年美國喬冶·華盛頓大學學者成功完成了第一例十二指腸乳頭的插管，從此開啟了診斷性ERCP之路。1970年在日本學者Oi和Kasugai的推動下，這一技術逐漸被認知、接納和完善。1974年Classen及Kawai研究團隊首次采用內鏡下乳頭括約肌切開術，并成功進行膽總管取石，開啟了ERCP新的旅程，即治療性ERCP，相關知識和技術迅速在各國學者中流傳開來。1973年我國成功完成首例ERCP，隨后憑借其微創(chuàng)優(yōu)勢，ERCP在膽胰系統(tǒng)疾病診療中開始發(fā)揮越來越重要的作用，目前ERCP診療成功率已達到95%以上[2]，成為膽胰疾病診療的重要手段之一。隨著診療技術不斷改進，內鏡及其附件的不斷發(fā)展、更新和完善，磁共振膽胰管造影術（magnetic resonance cholangi-opancretography，MRCP）的臨床應用基本取代了診斷性ERCP，多以治療性ERCP為主，且逐漸向各級有條件的醫(yī)院推廣，但ERCP對硬件和軟件要求高，各地區(qū)內鏡設備投入及技術力量不均，在一定程度上限制了ERCP的廣泛推廣和應用。無論是診斷性還是治療性ERCP均屬于有創(chuàng)性操作，在一定程度上不可避免地發(fā)生并發(fā)癥，如PEP、術后出血、感染及穿孔等等。

1.2PEP的定義Cotton等[3]首次提出了PEP的定義，即患者行ERCP后新近出現(xiàn)的持續(xù)性腹痛，實驗室檢查提示血清淀粉酶高于正常值3倍，持續(xù)時間超過24 h，同時需住院留觀或增加住院時間超過1 d。ERCP術后輕型急性胰腺炎主要的診斷標準：（1）新發(fā)或加重的腹部疼痛；（2）術后血清淀粉酶超過正常上限的3倍；（3）需要住院2～3天。中型PEP的診斷標準是在輕型胰腺炎的基礎上需要4～10天的住院時間。重型PEP則是需要住院10天以上或合并有并發(fā)癥（壞死、胰腺囊腫等）或有人為干預（手術、穿刺引流等）。另一個則引用2012年修訂后的亞特蘭大急性胰腺炎國際一致性分類標準[4]，其定義為：（1）持續(xù)性的腹部疼痛；（2）ERCP術后24小時血清淀粉酶及脂肪酶超過正常上限的3倍；（3）腹部彩超、CT及MRI發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的特征。只要符合以上3項指標中的兩項，即可診斷為PEP。輕型急性胰腺炎：無器官衰竭及局部和全身并發(fā)癥；中型急性胰腺炎：有暫時性器官衰竭（小于48小時）或有局部或全身的并發(fā)癥，無持續(xù)性器官衰竭；重型急性胰腺炎：有持續(xù)性的器官衰竭（大于48小時）或全身炎癥反應綜合征。亞特蘭大分類標準是針對所有胰腺炎病因而制定的，故有其局限性。目前，大多數(shù)的研究者都使用Cotton等及其相似的定義和分類標準來描述PEP，修訂版的亞特蘭大標準在臨床上也得到廣泛推廣和使用。歐洲消化內鏡學會2014年6月指南更新中明確指出PEP的定義及嚴重程度分級主要參考Cotton等提出的標準和最新修訂的急性胰腺炎亞特蘭大定義及分型[5]。

2PEP的發(fā)生機制及危險因素

2.1發(fā)生機制目前，PEP的發(fā)生機制尚未完全明確，其中反復進行十二指腸乳頭插管導致Oddi括約肌痙攣和乳頭水腫，從而迫使胰液引流受阻或逆流被認為是PEP發(fā)生的主要機制。Oddi括約肌痙攣和乳頭水腫導致膽管、胰管流出通道不暢，造成膽管和胰管內壓力增高，可出現(xiàn)膽汁逆行至胰管，從而激活某些因子導致胰腺組織的損傷。同時，造影劑注入過多可導致液體靜態(tài)壓改變損傷、造影劑本身所帶來的化學性損傷等多種因素促使胰腺炎形成。

