米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

張秀伶

摘要：米非司酮時(shí)一種新型的抗早孕激素，是炔諾酮的衍生物，臨床可作為非處方預(yù)防早孕的藥物。米非司酮的療效與常規(guī)的黃體酮對比，其療效更為顯著，具有較強(qiáng)子宮內(nèi)膜孕酮受體親和力，且對糖皮質(zhì)激素受體的親和性也較高，在妊娠期的各個(gè)階段具有良好的療效，特別是其引產(chǎn)效果良好。此外，該藥物無雄性激素、抗雌性激素的生物活性，臨床服用劑量合理，不會影響皮質(zhì)醇水平，臨床應(yīng)用更為安全。隨著不斷的研究，米非司酮廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科疾病治療中，并且取得一定的效果。

關(guān)鍵詞：米非司酮；婦產(chǎn)科；糖皮質(zhì)激素

中圖分類號：R719.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）17-0034-03

米非司酮是一種受體水平抗孕酮藥物，主要通過與孕酮受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)阻斷孕酮作用的目的。起初米非司酮僅用于終止早孕，但是隨著對其作用機(jī)制的不斷深入研究，在婦產(chǎn)科的應(yīng)用越來越廣泛。由傳統(tǒng)的單純抗早孕到終止中期妊娠以及死胎引產(chǎn)，均獲得了安全、有效的效果。此外，在子宮肌瘤、異位妊娠等疾病治療方面也取得了成功[1-2]。今后將向著子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌等孕激素受體的腫瘤治療方面發(fā)展。本文作者僅對米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行簡單綜述，希望為米非司酮在婦產(chǎn)科的良好應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1藥理作用

米非司酮分子式為C29H35NO2，17α位上的丙炔基側(cè)鏈為功能基團(tuán)，可以與受孕酮受體和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮抗孕激素的作用。米非司酮在妊娠期間的任何時(shí)間斷內(nèi)均有治療效果，并且效果顯著。酮類有機(jī)物質(zhì)具有降解膠原纖維的作用，因此米非司酮可以將存在于子宮內(nèi)頸組織中的膠原纖維溶解，進(jìn)而使妊娠期婦女體內(nèi)發(fā)生相應(yīng)的變化。人絨毛促性腺激素水平下降，黃體會發(fā)生溶解，子宮頸被軟化、擴(kuò)張，會使胚囊和脫膜被排出，最終實(shí)現(xiàn)流產(chǎn)的目的[3-4]。同時(shí)米非司酮還可作用于下丘腦，進(jìn)一步抑制黃體生成素的釋放，有效阻滯排卵或者對已經(jīng)著床的胚胎發(fā)生流產(chǎn)，具有催經(jīng)止孕的作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，米非司酮具有口服吸收快的藥理動力學(xué)特點(diǎn)，在口服1 h內(nèi)會達(dá)到高峰期，吸收后主要作用于大腦、垂體、卵巢、子宮內(nèi)膜等器官，未吸收起作用的藥物會經(jīng)過肝臟代謝進(jìn)入膽汁，或者經(jīng)過泌尿系統(tǒng)排出體外[5]。在服藥30 d后，陰道會持續(xù)出血。但是臨床應(yīng)用該藥物存在一定的缺陷，即其單獨(dú)使用的效果并不理想，不能完全引發(fā)流產(chǎn)，只能增強(qiáng)子宮對前列腺素的敏感性。將其與小劑量其他藥物聯(lián)合用藥，引產(chǎn)效果更佳。

2米非司酮在婦產(chǎn)科臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1避孕

2.1.1早期避孕 早期避孕是指婦女在沒有采取任何避孕措施或者采取了無效避孕措施導(dǎo)致失敗的情況，一般采用藥物或者手術(shù)進(jìn)行治療避免懷孕。在有懷孕征兆之前，阻止排卵、防止受精以及阻止成形的胚胎著床[6-7]。在性行為3～5 d內(nèi)服用米非司酮，可有效阻止受精作用發(fā)生和胚胎著床，實(shí)現(xiàn)緊急避孕的目的。臨床研究顯示，服用的時(shí)間越早，效果越顯著，成功率越高。

服用禁忌：以下患者禁止服用米非司酮藥物進(jìn)行緊急避孕：①患者對米非司酮過敏；②腎上腺皮質(zhì)功能不完全患者或者心、肝、腎等部位存在缺陷的患者；③對于前列腺素類藥物過敏患者；④宮外孕可能性患者。

