不同劑量阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

周華，朱浩，趙中，鄭凱，許中

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、超聲科2、檢驗(yàn)科3，江蘇蘇州215000）

不同劑量阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

周華1，朱浩1，趙中1，鄭凱2，許中3

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、超聲科2、檢驗(yàn)科3，江蘇蘇州215000）

目的探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的影響。方法選取2014年3月至2016年2月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院就診的頸動(dòng)脈斑塊患者120例，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為A、B兩組，每組60例。A組患者給予阿托伐他汀20 mg/d持續(xù)治療24周，B組患者則給予阿托伐他汀40 mg/d持續(xù)治療4周，再改為阿托伐他汀20 mg/d治療20周。分別檢測(cè)患者入組時(shí)、治療4周后、24周后的血清中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(MDA)水平及頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分。結(jié)果兩組患者入院時(shí)檢測(cè)血清中ox-LDL及MDA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療4周、24周后，A組患者中的ox-LDL水平分別為(110.55±17.91)μg/L、(89.91±20.00)μg/L，B組則分別為(101.78±14.53)μg/L、(81.78±13.13)μg/L，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；A組患者中的MDA水平分別為(6.57±1.29)nmol/L、(5.17±1.42)nmol/L，B組中則分別為(5.87±1.34)nmol/L、(4.42±1.31)nmol/L，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。兩組患者入院時(shí)檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊Crouse積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療24周后A、B兩組斑塊均明顯減小，分別為(2.58±1.32)分、(2.07±1.31)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論阿托伐他汀能夠減輕頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者的氧化應(yīng)激損傷，還可減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，且較大劑量阿托伐他汀效果更佳。

阿托伐他汀；氧化應(yīng)激；頸動(dòng)脈斑塊；療效

頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中氧化學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。機(jī)體在血管危險(xiǎn)因素作用下，可引起大量活性氧族(reactive oxygen species， ROS)過(guò)度激活，導(dǎo)致氧自由基呈“瀑布式”釋放，而機(jī)體抗氧化系統(tǒng)代償能力有限，這樣就會(huì)出現(xiàn)組織蛋白、核酸變性損害，脂質(zhì)過(guò)氧化增加，CAS進(jìn)程加快，從而導(dǎo)致心腦血管病發(fā)病率增加[1-2]。多項(xiàng)研究表明：阿托伐他汀不僅具有調(diào)脂作用[3]，而且還有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等多效作用[4-5]。因此，本研究選取了氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)這兩種有代表性的氧化應(yīng)激指標(biāo)來(lái)觀察阿托伐他汀鈣對(duì)頸動(dòng)脈斑塊及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年3月至2016年2月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院就診經(jīng)彩超證實(shí)存在頸動(dòng)脈斑塊患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～75歲；②臨床排除腦部出血性病變，接受過(guò)頭部CT或MRI檢查；③低密度脂蛋白(LDL)≥3.12 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性肝、腎功能損害；②肌酸激酶異常升高；③酗酒及濫用藥物；④對(duì)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶過(guò)敏者；⑤仍在服用其他調(diào)脂藥物；⑥惡性腫瘤患者。將120例患者采用隨機(jī)數(shù)表法分為A、B兩組，每組60例，分別給予不同劑量阿托伐他汀(選用美國(guó)輝瑞公司立普妥)治療。

1.2 治療方法A患者給予阿托伐他汀20 mg/d口服，持續(xù)治療24周；B組患者給予阿托伐他汀40 mg/d口服，持續(xù)治療4周，再改為阿托伐他汀20 mg/d口服，治療20周。

1.3 血液標(biāo)本的采集和測(cè)定患者入組后，分別于入組時(shí)、治療4周后、治療24周后清晨抽取空腹靜脈血2 mL，肝素抗凝，1 500 r/min離心10 min，完全分離血漿，保存于-80℃冰箱待測(cè)。ox-LDL及MDA測(cè)定采用美國(guó)Adlitteram daignostic Laboratories提供的雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒。檢測(cè)方法嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟。兩組患者血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總蛋白、白蛋白等基本生化指標(biāo)均經(jīng)我院檢驗(yàn)科檢測(cè)。

