血清同型半胱氨酸水平與肝癌病變程度的相關性研究

李仁杰 吳磊 董成林 張宇亮

（1.武漢科技大學醫(yī)學院生物工程系，武漢 430081；2.上海中冶醫(yī)院檢驗科，上海 200941）

血清同型半胱氨酸水平與肝癌病變程度的相關性研究

李仁杰1,2吳磊2董成林2張宇亮2

（1.武漢科技大學醫(yī)學院生物工程系，武漢 430081；2.上海中冶醫(yī)院檢驗科，上海 200941）

目的：研究血清同型半胱氨酸（Hcy）水平與肝癌病變程度的相關性，探討其臨床意義。方法：隨機選擇肝癌組（n=143）、肝硬化組（n=172），檢測兩組受試者血清Hcy及肝功能相關指標，并觀察肝硬化組不同肝功能Child-pugh分級患者血清Hcy水平變化。結果：肝癌組血清Hcy、ALT、TBIL、GGT、TBA均高于肝硬化組、對照組，其ALB、CHE低于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），隨著肝硬化患者Child-pugh分級的上升，其血清Hcy、ALT、TBIL、GGT、TBA逐漸上升，ALB、CHE逐漸下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Pearson相關性分析得出肝癌患者血清Hcy與ALT、TBIL、GGT、TBA呈正相關，與ALB、CHE呈負相關（P＜0.05）。肝癌組、肝硬化組治療后血清Hcy水平均較治療前下降，但肝癌組血清Hcy水平仍高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：血清Hcy水平與肝癌患者病變程度存在相關性，據(jù)此判斷肝癌患者病變程度可為臨床治療與預后評估提供一定參考。

同型半胱氨酸；肝癌；肝硬化；Child-pugh分級；相關性

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，其水平升高是獨立于高血壓、糖尿病、膽固醇等因子之外的動脈粥樣硬化、心腦血管疾病重要危險因素之一[1]。肝臟和腎是Hcy的主要代謝器官，故近年來越來越多的患者開始關注血清Hcy水平與肝臟病變的相關性，試圖尋找一項敏感指標用于肝功能損害的早期判斷，以指導肝臟疾病的診斷與治療[2]。在總結過往研究的基礎上，此次研究就血清Hcy與肝癌病變程度的相關性進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

我院2014年1月至2017年1月就診患者中隨機選擇肝癌組（n=143）、肝硬化組（n=172），所有病例均經(jīng)病理組織學和影像學檢查確診[3]。兩組受試者性別、年齡組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本臨床研究已征得我院醫(yī)學倫理委員會批準，并征得受試者知情同意。

1.2 檢測方法

抽取受試者入組次日清晨空腹靜脈血6 mL，2500 r/ min離心15 min，分離血清，-20℃保存，待測。檢測指標包括血清Hcy、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、總膽汁酸（TBA）、膽堿酯酶（CHE）[4]，以AU5800型全自動生化分析儀（美國BeckmanCoulter公司）檢測，試劑盒購自德國Bayer公司。

1.3 觀察指標

參照肝功能Child-pugh分級標準[5]，將肝硬化組患者分別納入A級、B級、C即共3個亞組，比較各組受試者血清Hcy及肝功能指標的差別，運用Pearson相關性分析，計算肝癌患者血清Hcy與各項肝功能指標的相關性。于肝硬化組、肝癌組患者治療后再次檢測其血清Hcy水平，觀察患者血清Hcy水平在治療后的變化。

1.4 統(tǒng)計學分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進行分析，性別以（n）表示，并采用χ2檢驗，血清指標檢測結果以表示，并采用t檢驗，相關性分析采用Pearson法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清指標檢測結果

肝癌組血清Hcy、ALT、TBIL、GGT、TBA均高于肝硬化組，其ALB、CHE低于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），隨著肝硬化患者Child-pugh分級的上升，其血清Hcy、ALT、TBIL、GGT、TBA逐漸上升，ALB、CHE 逐漸下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 相關性分析