2.1.2催經(jīng)止孕 早期沒有及時(shí)進(jìn)行有效避孕，或者避孕失敗的，可依據(jù)以往月經(jīng)周期推算正常月經(jīng)時(shí)間，并在該時(shí)間前后服用米非司酮，具有催經(jīng)止孕的效果，實(shí)現(xiàn)及時(shí)避孕的作用。肖碧蓮等人以催經(jīng)避孕的80例女性為研究對象，患者在第1 d口服米非司酮150 mg，并測定血清中人絨毛促性腺激素、雌二醇、孕酮含量，服藥48 h后，從陰道內(nèi)放置米索前列醇400 μg，然后密切觀察患者的月經(jīng)情況，并對妊娠情況進(jìn)行評定[8-9]。研究結(jié)果顯示，80例患者中流產(chǎn)率高達(dá)92.5%，并且完全流產(chǎn)。由此可見，米非司酮聯(lián)合米索前列醇催經(jīng)避孕安全、有效，可作為臨床避孕的有效方法，值得推廣和應(yīng)用。

2.2終止妊娠

2.2.1妊娠初期終止 懷孕初期終止妊娠，即懷孕49 d以內(nèi)服用一定的藥物或者手術(shù)治療來終止妊娠，實(shí)現(xiàn)引產(chǎn)的目的。米非司酮與手術(shù)治療對比，相對安全性高，并且不良反應(yīng)少，引產(chǎn)完全率高，特別是與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用引產(chǎn)率更高[10-11]。在懷孕早期口服米非司酮來終止妊娠已經(jīng)成為臨床安全有效的流產(chǎn)措施[12]。

2.2.2妊娠中期終止 中期終止妊娠是指在懷孕8～24 w左右，采取一定的措施進(jìn)行引產(chǎn)。傳統(tǒng)對于孕周較大的孕婦采用刮宮術(shù)來進(jìn)行引產(chǎn)，該方法容易引發(fā)多種術(shù)后并發(fā)癥，并且會造成宮內(nèi)殘留，給孕婦日后身體健康造成安全隱患。而口服米非司酮和米索前列醇可有效改善以上狀況，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，并且大大提高臨床流產(chǎn)成功率，為需要人工流產(chǎn)的孕婦帶來福音。臨床一般空腹服用50 mg米非司酮，12 h服用25 mg，共服用4次，最后一次服藥2 h后，從陰道后穹窿注入0.1 mg 米索前列醇，每隔3 h注射1次，連續(xù)注射3次。因?yàn)?，懷孕時(shí)間較長，可能發(fā)生胎兒殘留不完全排出，故有時(shí)需要進(jìn)行清宮術(shù)。藥物流產(chǎn)安全有效，即使有時(shí)不能完全流產(chǎn)，但是可通過清宮進(jìn)行徹底清除[13]。所以，采用米非司酮與米索前列醇終止中期妊娠安全有效。

2.2.3妊娠晚期終止 懷孕晚期，胎兒已經(jīng)逐漸足月，臨床引產(chǎn)方式若不當(dāng)，可能造成大出血，嚴(yán)重威脅孕婦的生命安全。臨床服用米非司酮和米索前列醇，可使懷孕晚期子宮頸軟化、趨于成熟，蛻膜、絨毛變形作用輕柔，減輕孕婦的痛苦。臨床服藥方式一般為，空腹服用50 mg米非司酮，12 h服用1次，連續(xù)服用3次，每4 h服用0.05 mg米索前列醇，連續(xù)服用3次。臨床孕婦若出現(xiàn)宮縮現(xiàn)象，應(yīng)停止給藥。因此，米非司酮適合終止晚期妊娠。

2.2.4終止異位妊娠 異位妊娠是指受精后胚胎著床位置不正確，即在子宮以外的位置進(jìn)行著床。由于異位妊娠常常對死胎進(jìn)行流產(chǎn)，一旦引產(chǎn)不當(dāng)會給孕婦帶來巨大的危險(xiǎn)。服用米非司酮終止異位妊娠，對孕婦無不良作用，且引產(chǎn)成功率高，可通過促進(jìn)子宮頸成熟、軟化，使死胎順利排出，減少孕婦的痛苦。在實(shí)際治療過程中，應(yīng)依據(jù)患者的具體情況，選擇合適的治療方案，例如可聯(lián)合應(yīng)用氨蝶呤[14-15]。對于保守藥物治療不理想的應(yīng)及早給予手術(shù)治療，以免延誤病情。endprint