2.2危險因素有研究[6]對多中心前瞻性研究和薈萃分析的文獻進行歸納總結發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)前瞻性研究認為PEP的危險因素與患者、手術操作過程中術者的操作方法、技巧及經(jīng)驗相關，現(xiàn)分析如下：（1）患者自身相關因素。患者自身的因素可能與有胰腺炎病史、女性、年齡小于60歲、無血清膽紅素水平升高、可疑Oddi括約肌功能紊亂（Sphincter of Oddi disfunction，SOD）、膽道疾病、壺腹部手術及解剖異常等因素相關。Beltz等[7]進行多項前瞻性多因素風險模型研究發(fā)現(xiàn)，診斷明確的SODⅢ型較Ⅰ型、Ⅱ型患者PEP發(fā)生率高，患者膽道內結石由于各種因素影響，未能一次性取凈或存在小結石殘留，可能會導致壺腹部梗阻而誘發(fā)胰腺炎。Williams等[8]研究發(fā)現(xiàn)女性和小于60歲均為PEP發(fā)生的高危因素。但亦有少量研究認為性別不是PEP的高危因素。（2） PEP技術層面的危險因素。PEP技術層面的危險因素常包括插管困難、插管次數(shù)過多、造影劑濃度過高及注入量過多、多次注射致胰管內壓力過大、括約肌預切開、術者臨床經(jīng)驗及技術水平等因素。王建榮等[9]發(fā)現(xiàn)胰管插管時插入位置過深，和/或在胰腺實質或黏膜下注射造影劑可以引起胰管內流體動力學的改變和胰泡損傷，造影劑注射次數(shù)與PEP的發(fā)生率呈正比。周萍等人[10]報道胰管顯影（大于2次）、插管困難/失敗（大于或等于3次）、手術時間（大于45 min）均是PEP的危險因素，十二指腸乳頭括約肌切開術（EST）、膽道球囊擴張、膽道支架置入對PEP的發(fā)生無影響。同時，PEP還與手術的難易程度、操作者技能的嫻熟程度、操作經(jīng)驗及社會因素相關。醫(yī)療機構對ERCP技術開展政策支持的力度，ERCP設備投入的具體情況，醫(yī)療質量控制的嚴格程度及醫(yī)療環(huán)境的安全性等社會因素，都會對ERCP操作者的技術及心理產(chǎn)生影響，其作用不可忽視。但歸根結底，技術層面相關因素仍然占主導作用。因此，如何減少和預防PEP的發(fā)生是所有ERCP操作者所面臨的一項重要挑戰(zhàn)。endprint

3PEP的預防

3.1常規(guī)預防ERCP診療醫(yī)師必須嚴格掌握ERCP的適應證，減少不必要的ERCP操作，術前行相關知情告之及簽知情同意書和診療同意書。若術前評估發(fā)現(xiàn)患者存在多種高危因素、手術風險高可建議患者暫不行ERCP診療。專業(yè)護理團隊可進行預見性護理，協(xié)助操作者順利完成ERCP診療工作。十二指腸鏡及其附件、ERCP診療過程中應用的輔助耗材應該嚴格消毒，若為一次性耗材使用完畢后應破壞，并按醫(yī)療機構相關規(guī)定進行醫(yī)療廢物丟棄，不可重復使用，盡量減少醫(yī)源性感染。

