哌羅匹隆對(duì)比利培酮治療精神分裂癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

杜 彪，劉 福，范小冬，張春燕，孔文強(qiáng)，周春陽(yáng)#（1.重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000；.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川南充 67000；.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000）

哌羅匹隆對(duì)比利培酮治療精神分裂癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

杜 彪1＊，劉 福2，范小冬2，張春燕2，孔文強(qiáng)3，周春陽(yáng)2#（1.重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000；2.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川南充 637000；3.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)哌羅匹隆對(duì)比利培酮治療精神分裂癥的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed，收集哌羅匹?。ㄔ囼?yàn)組）對(duì)比利培酮（對(duì)照組）治療精神分裂癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照改良后的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量后，采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12項(xiàng)RCT，合計(jì)1 050例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.99，95%CI（0.75，1.30），P＝0.93]；對(duì)照組患者錐體外系反應(yīng)發(fā)生率[OR＝0.63，95%CI（0.43，0.92），P＝0.02]、泌乳素水平升高發(fā)生率[OR＝0.23，95%CI（0.14，0.38），P＜0.001]和體質(zhì)量增加發(fā)生率[OR＝0.23，95%CI（0.13，0.39），P＜0.001]顯著高于試驗(yàn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：哌羅匹隆與利培酮治療精神分裂癥療效相當(dāng)，但哌羅匹隆的安全性優(yōu)于利培酮。

哌羅匹??；利培酮；精神分裂癥；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；療效；安全性

精神分裂癥是一種復(fù)雜、致殘率高的腦部進(jìn)行性疾病，一般治療方法是給予患者抗精神病藥物[1]。哌羅匹隆與利培酮同屬于新型非典型抗精神病藥物，主要抑制5-羥色胺和多巴胺D2受體；與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，兩藥對(duì)陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有較好的療效[2-3]。多項(xiàng)研究比較了兩藥治療精神分裂癥的療效與安全性，但各研究樣本量較小，所得結(jié)論參考價(jià)值偏低，而目前亦尚未見(jiàn)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了哌羅匹隆對(duì)比利培酮治療精神分裂癥的療效與安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；無(wú)論是否采用分配隱藏和盲法；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有患者均符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（CCMD-3）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者年齡為18～60歲，性別不限；患者陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總評(píng)分＞60分。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予哌羅匹隆治療；對(duì)照組患者給予利培酮治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效指標(biāo)為痊愈率，參照CCMD-3評(píng)價(jià)療效，分為痊愈、進(jìn)步、無(wú)效。痊愈率＝痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%[4]。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率，主要包括錐體外系反應(yīng)發(fā)生率、泌乳素水平升高發(fā)生率和體質(zhì)量增加發(fā)生率等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①回顧性研究；②無(wú)法提供有效數(shù)據(jù)的研究；③重復(fù)發(fā)表的臨床研究；④診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或不相同的研究；⑤具有器質(zhì)性疾病或者藥物濫用史的患者。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed，中文檢索詞為“哌羅匹隆”“利培酮”“精神分裂癥”“隨機(jī)對(duì)照研究”等；英文檢索詞為“Perospirone”“Risperidone”“Schizophrenia”“Randomized controlled trial”“RCT”。手動(dòng)檢索部分相關(guān)雜志，并追溯納入研究的相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為2010年1月－2016年7月。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)檢驗(yàn)，如遇分歧則由第三位研究員協(xié)助解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。數(shù)據(jù)提取完成后根據(jù)改良的Jadad評(píng)分量表[5]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，主要包括以下4個(gè)方面：①有無(wú)具體隨機(jī)方法；②是否分配隱藏；③是否采用盲法；④是否描述退出或失訪的原因及是否進(jìn)行意向性分析（ITT）。總分為7分，評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)指標(biāo)用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）表示。用q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，如果P＞0.1，I2＜50%，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用敏感性分析檢驗(yàn)本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)檢索策略，初檢索到文獻(xiàn)65篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入12篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)1 050例患者，其中試驗(yàn)組521例，對(duì)照組529例。兩組患者基線均衡，均具有可比性[6-17]。納入研究樣本量為60～140例，患者年齡為23～72歲，病程為3～52個(gè)月。哌羅匹隆劑量約為15～48 mg/d，利培酮?jiǎng)┝考s為2.5～6 mg/d。

12項(xiàng)研究均為RCT[6-17]。7項(xiàng)研究報(bào)道了具體的隨機(jī)方法[6-9，11，13，16]，2項(xiàng)研究采用了雙盲法[8，17]，3項(xiàng)研究提及了失訪退出的情況[7，11，17]，所有研究均未提及分配隱藏情況[6-17]。4項(xiàng)研究得分為4～7[7-8，11，17]，屬于高質(zhì)量研究；其余研究得分為1～3分，屬于低質(zhì)量研究。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 痊愈率 11項(xiàng)研究報(bào)道了痊愈率，合計(jì)924例患者[6-15，17]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.99，95%CI（0.75，1.30），P＝0.93]。

