多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌臨床觀察

伍福勝

[摘要] 目的 探討多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法 一線化療失敗或一線化療病情緩解后再進(jìn)展的晚期胃癌患者42例，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞方案二線化療，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，并觀察化療不良反應(yīng)。結(jié)果 本組CR 0例，PR 9例（21.4%），SD 17例（40.5%），PD16例（38.1%），ORR 21.4%，DCR為61.9%。主要的不良反應(yīng)為血液毒性、惡心嘔吐、疲勞及轉(zhuǎn)氨酶升高，多為Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥處理后能好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)明顯過敏反應(yīng)。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌仍有一定的療效，且不良反應(yīng)可耐受，可選擇作為晚期胃癌二線化療方案。

[關(guān)鍵詞] 多西他賽；雷替曲塞；胃癌；療效

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）16-220-03

clinical observation on the treatment of advanced gastric cancer by second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed

WU Fusheng

Department of Oncology， the People's Hospital of Wuwei County， Wuwei 238300， China

[Abstract] Objective To explore the recent effects and adverse reactions on the treatment of advanced gastric cancer by second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed. Methods 42 patients with advanced gastric cancer after the failure of first-line chemotherapy or first-line chemotherapy were given second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed. After 2 cycles， the efficacy and adverse effects of chemotherapy were evaluated. Results In this group， CR was 0 cases， PR was 9 cases （21.4%）， SD was 17 cases （40.5%）， PD was 16 （38.1%）， ORR was 21.4% and DCR was 61.9%. The main adverse reactions were blood toxicity， nausea， vomiting， fatigue and transaminase eleations， mostlyⅠ-Ⅱ degrees. All adverse reactions were reversed by symptomatic treatment， there was no obvious allergic reaction. Conclusion There is still a certain curative effect in the treatment of advanced gastric cancer by the combination of docetaxel and raltitrexed， which can be tolerated and can be selected as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer.

[Key words] Docetaxel； Raltitrexed； Gastric cancer； Curative effects

在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率和死亡率均居第2位，嚴(yán)重威脅人們的身心健康[1]。由于早期胃癌缺乏典型表現(xiàn)，導(dǎo)致約50%的患者就診時(shí)已屬于晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[2]?；熓峭砥谖赴┚C合治療的主要手段。但對(duì)于一線化療失敗或一線化療病情緩解后再進(jìn)展的患者，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。我們自2014年1月～2016年6月共收治此類患者42例，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞方案二線化療，取得一定療效，不良反應(yīng)可耐受，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

42例患者均經(jīng)胃鏡活檢病理證實(shí)，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診無(wú)法手術(shù)治愈而行姑息化療，且為一線化療失敗或一線化療病情緩解后再進(jìn)展患者；其中男29例，女13例；年齡39～78歲，中位年齡61歲。低分化腺癌21例，高、中分化腺癌12例，黏液腺癌6例，印戒細(xì)胞癌3例；轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1個(gè)13例，≥2個(gè)29例。大多為腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移；另有肺轉(zhuǎn)移3例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，腹水4例。一線化療用藥基本方案為FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），或卡培他濱、替吉奧與奧沙利鉑等組成的二藥聯(lián)合方案；一線方案化療3～8個(gè)周期?；颊咧辽儆幸惶幙蓽y(cè)量的病灶；Karnofsky評(píng)分≥60分；血常規(guī)及肝、腎功能無(wú)明顯異常；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往使用過含紫杉醇、多西他賽方案治療的患者；（2）有腦轉(zhuǎn)移；（3）同時(shí)合并其他種類惡性腫瘤；（4）有嚴(yán)重的并發(fā)癥；（5）過去6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死、嚴(yán)重不穩(wěn)定心絞痛或充血性心力衰竭。

1.2 方法

本組患者采用多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，H20064301，0.5mL：20mg）聯(lián)合雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325，2mg）方案化療。具體為：多西他賽75mg/m2，d1，靜脈滴注，雷替曲塞2.5mg/m2，d1，靜脈滴注，21d為1個(gè)周期。應(yīng)用多西他賽前1天、當(dāng)天、第2天給予地塞米松8mg，2次/d，口服；并給予常規(guī)止吐、保肝、對(duì)癥治療。治療期間每3天復(fù)查血常規(guī)，并記錄不良反應(yīng)，以及患者的精神狀況、活動(dòng)能力、臨床癥狀。每次化療結(jié)束后1周復(fù)查肝、腎功能，每周期復(fù)查病灶情況、心電圖等。endprint

1.3 療效評(píng)價(jià)

每2個(gè)周期化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。近期療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）以CR+PR計(jì)算，疾病控制率（DCR）以CR+PR+SD計(jì)算。依據(jù)體格檢查、影像學(xué)檢查。綜合判定療效。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 治療情況及療效

42例患者均完成2個(gè)周期以上化療，共接受182個(gè)周期化療，中位化療4個(gè)周期（2～7個(gè)周期）。42例患者均可評(píng)價(jià)療效。其中CR 0例，PR 9例（21.4%），SD 17例（40.5%），PD 16例（38.1%），ORR 21.4%， DCR 61.9%

2.2 不良反應(yīng)情況

不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、嘔吐、疲勞等，無(wú)治療相關(guān)性死亡。血液學(xué)毒性發(fā)生率為26.2%（11/42），其中Ⅲ度白細(xì)胞減少2例（4.8%），Ⅲ度血小板減少1例（2.4%），Ⅲ度以上貧血3例（7.1%），其他均為Ⅰ～Ⅱ度血液學(xué)毒性；經(jīng)升白細(xì)胞、升血小板、輸血處理后好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)化療；惡心、嘔吐Ⅰ～Ⅱ度5例，經(jīng)止吐、對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，經(jīng)保肝、降酶處理后好轉(zhuǎn)；疲勞、乏力感大多在化療后3～5d恢復(fù)。