3.2技術層面預防國內ERCP指南指出[11]反復插管/顯影、乳頭括約肌切開/預切開、球囊擴張、Oddi括約肌測壓、非預防性放置胰管支架均是PEP發(fā)生的危險因素。因此，不斷提高術者的技術水平和改進操作技術是預防PEP的重要措施之一。（1）操作者的技術水平及綜合素質的提升。ERCP診治指南[10]明確指出，開展ERCP技術操作者每年需完成不少于100例次的ERCP。因此，ERCP操作者應反復參加各類內鏡中心ERCP相關的系統(tǒng)專業(yè)培訓，多進行ERCP操作，有條件的醫(yī)療機構可進行模擬人訓練，及時總結實踐經(jīng)驗，提高綜合技術水平。同時，術者應熟悉各類ERCP附件的性能，不斷訓練自身對內鏡的掌控能力，與外科搭建良好的合作伙伴關系，保持良好的心理素質和身體健康狀況以最佳的應戰(zhàn)能力完成挑戰(zhàn)，確保ERCP操作的穩(wěn)定性和安全性，降低PEP的發(fā)生率。（2）借助導絲輔助插管及限制性注入造影劑。ERCP操作時均可借助導絲進行引導診療，目前在臨床上常用的導絲輔助插管法有兩種，即單導絲法和雙導絲法。單導絲法應用廣泛，雙導絲法常用于反復插管未成功者。國外學者研究[12]發(fā)現(xiàn)留置胰管導絲，輔助膽管插管成功后，造影劑的使用量明顯減少，同時PEP的發(fā)病率明顯降低。但雙導絲法操作較復雜，成本較單導絲法高，要求操作者具備相應的技術水平，術前做好充分、有效的溝通，建議有相應技術水平的內鏡中心或內鏡診療部采用。Cheung等[13]認為對于ERCP預切開及首次插管失敗的患者，推薦應用單導絲引導插管。一項Meta分析[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng)導絲引導插管的患者ERCP診療成功率增加，PEP的發(fā)生率較其他未經(jīng)導絲引導患者明顯降低。國內研究報道[15]導絲超選膽管插入法較乳頭直接插入法在提高插管成功率、降低PEP方面都有著優(yōu)勢，有條件的醫(yī)院可作為首選插管方法。ERCP操作需要在膽管和/或胰管內注入一定劑量的造影劑。胰管和膽管的顯影用量一般2～4 ml和5～15 ml，造影劑推注速度多為0.2～0.6 ml/s，如快速、大量和/或反復注入，可能增加PEP發(fā)生的風險，因此，在推注時應注意限量、低速，盡量避免重復注入造影劑。研究證實[16]限制性注入造影劑可預防PEP。當造影劑pH值為6.9時，胰腺組織損傷程度較pH為7.3時重，因此提出假設，即通過適當增加造影劑pH值來達到降低PEP發(fā)生率的目的。（3）關于乳頭括約肌預切開及電流的選擇。Cennamo等[17]研究認為，具有豐富臨床和操作經(jīng)驗的ERCP操作者行預切開和反復嘗試插管的成功率無統(tǒng)計學差異，但預切開患者PEP的發(fā)生率明顯降低，其他并發(fā)癥的發(fā)生率卻未增加。另一項研究報道[18]應用針狀刀對乳頭括約肌進行預切開，術后PEP發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，當重復插管且次數(shù)超過7～8次或ERCP未成功時，PEP的發(fā)生率會明顯增加。因此，有學者認為反復插入導致操作復雜化可能是增加PEP發(fā)生率的高危因素，對于反復插管未成功或插管困難者可考慮行乳頭括約肌預切開。目前，在ERCP診療過程中，對于電流參數(shù)的使用尚無明確的指南或具體的數(shù)據(jù)要求。理論上電烙術可以因為熱損傷導致十二指腸乳頭水腫，影響胰液排泄或導致胰液逆流，從而誘發(fā)PEP的發(fā)生。純切割電流的切割能力較強，切割時間短、速度快，引起的水腫會更少，可降低PEP發(fā)生的風險。但Verma等[19]研究認為應用純切割電流患者PEP的發(fā)生率與應用混合電流患者相比差異無統(tǒng)計學意義，相反，純切割電流增加了ERCP術中及術后出血的風險。故對于電流的使用參數(shù)尚無定論，仍待進一步大規(guī)模研究確定。大多數(shù)ERCP操作者是憑借臨床經(jīng)驗和個人操作習慣進行調整、應用的。（4）鼻膽管和/或胰管引流術及胰管支架置入術。ERCP術后患者進行鼻膽管和/或胰管引流術的主要目的：術后能及時、有效地保證膽汁、胰液能順利引流，避免造影劑和膽汁逆流，導致胰腺組織自身損傷，同時，在十二指腸乳頭肌處起到支撐作用，減少乳頭水腫、胰管和膽管括約肌的痙攣所造成的輸出口狹窄，從而減少PEP的發(fā)生。大多數(shù)國內外學者均認為建立有效的引流可以降低PEP的發(fā)生率。國內一項研究[20]發(fā)現(xiàn)ERCP術后留置鼻膽管引流，患者PEP發(fā)生率降低，但對于術后高淀粉酶血癥發(fā)生率的影響卻無統(tǒng)計學意義。Mazaki等[21]綜合40項RCT研究經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)置入胰管支架PEP發(fā)生率下降，中重型PEP患者受益程度高。ERCP術后置入臨時胰管支架是預防PEP的良好策略之一，其通過改善胰液引流，達到有效預防PEP的目的。但置入胰管支架對操作者的技術要求高，若存在解剖部位異常，如乳頭口、和/或匯合部狹窄、胰管迂曲等情況，置入支架的難度系數(shù)會明顯增加，甚至可能失敗，胰管支架置入失敗同樣會增加PEP發(fā)生的風險。同時，由于胰管支架價格昂貴，且多為臨時性應用，在基層醫(yī)院及老、少、邊、山、窮地區(qū)推廣的力度不大。建議有條件的內鏡中心或內鏡診療部積極推廣和應用。