3治療子宮肌瘤

子宮肌瘤即子宮平滑肌瘤，是臨床女性常見的良性腫瘤，臨床無顯著癥狀，偶爾會出現(xiàn)陰道流血或有壓迫感。臨床子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與卵巢甾體激素密切相關(guān)，特別是與雌孕激素、受體。米非司酮通過降低孕激素受體水平，使肌瘤縮小[16-17]。但是米非司酮治療不能完全替代手術(shù)治療，臨床認(rèn)為米非司酮保守治療適用于生育期婦女、肌瘤較大患者的術(shù)前準(zhǔn)備，需要注意的是長期應(yīng)用，會使子宮內(nèi)膜暴露于無對抗的雌激素影響下，增加了子宮內(nèi)膜癌變的可能性，臨床應(yīng)該警惕[18]。

4常見的不良反應(yīng)

米非司酮雖然具有一定的治療效果，但同時(shí)也會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，常見以下幾點(diǎn)：①過敏反應(yīng)，常見的就是輕微的皮疹、血壓下降等，但是總體發(fā)生率較低；②腸胃道反應(yīng)，該項(xiàng)不良反應(yīng)在臨床中較為常見，典型的就是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。在出現(xiàn)不良反應(yīng)后需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行對癥治療，比如對于出現(xiàn)惡心、嘔吐嚴(yán)重的可肌肉注射維生素B1、B6等。

5討論

米非司酮是一種甾體類藥物，對于糖皮質(zhì)類激素以及孕激素有一定的抑制作用，該藥品可以很好地與孕酮受體結(jié)合，具有軟化以及擴(kuò)張子宮頸的作用?；颊叻妹追撬就罂墒棺訉m膜變薄，減少患者的子宮出血量，同時(shí)對于血清中的雌二醇、黃體生成素、促卵泡激素、孕酮等性激素也有一定的調(diào)節(jié)作用[19-20]。關(guān)于米非司酮治療婦產(chǎn)科腫瘤的具體研究尚沒有統(tǒng)一說法，有學(xué)者認(rèn)為婦產(chǎn)科常見的腫瘤與患者的孕激素有著一定的關(guān)聯(lián)，而米非司酮具有拮抗孕激素的作用，米非司酮與孕激素有較好的親和力，通過使用米非司酮可以對患者體內(nèi)的孕激素發(fā)揮抑制作用，通過對孕激素受體的抑制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和分化[21]；還有學(xué)者認(rèn)為米非司酮具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，米非司酮可將腫瘤壞死因子α相關(guān)性細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體激活，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而達(dá)到治療婦科腫瘤的目的[22]。

對于大多數(shù)更年期功能性子宮出血患者也可以采用米非司酮進(jìn)行治療，米非司酮治療功能性子宮出血過程中可直接作用于下丘腦，對黃體生成素的釋放和產(chǎn)生起到抑制作用，通過作用于垂體，對性激素中的黃體生成素以及卵泡雌激素發(fā)揮抑制作用，使得卵泡快速萎縮，從而達(dá)到閉經(jīng)、幫助患者消除臨床癥狀的目的。此外，米非司酮對于子宮內(nèi)膜的增生可發(fā)揮一定的調(diào)控作用，促使子宮腺上皮細(xì)胞凋亡，從而對子宮內(nèi)膜上皮增生起到抑制作用[23]。米非司酮對于子宮內(nèi)膜血管的生成同樣也會產(chǎn)生一定的影響作用，可使子宮內(nèi)膜動脈萎縮變薄，減少患者子宮內(nèi)膜血管的舒張?jiān)斐傻淖訉m出血，最終達(dá)到止血的目的。

6展望

米非司酮對于常見的子宮性疾病、病理性或疾病要求終止妊娠以及婦科腫瘤均有重要的應(yīng)用價(jià)值。在患者服藥后應(yīng)重視臨床觀察，做好護(hù)理工作，同時(shí)在用藥前對患者進(jìn)行全面的檢查，對于存在有糖尿病、肝腎功能異常、腎上腺疾病以及心血管疾病等相關(guān)禁忌證患者則不能采用米非司酮[24]。

綜上所述，米非司酮在婦產(chǎn)科應(yīng)用安全有效。米非司酮聯(lián)合米索前列醇終止、初期、中期以及緊急避孕效果良好，并且對晚期妊娠促宮頸成熟、引產(chǎn)效果顯著。同時(shí)在治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位方面有一定的希望，但是其作用機(jī)制尚不明確，需要臨床的進(jìn)一步研究。此外，在治療婦科惡性腫瘤方面具有良好的前景，但是需要從臨床和基礎(chǔ)方面進(jìn)行深入的探索。今后隨著對米非司酮作用機(jī)制的深入研究，其在婦產(chǎn)科的應(yīng)用會越來越成熟。

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