Pearson相關性分析示，肝癌患者血清Hcy與ALT、TBIL、GGT、TBA呈正相關，與ALB、CHE呈負相關（P＜0.05）。見表2。

表1 各組受試者血清指標檢測結果比較

表1 各組受試者血清指標檢測結果比較

注：與肝癌組比較，*P＜0.05；肝硬化組各亞組組間比較，&P＜0.05

指標肝癌組（n=143）肝硬化組（n=172）A級組（n=66）B級組（n=58）C級組（n=48）Hcy （μmol/L）21.49±6.7312.26±2.75*15.64±3.61*18.82±5.47*&ALT（U/L）97.65±15.6848.33±9.54*68.62±14.03*91.36±15.71*&TBIL（μmol/L）77.83±20.0623.71±6.42*31.58±9.64*47.13±11.52*&GGT（U/L）226.94±38.35120.23±19.48*152.47±18.83*175.26±21.40*&ALB（g/L）21.08±5.2736.29±5.54*30.15±4.06*25.82±3.31*&TBA（μmol/L）120.59±14.3822.06±5.71*63.69±14.58*92.37±30.35*&CHE（U/L）2629.58±642.595536.39±1124.08*3737.95±842.35*2526.17±349.64*&

表2 肝癌患者血清Hcy與肝功能相關指標的相關性分析

2.3 治療前后血清Hcy水平變化

肝癌組、肝硬化組治療后血清Hcy水平均較治療前下降，但肝癌組血清Hcy水平仍高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 肝癌組、肝硬化組患者治療前后血清Hcy水平變化比較（μmol/L，x±s）

3 討論

Hcy是甲硫氨酸脫甲基后的產(chǎn)物，血液內(nèi)Hcy以蛋白結合型、Hcy-半胱氮酸混合型二硫化物、高胱氨酸、還原型Hcy共4種形式存在[6]。作為甲硫氨酸循環(huán)的重要環(huán)節(jié)及甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，Hcy的主要代謝器官為肝臟與腎臟，而得益于肝臟強大的代償能力，輕微肝臟損傷與病變往往不會表現(xiàn)為血清Hcy的顯著改變[7]。因此，一旦血清Hcy升高，即表明肝細胞無法有效處理Hcy代謝，實質(zhì)細胞受到嚴重損傷[8]。

本組肝癌患者ALT、TBIL、GGT、TBA高于肝硬化患者，其ALB、CHE低于后者，而肝硬化患者隨肝功能分級升高Hcy水平升高，與過往研究一致[9-10]。說明隨著肝細胞損傷的逐漸加重，Hcy代謝障礙也隨之加劇，故隨著肝硬化患者Child-pugh分級的上升，其血清Hcy水平逐漸增高。與肝硬化患者相比，肝癌患者肝臟病變程度更為嚴重，蛋氨酸代謝改變可導致Hcy水平進一步上升，與此同時，Hcy水平上升還可增強其自身細胞毒機制，造成病變繼續(xù)進展[11-12]。

通過相關性分析，可以發(fā)現(xiàn)，血清Hcy隨肝癌患者ALT、TBIL、GGT、TBA的升高而升高，這一結果說明血清Hcy水平與肝癌病變程度的相關性，而肝癌患者病變的進展往往伴隨著超氧化物合成增加、酶基因突變等病理生理改變，上述變化可造成肝細胞損傷加重，形成惡性循環(huán)，最終導致血清Hcy水平大幅上升[13-14]。也有學者指出，營養(yǎng)不良是肝硬化、肝癌患者的特征性表現(xiàn)[15]，而營養(yǎng)不良性貧血、FA缺乏、維生素B12不足均可對體內(nèi)Hcy代謝造成一定影響[16]，因此，血清Hcy水平雖然受多種因素影響，但在反映肝功能損傷程度方面具有較高的敏感性與特異性。

細胞內(nèi)甲硫氨酸去甲基生成Hcy的代謝途徑主要包括3種，一是再甲基化參與甲硫氨酸循環(huán)，二是縮合為胱硫醚，γ-胱硫醚酶的催化作用可使胱硫醚進一步裂解為胱氨酸和α-酮丁酸，三是直接釋放入細胞外基質(zhì)內(nèi)[17]。肝實質(zhì)細胞的嚴重損傷，可造成甲硫氨酸再甲基化、縮合及Hcy釋放能力增強，加之肝臟對Hcy的清除機制發(fā)生障礙，均造成體內(nèi)大量Hcy蓄積，并表現(xiàn)為血清Hcy水平顯著升高[18]。本研究肝癌、肝硬化患者治療后肝功能有所恢復，肝實質(zhì)細胞損傷得到一定控制，故其血清Hcy水平均較治療前下降。

綜上所述，血清Hcy水平可反映肝細胞損傷程度，且與肝癌、肝硬化患者肝功能、營養(yǎng)狀態(tài)具有密切相關性，有望作為一項敏感的血清指標用于肝癌病變程度的判斷，以指導臨床。

[1] CHANG S C, GOLDSTEIN B Y, MU L, et al. Plasma folate, vitamin b12, and homocysteine and cancers of the esophagus, stomach, and liver in a chinese population[J]. Nutr Cancer, 2015, 67(2): 212-223.