3.3藥物預防PEP的發(fā)生除與多種原因引起的乳頭括約肌痙攣、水腫相關外，同時還可能與細菌逆行感染、胰管內高壓狀態(tài)、胰酶激活及瀑式炎性反應等因素相關。因此，預防性用藥對于降低PEP的發(fā)生率是不可忽略的一條途徑。（1）降低Oddi括約肌壓力治療。此類藥物常包括硝酸甘油、硝苯地平、利多卡因、腎上腺素、肉毒桿菌等。硝酸甘油可降低高危患者PEP和高淀粉酶血癥發(fā)生的風險，且皮下給藥效果更好[22]。但硝酸甘油在降低PEP發(fā)生率的同時，可能會增加低血壓和頭痛的風險，需注意藥物的副作用。不推薦常規(guī)使用硝酸甘油預防PEP，但對于有NSAIDs禁忌證患者，或對PEP發(fā)生存在高危因素卻不愿意放置胰管支架患者，可考慮聯(lián)合應用。如何確定硝酸甘油的給藥途徑、劑量及聯(lián)合用藥才能更好地降低PEP的發(fā)生，同時將其不良反應的發(fā)生降到最低，還需要更大樣本、更嚴謹?shù)亩嘀行难芯俊Ａ硗?，在十二指腸乳頭表面噴灑腎上腺素、利多卡因在一定程度上能夠減少腸蠕動、減輕局部水腫，相對降低Oddi括約肌的壓力，更利于插管。肉毒桿菌主要用于治療平滑肌功能異常，如食管下括約肌、Oddi括約肌等，但用于降低PEP發(fā)生率方面的研究極少。（2）減少胰酶分泌治療。常用的胰酶抑制劑主要是生長素及其類似物奧曲肽。國外學者研究[23]發(fā)現(xiàn)，ERCP術前經(jīng)直腸給予雙氯芬酸100 mg保留灌腸，術后常規(guī)應用生長抑素靜脈維持6 h（0.25 mg/h）可以明顯降低PEP發(fā)生率，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義。Zhang等[24]對18個RCT共3171例患者進行Meta分析，結果表明奧曲肽組與安慰劑組相比，在預防PEP方面并無統(tǒng)計學意義，優(yōu)勢比（OR）為0.77；95%CI為0.56～1.05。在對包含6個RCT共1470例患者的亞組分析結果顯示，劑量大于0.5 mg時OR下降至0.45（95%CI 0.28～0.73），結論表明不同給藥途徑（靜脈或皮下）及給藥時間（術前或術后）的療效尚不確定。故胰酶抑制劑用于預防PEP的療效頗有爭議，有待于進一步拓展研究。（3）蛋白酶抑制劑的應用。蛋白酶抑制劑主要代表藥有萘莫司他、加貝酯、烏司他丁。Zhang等[24]研究表明大劑量的烏司他丁可降低PEP的發(fā)生率，緩慢注入大劑量加貝酯（OR為0.44；95%CI為0.25～0.79）或快速輸注低劑量加貝酯（OR為0.37；95%CI為0.20～0.69）可降低PEP的發(fā)生率。Kubiliun等[25]卻認為加貝酯對PEP無效，不推薦臨床上使用其預防PEP。萘莫司他是一種低分子質量的蛋白酶抑制劑，藥物作用效力是加貝酯的10～100倍，但潘慧等人[26]進行Meta分析時發(fā)現(xiàn)加貝酯及甲磺酸萘莫司他可降低輕-中度PEP的發(fā)生，但對ERCP術后高淀粉酶血癥、ERCP術后新增腹痛及高危組患者PEP的發(fā)生率卻無明顯影響，抑肽酶對PEP及ERCP術后高淀粉酶血癥的預防亦無積極作用。（4）阻斷炎性反應鏈治療。非甾體類抗炎藥在預防PEP方面已經(jīng)取得了較好的前景，臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)單劑量的吲哚美辛或雙氯芬酸在ERCP術前或術后立即直腸給藥，可降低PEP發(fā)生率。國外學者[27]綜合10項RCT進行Meta分析，應用雙氯芬酸、伐地考昔、吲哚美辛三種非甾體類抗炎藥物經(jīng)不同途徑如直腸灌注、口服、十二指腸給藥、靜注、肌注等處理，發(fā)現(xiàn)應用非甾體類抗炎藥可明顯減少PEP的發(fā)生，同時其嚴重程度亦明顯減輕。現(xiàn)有的研究中NSAIDs的給藥途徑多限于直腸給藥，且給藥時間多樣化，吸收不穩(wěn)定，管理復雜。英國一項廣泛調查顯示，在2012年中只有三分之一的應答者（72/206）進行了將非甾體類抗炎藥作為常規(guī)預防性用藥的實踐。因此，其應用于臨床仍具有一定的局限性，給藥劑量、時間及途徑仍需要大樣本臨床研究來進一步完善。2014年版ESGE指南中推薦常規(guī)使用的吲哚美辛或雙氯芬酸通過直腸給藥[28]，且藥物濃度在3 h內即可達到血清峰值。建議醫(yī)療機構結合具體實際情況，將非甾體類抗炎藥作為PEP的常規(guī)預防性藥物進行積極推廣和普及。（5）中藥及其他治療。國內的急性胰腺炎診治指南[29]肯定了清胰湯治療急性胰腺炎的療效，指出它能夠縮短急性胰腺炎的療程。柴芍承氣湯在臨床上用于重癥急性胰腺炎的時間較長，療效較為肯定。此外，生大黃保留灌腸、丹參中醫(yī)注射劑、利膽排石湯、肝膽寧湯劑及中藥穴位外敷離子導入法等對降低PEP的發(fā)生率也有一定的作用。王艾等人[30]研究發(fā)現(xiàn)5型磷酸二酯抑制劑可通過抑制環(huán)磷鳥嘌呤核苷（cGMP）的降解而增加細胞內cGMP的濃度，松弛平滑肌，降低BSOP，在ERCP術前服用可松弛Oddi括約肌，使ERCP操作者易于插管，從而減少PEP的發(fā)生。此外，尚有報道加強水化法、應用抗氧化劑等對預防PEP的發(fā)生也有一定的作用。endprint

