中國近十年復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病因及臨床特征的Meta分析

郭英杰 宋文 李曉宇 荊雪 丁雪麗 張鵬 田字彬

·論著·

中國近十年復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病因及臨床特征的Meta分析

郭英杰 宋文 李曉宇 荊雪 丁雪麗 張鵬 田字彬

目的 總結(jié)我國近10年復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)的病因及臨床特征。方法 以急性胰腺炎(AP)、復(fù)發(fā)、病因為檢索詞，檢索2000年1月至2016年12月Pubmed、Medline、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫收錄的文獻。應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 16篇文獻共3 980例患者(復(fù)發(fā)組1 231例，初發(fā)組2 749例)納入研究?；颊吣挲g、性別與AP復(fù)發(fā)無相關(guān)性；膽源性、酒精性、飲食不當(dāng)?shù)纫蛩嘏cAP復(fù)發(fā)相關(guān)，但不是影響RAP的因素；復(fù)發(fā)組高血脂癥病因占17.00%，初發(fā)組占10.20%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，高血脂癥是影響AP復(fù)發(fā)的重要危險因素。初發(fā)組與復(fù)發(fā)組患者中SAP分別占16.83%和24.13%，并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.43%、15.13%，黃疸出現(xiàn)率分別為28.20%、32.53%，復(fù)發(fā)組均顯著高于初發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。結(jié)論 高脂血癥為我國AP復(fù)發(fā)的重要危險因素，RAP患者更易出現(xiàn)并發(fā)癥及黃疸，更易發(fā)展為SAP。

胰腺炎； 復(fù)發(fā)； 高脂血癥； Meta分析

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)是指 AP發(fā)作至少2次，每次緩解后可無不可逆的組織損傷或內(nèi)、外分泌功能障礙的一種特殊臨床類型[1]。AP反復(fù)發(fā)作嚴重影響患者的生活質(zhì)量，且有發(fā)展為慢性胰腺炎(CP)的風(fēng)險[2]，故對AP復(fù)發(fā)可能性進行評估尤為重要。國內(nèi)有不少關(guān)于RAP與AP病因的對照研究，對臨床診療和管理有一定的指導(dǎo)意義，但各研究樣本量有限，存在一定偏倚，針對影響我國AP復(fù)發(fā)的因素，目前尚缺乏完善的系統(tǒng)評價。本研究收集近10年國內(nèi)RAP發(fā)病因素的相關(guān)文獻，采用Meta分析的方法，匯總分析AP復(fù)發(fā)的高危因素，以期減少AP的復(fù)發(fā)并更好地指導(dǎo)RAP的治療。

資料與方法

一、文獻檢索

檢索Pubmed、Medline、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫2000年1月至2016年12月發(fā)表的國內(nèi)有關(guān)RAP病因及臨床特征的文獻，中文檢索詞為“胰腺炎”、“復(fù)發(fā)”、“病因”。英文檢索詞為“Pancreatitis”、“Recurrence”、“Etiology”。檢索語種為英語和中文，研究地區(qū)限定為中國。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)所有關(guān)于AP治愈后復(fù)發(fā)因素及臨床特征的研究；(2)研究設(shè)計類型為隊列研究或病例對照研究，各研究采用的方法類似、目的一致；(3)AP復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]明確；(4)有詳細的病例資料、完善的隨訪方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原始數(shù)據(jù)不完整、失訪率高的文獻；(2)試驗設(shè)計存在明顯缺陷及方法質(zhì)量學(xué)差、不符合提取標(biāo)準(zhǔn)的文獻；(3)綜述、科普、觀點類文章。

二、文獻質(zhì)量評價

參照Newcastle-Ottawa量表(NOS)[4]評價納入文獻的研究方法學(xué)質(zhì)量，主要包括研究對象選擇(4分)、組間可比性(2分)和結(jié)果測量(3分)，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。由兩名研究者獨立對文獻質(zhì)量進行評價，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決，最終確定納入的文獻。