1.4 頸動(dòng)脈超聲所有患者于入組24 h內(nèi)、治療4周、治療24周后行頸部血管超聲檢查。頸動(dòng)脈超聲檢查采用美國(guó)HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀,周圍血管探頭頻率為5～15 Hz?；颊叱恃雠P位探查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉(以及頸內(nèi)動(dòng)脈起始處2 cm，測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intimal medial thickness，IMT)，將局部IMT值＞1.33 mm或＞鄰近IMT值的1.55倍定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并根據(jù)其計(jì)算Crouse總積分[6]，計(jì)算方法為：不考慮單個(gè)斑塊的長(zhǎng)度，分別將同側(cè)頸動(dòng)脈各個(gè)動(dòng)脈粥性硬化斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，從而計(jì)算該側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊的積分，雙側(cè)求和為雙側(cè)斑塊Crouse總積分。以上操作均由同一名技師完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較兩組患者在年齡、性別、吸煙、酗酒、高血壓病、糖尿病、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較()

表1 兩組患者的一般臨床資料比較()

組別例數(shù)A組B組t/χ2值P值60 60年齡(歲) 66.60±5.94 68.00±5.58 1.33 0.186男性[例(%)] 28(46.67) 27(45.00) 0.03 0.855吸煙[例(%)] 26(43.33) 27(45.00) 0.03 0.85酗酒[例(%)] 0(0) 0(0) --高血壓[例(%)] 34(56.67) 36(60.00) 0.14 0.711糖尿病[例(%)] 28(46.67) 29(48.33) 0.03 0.855總膽固醇(mmol/L) 5.05±0.79 5.25±0.85 1.57 0.115甘油三酯(mmol/L) 2.71±1.03 2.90±1.10 0.98 0.33低密度脂蛋白(mmol/L) 4.48±0.82 4.58±0.84 0.7 0.486

2.2 兩組患者治療前后的ox-LDL水平比較治療4周、24周后，兩組患者的ox-LDL水平均逐步下降，但B組下降更明顯，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的ox-LDL水平比較（μg/L，）

表2 兩組患者治療前后的ox-LDL水平比較（μg/L，）

注：與入組時(shí)比較，aP＜0.01；與治療4周后比較，bP＜0.01。

bb

2.3 兩組患者治療前后的MDA水平比較兩組患者治療前MDA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療4周、24周后，兩組患者M(jìn)DA水平均逐步下降，但B組下降更明顯，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后的頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分比較兩組患者治療前Crouse積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療4周、24周后，兩組患者Crouse積分均逐步下降，但B組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后的MDA水平比較(nmol/L，)

表3 兩組患者治療前后的MDA水平比較(nmol/L，)

注：與入組時(shí)比較，aP＜0.01；與治療4周后比較，bP＜0.01。

組別A組B組t值P值例數(shù)60 60入組時(shí)7.57±1.22 7.72±1.23 0.659 0.511治療4周后6.57±1.29a5.87±1.34a2.91 0.004治療24周后5.17±1.42b4.42±1.31b3.00 0.003

表4 兩組患者治療前后的頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分比較(分，)

表4 兩組患者治療前后的頸動(dòng)脈斑塊Crouse積分比較(分，)

注：與入組時(shí)比較，aP＜0.01。

組別A組B組t值P值例數(shù)60 60入組時(shí)3.62±1.52 3.70±1.30 0.323 0.747治療4周后3.25±1.42 2.93±1.31 1.29 0.020治療24周后2.58±1.32a2.07±1.31a2.13 0.036