圖1 兩組患者痊愈率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，具體包括錐體外系反應(yīng)、泌乳素水平升高、體質(zhì)量增加、嗜睡、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、失眠、便秘和惡心嘔吐[6-11，13-17]。各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知，對(duì)照組患者錐體外系反應(yīng)、泌乳素水平升高、體質(zhì)量增加發(fā)生率顯著高于試驗(yàn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者嗜睡、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、失眠、便秘和惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 發(fā)表偏倚分析

以痊愈率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見(jiàn)圖2。由圖2可知，各研究散點(diǎn)均落于倒漏斗圖內(nèi)，基本對(duì)稱于無(wú)效線兩側(cè)且呈上層分布，圖似倒漏斗狀，表明本研究無(wú)顯著性發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析

表1 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis of the incidence ofADR

圖2 痊愈率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of cure rate

對(duì)痊愈率及安全性指標(biāo)進(jìn)行Meta分析時(shí)，逐一排除權(quán)重比例差異較大的研究后重新進(jìn)行Meta分析，所得結(jié)果與排除前的結(jié)果一致，提示本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

哌羅匹隆是一類非典型的抗精神病藥物，主要抑制5-羥色胺和多巴胺D2受體，其改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀作用強(qiáng)度與典型抗精神病藥物相似，但改善精神分裂癥陰性癥狀作用較強(qiáng)，且錐體外系副作用較小[17]。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入12項(xiàng)研究，共計(jì)1 050例患者。納入研究基本資料齊全，組間均衡具有可比性。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者痊愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組患者錐體外系反應(yīng)、泌乳素水平升高、體質(zhì)量增加發(fā)生率均顯著高于試驗(yàn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者嗜睡、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、失眠、便秘和惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示哌羅匹隆與利培酮治療精神分裂癥療效相當(dāng)，患者服用哌羅匹隆發(fā)生錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加、泌乳素升高的風(fēng)險(xiǎn)較低。倒漏斗圖顯示，各研究散點(diǎn)基本對(duì)稱于無(wú)效線兩側(cè)且呈上層分布，說(shuō)明潛在發(fā)表偏倚的可能性較小。

綜上所述，哌羅匹隆與利培酮治療精神分裂癥療效相當(dāng)，但哌羅匹隆的安全性優(yōu)于利培酮。由于本次Meta分析納入研究質(zhì)量普遍較低，大部分研究未提到盲法和分配隱藏，且缺乏未發(fā)表的灰色資料和其他非傳統(tǒng)來(lái)源的證據(jù)，可能會(huì)漏掉部分陰性結(jié)果而使系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果受到影響。因此，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所得結(jié)論還需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Perospirone versus Risperidone in the Treatment of Schizophrenia：A Systematic Review

DU Biao1，LIU Fu2，F(xiàn)AN Xiaodong2，ZHANG Chunyan2，KONG Wenqiang3，ZHOU Chunyang2（1.Dept.of Pharmacy，Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing 404000，China；2.School of Pharmacy，North Sichuan Medical Collage，Sichuan Nanchong 637000，China；3.School of Pharmacy，Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the therapeutic efficacy and safety of perospirone versus risperidone in the treatment of schizophrenia，and to provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from Wanfang database，VIP，CJFD，CBM and PubMed，randomized controlled trials（RCTs）of perospirone（trial group）vs.risperidone（control group）in the treatment of schizophrenia were collected.After data extraction and quality evaluation of included studies according to modified Jadad evaluation criteria，Meta-analysis of response indexes was performed by using Rev Man 5.0 statistical software.RESULTS：A total of 12 RCTs were included，involving 1 050 patients.Results of Meta-analysis showed，the cure rate of 2 groups had no statistical significance[OR＝0.99，95%CI（075，1.30），P＝0.93].The incidences of extrapyramidal reactions[OR＝0.63，95% CI（0.43，0.92），P＝0.02]，the incidences of prolactin levels increasing[OR＝0.23，95%CI（0.14，0.38），P＜0.001]and the incidences of weight gain[OR＝0.23，95%CI（0.13，0.39），P＜0.001]in control group were significantly higher than trial group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：The therapeutic efficacy of perospirone and risperidone is similar in the treatment of schizophrenia，but the safety of perospirone is better than that of risperidone.

Perospirone；Risperidone；Schizophrenia；Systematic review；Therapeutic efficacy；Safety

R971+.41；R749.3

A

1001-0408（2017）24-3394-03

2016-09-08

2017-04-18）

（編輯：申琳琳）

重慶市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.cstc2015shmszx120073）；重慶市萬(wàn)州區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.201403055）

＊主任藥師。研究方向：循證藥學(xué)。電話：023-58103225。E-mail：dubiao1967@aliyun.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：心血管藥理學(xué)。電話：0817-2242761。E-mail：765551015@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.23