3 討論

多西他賽屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。主要用于治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌；對(duì)頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌，以及對(duì)胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定療效。多西紫杉醇單藥在晚期胃癌一線、二線治療中，均取得較好療效，有效率為17%～24%[3-6]，多西他賽與其它藥物聯(lián)合一線治療晚期胃癌，進(jìn)一步提高了療效，延長(zhǎng)了生存期，且不良反應(yīng)可以耐受。近年來(lái)NCCN提出了紫杉醇/多西紫杉醇聯(lián)合5-氟脲嘧啶治療晚期胃癌，臨床上取得了較佳效果，劑量限制性毒性是骨髓抑制。

雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物。最初是由英國(guó)Zencca公司和Royal Marsden醫(yī)院合作開發(fā)。于1996年首先在英國(guó)上市，現(xiàn)已有16個(gè)國(guó)家將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥，與 5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞具有更強(qiáng)的抗人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的活性[7]。雷替曲塞是直接和特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，兩者結(jié)合位點(diǎn)不同，可在細(xì)胞內(nèi)潴留，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，且與 5-氟尿嘧啶不產(chǎn)生交叉耐藥，雷替曲塞治療晚期胃癌療效優(yōu)于其他化療方案，且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣使用[8]。近年來(lái)雷替曲塞亦開始用于上消化道腫瘤的聯(lián)合治療。晚期胃癌的一線化療多采用5-氟尿嘧啶及其前體藥物另加第3代鉑類（奧沙利鉑）作為聯(lián)合治療方案，一線治療失敗后，雷替曲塞治療仍然有效。

我縣為農(nóng)業(yè)大縣，在我科所有收治癌癥患者中胃癌居首位，對(duì)于晚期胃癌患者，大多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已處于晚期，并伴有相鄰臟器、淋巴結(jié)的廣泛侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，屬于不可治愈性疾病，姑息化療的目的并非追求近期客觀有效率，而是改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，因此選擇方案時(shí)應(yīng)注意避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上選擇高效方案。進(jìn)展期胃癌至今無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，有不少臨床研究結(jié)果認(rèn)為ECF優(yōu)于其他方案，其中影響力較大的是英國(guó)學(xué)者在1992 ～ 1995年進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，該研究比較了ECF方案和FAMTX方案在晚期胃癌中的療效及毒性，結(jié)果顯示ECF方案在有效率（45% VS.21%）、中位TTP（7.4個(gè)月 VS.3.4個(gè)月）、中位OS（8.9個(gè)月VS.5.7個(gè)月）等方面明顯優(yōu)于FAMTX方案，而毒性較FAMTX方案更易耐受，從而奠定了ECF方案在晚期胃癌治療中的地位[9]。NCCN （2008，2009）推薦ECF方案為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；煼桨缚傮w上可以歸為順鉑為基礎(chǔ)的方案，奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案，紫杉烷環(huán)類為基礎(chǔ)方案，氟尿嘧啶類包括卡培他濱藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合或單藥方案，伊立替康為基礎(chǔ)方案及絲裂霉素等其他老藥組成的方案。由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院組織發(fā)起Ⅱ期研究[10]結(jié)果再次證實(shí)了多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶方案（TCF、DCF）在晚期胃癌治療中的作用，提示TCF方案可使晚期胃癌患者在客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存等方面獲益，顯示出新一代化療藥物（方案）的優(yōu)勢(shì)，并有取代舊的化療方案的趨勢(shì)，但目前尚沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其成為晚期胃癌治療的“標(biāo)準(zhǔn)方案”。張貢獻(xiàn)等[11]報(bào)道，多西紫杉醇聯(lián)合雷替曲塞治療晚期胃癌，總有效率為52.4%。在一線治療方案中，我們科采用FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），或卡培他濱、替吉奧與奧沙利鉑等組成的二藥聯(lián)合方案；對(duì)于一線化療失敗的患者，或一線化療病情緩解再進(jìn)展的患者，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案，我科采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線化療42例，取得了21.4%的有效率， 61.9%的疾病控制率，與王月等[12]報(bào)導(dǎo)的有效率為20.0%相似。低于龔志敏等[13]報(bào)道的有效率45.0%。對(duì)于晚期胃癌的二線治療來(lái)說，有效率、疾病控制率值得肯定。多項(xiàng)研究結(jié)論[14]，多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU治療晚期胃癌每周與三周治療相比，療效相似，但每周治療血液學(xué)毒性反應(yīng)與疲勞乏力感明顯下降，耐受性好。我們使用該方案時(shí)，多西他賽為3周方案，與霍丹等[15]周方案相比患者更加方便，患者依從性高，而不良反應(yīng)可耐受，更能為患者接受。孫洪華等[16]報(bào)道多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU治療晚期胃癌每周方案與三周方案相比，療效相似，但每周方案血液學(xué)毒性反應(yīng)與疲勞乏力感明顯下降，耐受性好。我們認(rèn)為多西他賽聯(lián)合雷替曲塞3周方案是值得臨床選擇的晚期胃癌的二線治療方案。由于本組病例尚少，且缺乏遠(yuǎn)期療效資料，其療效需進(jìn)一步觀察研究。endprint

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（收稿日期：2017-06-03）endprint