三、數(shù)據(jù)提取

由2名研究者對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文閱讀，提取資料并交叉核對，內(nèi)容包括(1)文獻基本信息，包括文題、作者及發(fā)表時間、研究項目和樣本量；(2)研究基本特征，包括研究時間，研究類型，研究對象的性別、年齡、病情嚴重程度、病因、結(jié)局指標(biāo)等。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。納入文獻的異質(zhì)性用I2檢驗。若P>0.1，I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，則采用隨機效應(yīng)模型分析[5]。二分類變量用OR值及95%可信區(qū)間(95%CI)表示。納入文獻數(shù)≥10個的文獻采用漏斗圖評估其發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱則表示發(fā)表偏倚可能性較小。

結(jié) 果

一、納入文獻特征

共檢索到455篇相關(guān)文獻，最終納入16篇文獻3980例患者[6-21]，其中中文文獻15篇，英文文獻1篇。病例資料來源于國內(nèi)10余個省市，涵蓋16所三級醫(yī)院的報道。納入文獻的基本特征見表1，文獻質(zhì)量評分均在5分以上，為高質(zhì)量文獻。

表1 納入研究的16篇RAP臨床研究的基本特征

二、影響AP復(fù)發(fā)因素的分析結(jié)果

共納入7個可能影響RAP的危險因素，包括年齡、性別、膽源性疾病、高血脂、酒精、飲食不當(dāng)、特發(fā)性因素。

1．性別：13篇文獻[6,8-10,12-18,20-21]報道了性別與AP復(fù)發(fā)的關(guān)系，各研究間無異質(zhì)性(P=0.35，I2=9%)。女性1 434例，AP復(fù)發(fā)441例，男性1 973例，AP復(fù)發(fā)566例，性別與RAP無相關(guān)性(OR=0.97，95%CI0.83～1.13，P=0.68)。

2．年齡：以年齡60歲作為分界線，4篇文獻[14-16，18]評價高齡與AP復(fù)發(fā)的關(guān)系，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.0001，I2=85%)。<60歲1 053例，362例AP復(fù)發(fā)，≥60歲432例，106例AP復(fù)發(fā)，年齡與AP復(fù)發(fā)無相關(guān)性(OR=0.73，95%CI0.34～1.57，P=0.42)。

3．膽源性：16篇文獻[6-21]比較了初發(fā)AP及RAP患者的膽源性病因占比，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=89%)。復(fù)發(fā)組膽源性病因占50.45%，初發(fā)組占49.52%，膽源性病因均是AP初發(fā)和復(fù)發(fā)的主要原因，但不是影響AP復(fù)發(fā)的高危因素(OR=1.19，95%CI0.77～1.85，P=0.44，圖1)。

4．高血脂癥：14篇文獻[6-12，14,16-21]比較了初發(fā)AP及RAP患者的高血脂癥病因占比，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=76%)。復(fù)發(fā)組高血脂癥病因占17.00%，初發(fā)組占10.20%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.16，95%CI1.34～3.49，P=0.002)。高血脂是影響AP復(fù)發(fā)的重要危險因素(圖2)。

5．酒精性：13篇文獻[8-14，16-21]比較了初發(fā)AP及RAP患者的酒精性病因占比，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01，I2=54%)。復(fù)發(fā)組酒精性病因占16.96%，初發(fā)組占14.47%，飲酒與AP復(fù)發(fā)無相關(guān)性(OR=1.24，95%CI為0.89～1.72，P=0.21)。

6．飲食不當(dāng)：14篇文獻[6-14，16-19，21]報道了初發(fā)AP及RAP患者的飲食不當(dāng)因素，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=72%)。復(fù)發(fā)組中飲食不當(dāng)者占25.89%，初發(fā)組中占24.84%，飲食因素與AP復(fù)發(fā)無相關(guān)性(OR=0.69，95%CI為0.45～1.05，P=0.08)。

7．特發(fā)性：11篇文獻[7-13,17-18,20]報道了初發(fā)AP及RAP患者的不明病因占比，各研究間無異質(zhì)性(P=0.13，I2=33%)。復(fù)發(fā)組中不明病因占13.03%，初發(fā)組中占24.84%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.57，95%CI0.44～0.72，P<0.05)。初發(fā)組特發(fā)性占比高可能與初診時未予重視，未進行全面完善的檢查有關(guān)(圖3)。