[2] 孫珍珍. 同型半胱氨酸通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激致肝脂質(zhì)蓄積作用[D].重慶:重慶醫(yī)科大學, 2015.

[3] DEMINICE R, DE SOUZA PADILHA C, BORGES F, et al. Resistance exercise prevents impaired homocysteine metabolism and hepatic redox capacity in Walker-256 tumor-bearing male Wistar rats[J]. Nutrition, 2016, 32(10): 1153-1158.

[4] LIANG T J, LIU H, ZHAO X Q, et al. Quantitative assessmentof the association between MTHFR rs1801131 polymorphism and risk of liver cancer[J]. Tumor Biol, 2014, 35(1): 339-343.

[5] 王吉耀. 現(xiàn)代肝病治療:理論與進展[M]. 上海:上海醫(yī)科大學出版社, 1999.

[6] FENG X, JIANG J, SHI S, et al. Knockdown of miR-25 increases the sensitivity of liver cancer stem cells to TRAIL-induced apoptosis via PTEN/PI3K/Akt/Bad signaling pathway[J]. Int J Oncol, 2016, 49(6): 2600-2610.

[7] MA H, NING J, JIN X, et al. Betaine homocysteine methyltransferase (BHMT) as a specific and sensitive blood marker for acute liver injury[J]. Biomarkers, 2014, 19(7): 578-584.

[8] POLYZOS S A, KOUNTOURAS J, ANASTASILAKIS A D, et al. Association between circulating irisin and homocysteine in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Endocrine, 2015, 49(2): 560-562.

[9] TAYSI S, KELES M, GUMUSTEKIN K, et al. Plasma homocysteine and liver tissue S-adenosylmethionine, S-adenosylhomocysteine status in vitamin B6-deficient rats[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(1): 154-160.

[10] 辛敬平, 魯莉. 原發(fā)性肝癌患者血清D-二聚體和同型半胱氨酸檢測的臨床價值[J]. 血栓與止血學, 2014, 20(1): 33-34.

[11] JIN B, GONG Z, YANG N, et al. Downregulation of betaine homocysteine methyltransferase (BHMT) in hepatocellular carcinoma associates with poor prognosis[J]. Tumor Biol, 2016, 37(5): 5911-5917.

[12] 曾東曉, 張海東, 黃鑫, 等. HBV相關肝病患者血清同型半胱氨酸水平變化的臨床價值探討[J]. 中西醫(yī)結合肝病雜志, 2016, 26(6): 327-329.

[13] JANSEN E, BEEKHOF P, VIEZELIENE D, et al. Long-term stability of cancer biomarkers in human serum: biomarkers of oxidative stress and redox status, homocysteine, CRP and the enzymes ALT and GGT[J]. Biomarkers, 2015, 9(5): 425-432.

[14] DAY C R, KEMPSON S A. Betaine chemistry, roles, and potential use in liver disease[J]. Biochim Biophys Acta, 2016, 1860(6): 1098-1106.

[15] 劉梅娟, 夏燕飛, 周春蘭. 肝硬化患者蛋白營養(yǎng)不良及營養(yǎng)支持的研究現(xiàn)狀[C]// 廣東肝膽胰疾病防治論壇. 2012.

[16] GUO M, SUN Y, ZHANG X D. Enhanced Radiation Therapy of Gold Nanoparticles in Liver Cancer[J]. Appl Sci, 2017, 7(3): 232.

[17] ZHENG R, ZHAO W, DAI D, et al. Associations between MTHFR Ala222Val polymorphism and risks of hepatitis and hepatitis-related liver cancer: a meta-analysis[J]. Tumor Biol, 2014, 35(2): 1313-1318.

[18] DU Y F, LUO W P, LIN F Y, et al. Dietary choline and betaine intake, choline-metabolising genetic polymorphisms and breast cancer risk: a case–control study in China[J]. Br J Nutr, 2016, 116(6): 961-968.

R446.1

A

2095-5200(2017)04-078-03

10.11876/mimt201704032

李仁杰，本科，檢驗主管技師，研究方向：檢驗臨床，Email：lirenjie1221@sina.com。