終末期腎病患者腦血流灌注改變：基于pCASL法MRI研究及與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

吳龍， 鄭罡， 張龍江， 文吉秋， 劉亞， 陳惠娟， 羅松， 孔祥， 盧光明， 張宗軍

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

終末期腎病患者腦血流灌注改變：基于pCASL法MRI研究及與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

吳龍， 鄭罡， 張龍江， 文吉秋， 劉亞， 陳惠娟， 羅松， 孔祥， 盧光明， 張宗軍

目的：采用偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記法(pCASL)MRI對(duì)終末期腎病(ESRD)患者的腦灌注變化進(jìn)行無創(chuàng)性測(cè)量，并討論這種改變與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。方法：將40例ESRD患者和40例性別、年齡相匹配的健康志愿者納入研究，所有受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血紅蛋白、血肌酐和尿素)和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試[包括數(shù)字連接試驗(yàn)-A(NCT-A)、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST)、焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)]，隨后行pCASL-MRI檢查，測(cè)量全腦、腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)區(qū)的腦血流量(CBF)。對(duì)兩組間的各項(xiàng)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：ESRD組全腦、灰質(zhì)和白質(zhì)的CBF值均明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組間DST、SAS和SDS分值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而NCT-A分值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ESRD患者的全腦、灰質(zhì)和白質(zhì)的CBF值與血紅蛋白含量間均呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與DST分值亦呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)；血紅蛋白含量與DST分值間呈明顯正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。而血肌酐和尿素含量與各神經(jīng)心理學(xué)量表分值間無顯著相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。結(jié)論：ESRD患者的認(rèn)知功能較健康人群減低，這種改變與其腦組織血流灌注以及血紅蛋白含量具有顯著相關(guān)性。

磁共振成像； 偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記法； 腦灌注； 腎病，終末期； 認(rèn)知功能

終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)是各種慢性腎臟疾病的終末階段，患者的腎小球?yàn)V過率通常低于15mL/(min·1.73m2)[1-2]。人體內(nèi)代謝產(chǎn)物的累積使ESRD患者經(jīng)常出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，如人格改變、記憶力減退等[3]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

研究表明，ESRD患者的腦灌注改變與其認(rèn)知功能的損傷關(guān)系密切[4-5]，但具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。進(jìn)一步明確兩者之間的關(guān)系對(duì)于研究ESRD患者認(rèn)知功能損傷的發(fā)生機(jī)制和治療具有重要意義。Hirakata等[4]利用PET進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)慢性腎衰患者的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)明顯增加。但是目前對(duì)這類患者采用無輻射、無創(chuàng)傷性的檢查技術(shù)進(jìn)行研究的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究利用先進(jìn)的磁共振成像技術(shù)--偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記法(pseudo continuous arterial spin labeling，pCASL)對(duì)ESRD患者的腦血流灌注情況進(jìn)行無創(chuàng)性測(cè)量，并討論CBF值的改變與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。

材料與方法

1.研究對(duì)象

將2013年3月-2015年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所透析中心接受血液透析治療的40例ESRD患者納入本研究，其中男20例、女20例，平均年齡(42±5)歲。同期招募了40例性別、年齡相匹配的健康志愿者作為對(duì)照組，其中男20例、女20例，平均年齡(42±7)歲。所有受試者均無精神疾病、藥物或酒精濫用、腦部腫瘤或梗死、出血等病史。將本研究內(nèi)容以書面形式告知所有受試者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

2.檢查方法和數(shù)據(jù)處理

所有ESRD患者先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血紅蛋白、血肌酐和尿素等)以及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，后者包括數(shù)字連接試驗(yàn)-A(number connection test type A，NCT-A)、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digital symbol test，DST)、焦慮自評(píng)量表(self rating anxietys scale，SAS)和抑郁自評(píng)量表(self rating depression scale，SDS)。

使用德國Siemens Magnetom Trio 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀進(jìn)行MRI檢查。檢查時(shí)要求受試者處于安靜清醒狀態(tài)，仰臥位平躺于掃描床上，使用耳塞來降低噪聲對(duì)受試者的影響，在受試者頭部與線圈之間填塞海綿進(jìn)行固定。先進(jìn)行常規(guī)掃描，掃描序列包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI和SWI，排除顱內(nèi)有明顯器質(zhì)性病變的患者。然后利用pCASL技術(shù)采集腦血流的fMRI數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)：TR 4000 ms，TE 12 ms，視野230 mm×230 mm，層厚5 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，帶寬3126 Hz，矩陣80×80，標(biāo)記延遲時(shí)間1800 ms，采集90幀圖像。隨后，采用T1加權(quán)三維磁化預(yù)備快速采集梯度回波序列采集全腦結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)：TR 2300 ms，TE 298 ms，視野256 mm×256 mm，層厚1 mm，翻轉(zhuǎn)角9°，帶寬240 Hz，矩陣256×256，連續(xù)采集176層矢狀面圖像。