圖1 復(fù)發(fā)組與初發(fā)組膽源性病因所占比例比較的Meta分析森林圖

圖2 復(fù)發(fā)組與初發(fā)組高脂血癥病因所占比例比較的Meta分析森林圖

圖3 復(fù)發(fā)組與初發(fā)組特發(fā)性病因所占比例比較的Meta分析森林圖

三、RAP臨床特征分析結(jié)果

1．病情嚴重程度：10篇文獻[6-10,13-14,17-18,20]報道了初發(fā)AP及RAP患者的AP嚴重程度，各研究間無異質(zhì)性(P=0.27，I2=19%)。復(fù)發(fā)組患者中SAP占24.13%(166/688)，初發(fā)組占16.83%(368/2 186)，復(fù)發(fā)組SPA占比顯著高于初發(fā)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.42，95%CI1.14～1.76，P=0.001，圖4)。

2．黃疸：4篇文獻[6-7,15-16]報道了初發(fā)AP及RAP患者的黃疸發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.12，I2=48%)。復(fù)發(fā)組患者中黃疸發(fā)生率為32.53%(95/292)，初發(fā)組為28.20%(196/695)，復(fù)發(fā)組黃疸發(fā)生率顯著高于初發(fā)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.61，95%CI1.16～2.23，P=0.005，圖5)。

3．并發(fā)癥：4篇文獻[6-7,15,17]報道了初發(fā)AP及RAP患者的并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.27，I2=24%)。復(fù)發(fā)組患者中并發(fā)癥發(fā)生率為15.13%(69/456)，初發(fā)組為11.43%(128/1 120)，復(fù)發(fā)組并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于初發(fā)組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.60，95%CI1.15～2.22，P=0.005，圖6)。

圖4 復(fù)發(fā)組與初發(fā)組病情嚴重程度所占比例比較的Meta分析森林圖

圖5 復(fù)發(fā)組與初發(fā)組出現(xiàn)黃疸情況所占比例比較的Meta分析森林圖

圖6 復(fù)發(fā)組與初發(fā)組出現(xiàn)并發(fā)癥情況所占比例比較的Meta分析森林圖

四、發(fā)表偏倚

納入研究的性別、膽源性、高血脂癥、酒精性等因素均在10篇文獻以上，漏斗圖顯示各因素的發(fā)表偏倚均較小(圖7)。

討 論

AP屬臨床常見消化系統(tǒng)疾病，隨著醫(yī)療水平的提高，AP治愈率明顯提高，但復(fù)發(fā)率未見下降，國外報道復(fù)發(fā)率一般在30%左右[2,22]，本Meta統(tǒng)計我國近10年間AP復(fù)發(fā)率為24.25%，略低于國外平均水平，考慮可能與種族、地域、飲食生活習(xí)慣差異等有關(guān)。

國內(nèi)不少研究認為膽系疾病是導(dǎo)致AP復(fù)發(fā)的高危因素，但本Meta結(jié)果顯示，膽源性病因是AP初發(fā)和復(fù)發(fā)的主要原因，但不是影響AP復(fù)發(fā)的高危因素。因此，針對膽源性AP患者進行病因干預(yù)能有效預(yù)防AP復(fù)發(fā)[23]，但也說明不少AP患者在初發(fā)時尚未得到及時、有效的病因治療而致AP復(fù)發(fā)。本Meta分析中有3篇文獻[16,18,20]報道了膽囊切除術(shù)后AP復(fù)發(fā)，可能與膽管微小結(jié)石或Oddi括約肌功能障礙有關(guān)，采用了內(nèi)鏡下Oddi括約肌切開術(shù)(EST)治療有效。