3 討論

活性氧族(ROS)在動(dòng)脈粥樣硬化致病過(guò)程中起著重要作用[7]。高血壓、糖尿病等血管危險(xiǎn)因素可破壞血管內(nèi)皮，使血漿中的LDL-C進(jìn)入損傷的血管內(nèi)皮下，在ROS作用下被氧化成ox-LDL；ox-LDL可誘導(dǎo)炎性因子表達(dá)的增加，并能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，從而引起心腦血管疾病發(fā)生[6，8]。Mitra等[9]研究顯示：ox-LDL的水平與IMT厚度和CAS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且ox-LDL水平的高低可作為判斷頸動(dòng)脈粥樣斑塊斑塊易損性的敏感指標(biāo)。另有研究表明，ox-LDL每升高1 ng/mL，急性腦梗死患者IMT增厚風(fēng)險(xiǎn)提高1倍，而不穩(wěn)定斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍[10-12]。MDA是自由基作用于磷脂膜不飽和脂肪酸的鏈反應(yīng)產(chǎn)物，因此可間接反映體內(nèi)自由基水平，代表?yè)p傷涉及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的程度。上述研究說(shuō)明，ox-LDL及MDA在頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，因此，本研究選擇ox-LDL及MDA作為觀測(cè)指標(biāo)，可比較直觀地了解CAS進(jìn)程及氧化損傷的程度，為臨床預(yù)測(cè)CAS的發(fā)展及治療方案的制定提供依據(jù)。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，它不僅可以降低膽固醇，長(zhǎng)期使用還可以抑制巨噬細(xì)胞的活化及血管內(nèi)膜的新生，減少炎癥介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子，減少ox-LDL的產(chǎn)生，從而減輕ox-LDL的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，達(dá)到保護(hù)血管的目的。本研究結(jié)果表明，頸動(dòng)脈斑塊患者使用阿托伐他汀干預(yù)治療后，血ox-LDL、MDA水平均逐步下降，且使用較大劑量阿托伐他汀治療組的上述指標(biāo)下降更加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿托伐他汀在CAS病程中發(fā)揮了抑制氧化應(yīng)激的作用，可有效減輕氧化應(yīng)激對(duì)血管的損傷，從而發(fā)揮血管保護(hù)作用。本研究中，治療6個(gè)月后兩組患者的頸動(dòng)脈斑塊的Crouse積分均有改善(P＜0.05)；使用較大劑量阿托伐他汀患者，頸動(dòng)脈斑塊的Crouse積分改善更加明顯，這提示長(zhǎng)期應(yīng)用阿托伐他汀可以發(fā)揮保護(hù)血管、逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊的作用，而使用較大劑量的阿托伐他汀效果更佳，在這一過(guò)程中，阿托伐他汀的調(diào)脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激等均起到重要作用。

綜上所述，阿托伐他汀有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化的非調(diào)脂作用，中、長(zhǎng)期使用可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，且較大的劑量的阿托伐他汀效果更佳。在今后的研究中，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期使用不同劑量阿托伐他汀的不良反應(yīng)，為臨床合理使用阿托伐他汀提供更多依據(jù)。

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Influence of different initial doses of atorvastatin on oxidative stress indexes in patients with carotid arterial plaques.

ZHOU Hua1,ZHU Hao1,ZHAO Zhong1,ZHENG Kai2,XU Zhong3.Department of Neurology1,Department of Ultrasound2,Department of Clinical Laboratory3,Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Suzhou 215000, Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the influence of different initial doses of atorvastatin on oxidative stress indexes in patients with carotid arterial plaques.MethodsA total of 120 patients with carotid arterial plaques,who admitted to our hospital from March 2014 to February 2016,were selected and randomly divided into two groups(A group,n=60;B group,n=60).A group was gave atorvastatin 20 mg/d for 24 weeks,but B group was treated for the initial atorvastatin doses of 40 mg/d before 4 weeks,then 20 mg/d for 20 weeks.Two oxidative products:oxidized low density lipoprotein(ox-LDL)and malondialdehyde(MDA),and Crouse score of carotid plaques were detected at admission,4 weeks and 24 weeks after treatment.ResultsAll items had no statistical difference at admission to hospital between two groups(P＞0.05).After therapy for 4 weeks and 24 weeks,the levels of ox-LDL in A group were(110.55±17.91)μg/L, (89.91±20.00)μg/L,and the levels of MDA were(6.57±1.29)nmol/L,(5.17±1.42)nmol/L;while in B group,the levels of ox-LDL were(101.78±14.53)μg/L,(81.78±13.13)μg/L,and the levels of MDA was(5.87±1.34)nmol/L,(4.42±1.31) nmol/L(P＜0.01);oxidative stress indexes reduced after 4 weeks and 24 weeks'treatment in two groups,and the extent of decline in B group was significantly higher than that in A group(P＜0.01).There was no significant difference in Crouse score between the two groups at admission.After 24 weeks of treatment,Crouse score in A group was(2.58± 1.32),while that in B group was(2.07±1.31).The treatment evaluation of B group was also better than that of A group (P＜0.05).ConclusionAtorvastatin calcium Atorvastatin can reduce oxidative stress in patients with acute atherosclerotic plaques,and also slow down the development of atherosclerosis and attenuate intimal thickening.The higher doses of atorvastatin have better effect.

Atorvastatin;Oxidative stress;Carotid arterial plaques;Influence

R543.5

A

1003—6350（2017）16—2593—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.16.004

2016-11-08)

江蘇省蘇州市科技發(fā)展項(xiàng)目（編號(hào)：SYSD2012110）

趙中。E-mail：756002923@qq.com