3.4護理干預ERCP的護理團隊是一支特殊的專業(yè)團隊，需經(jīng)過專業(yè)培訓后才加入操作團隊，預見性護理干預對于協(xié)助醫(yī)生做好患者術前、術中及術后的相關工作，降低ERCP術后并發(fā)癥的發(fā)生率起到不可或缺的作用。有研究報道[31]通過對120例行ERCP術后患者進行分析，于ERCP術前、術中及術后給予適宜的護理干預，容易在術后第一時間發(fā)現(xiàn)胰腺炎，對避免并發(fā)癥的發(fā)生和已發(fā)生的PEP患者在治療過程中有著積極的作用，通過針對性的觀察和護理，減少ERCP并發(fā)癥的發(fā)生，達到有效預防或降低并發(fā)癥發(fā)生的目的，并取得良好療效。

4小結

PEP是ERCP最常見、最嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚未完全明確，相關危險因素主要包括患者自身因素和技術層面因素。正確認識和評估ERCP診療的危險因素，不斷提高和優(yōu)化ERCP團隊的整體技術水平，積極推廣和普及療效確定的臨時胰管支架置入和預防性使用NSAIDs類藥物等診療措施，可達到有效防止PEP發(fā)生或降低其發(fā)生率的目的，不斷提高 ERCP診療效果，確保醫(yī)療質量的安全。

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