圖7 性別(7A)、膽系因素(7B)、血脂因素(7C)、酒精因素(7D)的漏斗圖

高血脂和AP復(fù)發(fā)之間的關(guān)系逐漸受到關(guān)注，有報道[24-25]指出高脂血癥誘發(fā)的RAP更易向慢性胰腺炎發(fā)展，改善生活方式，監(jiān)測血脂，合理應(yīng)用調(diào)脂藥物可有效降低AP的復(fù)發(fā)率。本結(jié)果顯示，高脂血癥患者在復(fù)發(fā)組中的比例高于初發(fā)組，其機制可能與血液黏滯度增加、胰腺微血管受脂肪栓子影響等因素有關(guān)[26]。酗酒及暴飲暴食可導(dǎo)致十二指腸乳頭水腫與Oddi括約肌痙攣，是AP發(fā)作的重要誘因。本研究中酒精及飲食因素在AP病因中僅次于膽源性因素，與AP發(fā)病密切相關(guān)，但復(fù)發(fā)組與初發(fā)組酒精及飲食因素的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其是否與RAP有關(guān)有待進一步證實。此外，年齡≥60歲組與<60歲組、男性與女性在初發(fā)組和復(fù)發(fā)組占比的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

AP反復(fù)發(fā)作是否會發(fā)展為SAP目前報道不一。張瑜[20]描述了病情嚴重程度與復(fù)發(fā)次數(shù)的關(guān)系，指出復(fù)發(fā)2次及以上者更易發(fā)生SAP。這可能與RAP反復(fù)炎癥刺激更易誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙有關(guān)[27]。本研究中復(fù)發(fā)組SAP的比例及出現(xiàn)并發(fā)癥情況均高于初發(fā)組。部分學(xué)者認為，復(fù)發(fā)組患者更易出現(xiàn)肝功能損害、膽汁淤積[16,28]，本Meta分析發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組出現(xiàn)黃疸的比例更高，與上述結(jié)論一致。

除外上述因素外，一些基因缺陷[29]也增加了AP復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但我國的研究報道罕見。韋彩香[18]報道177例AP伴發(fā)脂肪肝患者在復(fù)發(fā)組占比較初發(fā)組高，認為脂肪肝可能是AP復(fù)發(fā)的危險因素。Ahmed等[30]對15家醫(yī)院669例初發(fā)AP患者追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)吸煙是AP復(fù)發(fā)重要的獨立危險因素，甚至超過酒精性因素。

本Meta分析仍存在一些不足之處：(1)各文獻間異質(zhì)性較大，可能是不同研究地區(qū)醫(yī)療水平差異所致；(2)僅對納入文獻中關(guān)注程度較高的危險因素進行分析；(3)各研究隨訪年限不同，可能對復(fù)發(fā)率的判斷產(chǎn)生一定影響；(4)納入的文獻均為回顧性病例對照研究，隨訪觀察具有局限性。

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(本文編輯：呂芳萍)

Meta analysis of etiology and clinical features of recurrent acute pancreatitis in China in recent decade

Guo Yingjie, Song Wen, Li Xiaoyu, Jing Xue, Ding Xueli, Zhang Peng, Tian Zibin.

Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China

Tian Zibin, Email: tiazb@qdumh.qd.sd.cn

Objective To summarize the etiology and clinical features of recurrent acute pancreatitis(RAP) in the recent 10 years in China. Methods Pubmed, Medline, EMbase, CNKI, Wan fang and VIP database were searched for relevant articles published from January 2001 to December 2016 using "Pancreatitis", "Recurrence" and "Etiology" as term index words. Meta analysis was conducted by RevMan5.3 software. Results A total of 16 studies involving 3 980 patients (RAPn=1 231，APn=2 749) were included. The age and sex were not correlated with AP recurrence. Biliary diseases, alcohol, inappropriate diets were associated with AP recurrence, but these were not the factors influencing RAP. Hyperlipidemia was responsible for the occurrence of pancreatitis in 17.00% of RAP and 10.20% of AP, with statistically significant difference(P=0.002). Hyperlipidemia was an important risk factor influencing AP relapse. The percentage of SAP in AP and RAP patients was 16.83% and 24.13%, respectively, and the complication rate was 11.43% and 15.13%, and the percentage of jaundice was 28.20% and 32.53%. Those in RAP were higher than those in AP, and the differences were statistically significant (allP<0.05). Conclusions Hyperlipidemia was the predominant risk factor for RAP in China, and the patients with RAP tend to progress into SAP, and have jaundice and complications.

Pancreatitis; Recurrence; Hyperlipidemias; Meta-analysis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.005

266000 山東青島， 青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

田字彬，Email: tiazb@qdumh.qd.sd.cn

2017-02-08)