使用SPM8軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)后處理。首先，對(duì)功能像進(jìn)行頭動(dòng)矯正后將其配準(zhǔn)到結(jié)構(gòu)像上；然后，對(duì)結(jié)構(gòu)像進(jìn)行分割，分別獲取全腦、腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)的蒙版，并將圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾研究所的標(biāo)準(zhǔn)模版(MNI)上，重新采樣為1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm的立方體素。采用全寬半高值6 mm的高斯核函數(shù)進(jìn)行空間平滑濾波，提高圖像的信噪比。最后利用ASLtbx(ASL data processing toolbox,Http：//www.cfn.upenn.edu)分別對(duì)全腦、腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)區(qū)域的CBF值進(jìn)行測(cè)量。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)兩組間的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料、神經(jīng)心理學(xué)量表資料及CBF值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)方法包括兩樣本t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)以及Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組受試者的CBF值和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果及比較見表1。與對(duì)照組比較，ESRD患者全腦、灰質(zhì)和白質(zhì)的CBF值均明顯升高(圖1)，差異均具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組間DST、SAS和SDS分值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NCT-A分值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 ESRD患者組和對(duì)照組檢查結(jié)果

注：a兩樣本t檢驗(yàn)，b校正t檢驗(yàn)。

ESRD患者的血肌酐值為(876.6±283.3) umol/L，尿素值為(21.9±7.9) mmol/L，血紅蛋白含量為(100±21.1) g/L。ESRD組各指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果見表2。全腦、灰質(zhì)和白質(zhì)的CBF值與血紅蛋白含量呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(r值分別為-0.705、-0.707和-0.656，P<0.01)，與DST分值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r值分別為-0.334、-0.331和-0.340，P<0.05)。血紅蛋白含量與DST分值呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.501，P=0.001)。血肌酐和尿素含量與各神經(jīng)心理學(xué)量表分值間無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

討 論

ESRD患者的腎小球?yàn)V過率降低，其肌酐和尿素水平明顯高于正常水平[6]，并且由于促紅細(xì)胞生成素的分泌減少，常常伴有不同程度的貧血[7-8]，本組的數(shù)據(jù)結(jié)果符合這一理論。此外，本研究發(fā)現(xiàn)中ESRD患者的CBF值較正常對(duì)照組明顯增高，本組結(jié)果與Zheng等[9]的研究結(jié)果基本一致，筆者認(rèn)為主要原因是貧血造成的腦缺氧導(dǎo)致的腦組織代償性改變。

圖1 ESRD患者，與正常對(duì)照組比較，全腦CBF明顯增高。

指標(biāo)CBF全腦灰質(zhì)白質(zhì)血紅蛋白肌酐尿素NST?A0．1900．1940．153-0．2530．0010．045DST0．334#-0．331#-0．34#0．564#-0．178-0．217SAS0．0830．0870．049-0．094-0．118-0．023SDS0．1530．1620．072-0．1370．0670．107血紅蛋白-0．705?-0．707?-0．656?-0．1680．072肌酐-0．235-0．238-0．2030．168-0．632?尿素-0．211-0．215-0．1690．0720．632?-

注：#差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；*差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

NCT-A主要是對(duì)受試者信息處理速度的進(jìn)行測(cè)試的一種方法，DST則主要檢測(cè)受試者的注意力和視覺記憶功能，SAS和SDS是對(duì)受試者焦慮和抑郁的情況進(jìn)行評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，ESRD患者的注意力和視覺記憶力較健康人群明顯減低，這種改變與CBF值的升高以及血紅蛋白含量具有顯著相關(guān)性，我們認(rèn)為這是由于ESRD患者盡管有CBF代償性增加，但無法完全代償貧血造成的腦組織缺氧，最終相應(yīng)的腦區(qū)功能受損。但是，也不能排除是由于有毒代謝產(chǎn)物的積聚使腦組織的氧攝取或氧利用能力降低所造成的。以往的研究表明，肌酐水平和尿素含量是認(rèn)知功能障礙的重要影響因素[10-11]，而且血漿尿素水平可能與腦功能連接的損害有關(guān)[12-13]，盡管我們的結(jié)果并不支持血肌酐和尿素含量與認(rèn)知功能有明顯的相關(guān)性，但因本組患者在接受透析等治療，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不確定的影響，因此在以后的研究中采用控制透析方式、透析時(shí)長并且將試驗(yàn)檢查時(shí)間嚴(yán)格控制在臨近透析前，將透析對(duì)認(rèn)知功能的影響降到最低。

本研究結(jié)果顯示，ESRD患者存在不同程度的焦慮和抑郁。有研究者認(rèn)為，疾病本身帶來的痛苦和心理負(fù)擔(dān)就可以產(chǎn)生焦慮和抑郁情緒[14-15]；此外，透析和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是重要的影響因素[16-17]。抑郁患者輕者情緒低落、思維遲緩，嚴(yán)重者會(huì)伴有自殺傾向[18]，臨床上對(duì)此應(yīng)有足夠的重視。

本研究存在一定的局限性：首先，雖然本研究排除了性別和年齡的組間差異，但不同性別和年齡對(duì)腎病所帶來的認(rèn)知障礙的影響分析不足；第二，本研究無法完全排除透析帶來的改變，已有專家認(rèn)為透析對(duì)認(rèn)知功能存在重要的影響[19-20]，并且透析后血肌酐和尿素水平會(huì)發(fā)生明顯變化，對(duì)于本研究結(jié)果存在難以解決的影響，因?yàn)楹茈y找到不透析的ESRD患者；第三，貧血是ESRD患者幾乎不可避免的并發(fā)癥，因此患者常常接受不同程度的抗貧血治療[21]，這對(duì)于血紅蛋白含量和CBF的變化都有重要的影響；第四，由于缺乏專業(yè)的評(píng)估腎性腦病的神經(jīng)心理學(xué)量表，一些輕微和隱匿的認(rèn)知功能改變不易被檢出。

總之，本研究結(jié)果顯示ESRD患者的腦灌注變化與其認(rèn)知功能損傷間具有一定的相關(guān)性，這種相關(guān)性與血紅蛋白含量關(guān)系密切。筆者認(rèn)為隨著更多新技術(shù)的應(yīng)用，將來會(huì)有更多、更復(fù)雜的結(jié)果被發(fā)現(xiàn)。

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Brain blood perfusion changes in patients with end-stage renal disease:a MRI study using pseudo continuous arterial spin labeling (pCASL) technique and the correlation of these changes with cognitive dysfunction

WU Long,ZHEN Gang,ZHANG Long-jiang,et al.

Department of Medical Imaging,Jinling Hospital,Medical School of Nanjing University,Nanjing 210002,China

Objectives:To noninvasively assess changes of cerebral perfusion in patients with end-stage renal disease (ESRD) using the pseudo-continuous arterial spin labeling (pCASL) MRI,and to identify the relationships between these changes and the cognitive impairments.Methods:Forty ESRD patients and 40 sex- and age-matched healthy volunteers were recruited.Laboratory examinations including hemoglobin content,serum creatinine and urea levels were made,and neuropsychological evaluation using the number connection test type A (NCT-A),the digital symbol test (DST),the self rating anxietys scale (SAS) and the self rating depression scale (SDS) was performed.Then pCASL MRI was peformed,and the mean values of cerebral blood flow (CBF) of the whole brain,gray matter and white matter were measured.The clinical and laboratory data,neuropsychological scale data and cerebral blood flow (CBF) data of the two groups were compared statistically.Results:CBFs of the ESRD group were significantly higher than those of the control group (P<0.01).There were statistically significant differences in DST,SAS and SDS scores between the two groups (P<0.05),and no obvious difference was found in NCT-A scores (P>0.05).There were significant negative correlations between CBF of the whole brain,gray matter,white matter and the hemoglobin content or DST score (P<0.05).The hemoglobin content was positively correlated with DST score (P<0.05).No significant correlation was found between the level of serum creatinine and urea and the scores of four neuropsychological scales (P>0.05).Conclusion:The cognitive function of ESRD patients is significantly lower than that of normal subjects,and the changes are significantly correlated with the elevation of CBF and the content of hemoglobin.

Magnetic resonance imaging； Pseudo continuous arterial spin labeling； Cerebral perfusion； Renal disease，end stage； Cognition function

210002 南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(吳龍、鄭罡、張龍江、劉亞、陳惠娟、羅松、孔祥、盧光明、張宗軍)；221004 江蘇，徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院(吳龍、張宗軍)；210002 南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所(文吉秋)；210016 南京，南京航空航天大學(xué)(鄭罡、劉亞)

吳龍(1990-)男，河北廊坊人，碩士研究生，主要從事腦功能磁共振成像研究工作。

張宗軍，E-mai：13814020968@163.com

國家自然科學(xué)基金(81671667，81471644)；中國博士后基金(2016T90445)

R445.2； R692.5； R747.9

A

1000-0313(2017)08-0808-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.08.005

2016-12-22

2017-02-26)