不同抗病毒藥物聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)性肝癌臨床療效分析

李學(xué)達(dá)，楊莉莉，張偉，李群，李子祥

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)中心，山東青島266555）

不同抗病毒藥物聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)性肝癌臨床療效分析

李學(xué)達(dá)，楊莉莉，張偉，李群，李子祥

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)中心，山東青島266555）

目的評估不同核苷酸類似物(NAs)抗病毒藥物聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)性肝癌的臨床效果及耐藥率分析。方法回顧性分析2012年1月～2016年1月本院接受不同NAs抗病毒藥物聯(lián)合TACE治療的中晚期HBV相關(guān)性肝癌患者142例，分為拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)3組。所有病人術(shù)前開始長期口服抗病毒藥物，根據(jù)局部腫瘤控制情況重復(fù)進(jìn)行TACE治療。比較3組患者術(shù)后HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間及耐藥率差異。組間比較采用t檢驗或χ2檢驗。結(jié)果LAM、ADV、ETV 3組HBV DNA平均轉(zhuǎn)陰時間分別為5.23、4.00、3.62天。LAM組轉(zhuǎn)陰時間明顯長于ADV、ETV（P＜0.05），ADV組轉(zhuǎn)陰時間與ETV組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。服藥12個月3組耐藥率分別為6.67%、4.87%、3.33%，服藥12個月、8個月LAM組耐藥率明顯高于ADV組、ETV組（P＜0.05），ADV組與ETV組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。服藥24個月及24個月以上，ETV組無耐藥病例，耐藥率明顯低于LAM組及ADV組（P＜0.05），ADV組明顯低于LAM組（P＜0.05）。結(jié)論恩替卡韋抗病毒治療起效快、耐藥率低，首選恩替卡韋聯(lián)合TACE治療高病毒載量的中晚期HBV相關(guān)性肝癌患者。對于經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差、預(yù)期生存期短的病人可選擇阿德福韋酯抗病毒治療。

肝細(xì)胞肝癌；抗病毒藥物；乙肝病毒DNA載量；轉(zhuǎn)陰率；耐藥率

肝動脈化療栓塞(TACE)是中晚期肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的首選治療方法[1]。在我國，90%以上的肝癌患者合并有乙型肝炎病毒（HBV）感染，TACE在治療腫瘤的同時會一定程度損傷肝功能及機(jī)體免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致HBV激活[2]。相關(guān)研究顯示，TACE聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療中晚期PHC可減輕術(shù)后肝損傷，提高患者生存率[3]。目前，臨床上應(yīng)用的核苷類抗病毒藥物種類繁多，不同藥物在臨床療效、耐藥性等方面各有不同。本研究回顧性觀察不同抗病毒藥物聯(lián)合TACE治療高病毒載量HBV相關(guān)性肝癌的臨床療效，探討不同抗病毒藥物在肝癌介入治療過程中HBVDNA轉(zhuǎn)陰率及耐藥率等方面的優(yōu)劣。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集青島大學(xué)附屬醫(yī)院2012年1月～2016年1月收治的HBV相關(guān)性肝癌患者142例，所有患者均符合《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》、且不能手術(shù)切除的中晚期患者或拒絕手術(shù)的患者。其中男135例，女7例，平均（56.37±7.29）歲。見表1。

表13 組基線水平比較Table 1 Baseline comparison between the 3 groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性且HBV DNA陽性（≥1 000 copies/mL）；（2）均為初發(fā)患者，確診前未接受抗病毒治療、全身化療、手術(shù)等治療，擬行TACE治療患者。（3）術(shù)后持續(xù)抗病毒治療6月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性但HBV DNA陰性（＜500 copies/ mL）；（2）確診前接受抗病毒治療患者；（3）肝癌既往接受過全身化療、手術(shù)、肝移植、其他介入治療等患者；（4）合并嚴(yán)重的心肝腎功能障礙及凝血機(jī)制障礙等其它TACE禁忌證者。

1.2 研究方法將入組142例患者根據(jù)抗病毒藥物方案不同分出3組，拉米夫定(LAM)組、阿德福韋酯(ADV)組、恩替卡韋(ETV)組。

TACE治療：應(yīng)用改良式Selldinger法穿刺右側(cè)股動脈入路，將導(dǎo)管選擇性插入腹腔干、肝動脈、腸系膜上動脈、膈動脈等血管充分造影，明確腫瘤供血動脈來源，應(yīng)用微導(dǎo)管超選至各支腫瘤供血動脈內(nèi)，經(jīng)導(dǎo)管交替緩慢灌注栓塞藥物及化療藥物。化療藥物方案：奧沙利鉑100 mg、吡柔比星30 mg。栓塞材料：碘化油乳劑，明膠海綿顆粒、栓塞微球。所有患者圍手術(shù)期給予充分保肝、水化、止吐、止痛等對癥治療，根據(jù)術(shù)后腫瘤評估情況可重復(fù)進(jìn)行上述TACE治療。時間間隔一般為4～6周。

抗病毒治療：TACE術(shù)前3～7天開始按照標(biāo)準(zhǔn)劑量口服核苷類似物抗病毒藥物（NAs），其中LAM 100mg/d、ADV 10 mg/d、ETV 0.5 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)TACE術(shù)前3～7天開始口服抗病毒藥物，HBV DNA轉(zhuǎn)移前每月復(fù)查，轉(zhuǎn)陰后每3月復(fù)查HBV DNA病毒量變化，所有病例隨訪至患者死亡，健在患者隨訪截止至2016年1月。乙肝病毒測定采用FQ-PCR法，其單位采用：拷貝數(shù)/mL（copies/mL）。如發(fā)生耐藥情況，視綜合病情給予乙肝病毒基因P區(qū)突變檢測，根據(jù)2010年(慢性乙型肝炎防治指南)調(diào)整治療方案。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件進(jìn)行分析，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗及fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線水平比較3組患者治療前基線的臨床特征

比較，各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間比較應(yīng)用抗病毒藥物后，每月檢測HBV-DNA，病毒量＜500 copies/mL為低于最低檢測，視為HBV DNA轉(zhuǎn)陰。LAM、ADV、ETV 3組HBV DNA平均轉(zhuǎn)陰時間分別為5.23、4.00、3.62天。LAM組轉(zhuǎn)陰時間明顯長于ADV、ETV（PLAM-ADV＜0.05，PLAM-ETV＜0.05），ADV組轉(zhuǎn)陰時間與ETV組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（PADV-ETV＞0.05）。見表2。

表23 組HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間比較Table 2 Comparison of HBV DNAnegative time between the 3 groups

2.3 耐藥率比較LAM、ADV、ETV 3組患者分別發(fā)生4例、6例、4例耐藥病人。見表3。

抗病毒治療6月3組均無耐藥病例，12月3組耐藥率分別為6.67%、4.87%、3.33%，LAM組明顯高于ADV組、ETV組（P＜0.05），ADV組與ETV組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。服藥18月LAM組耐藥率明顯高于ADV組及ETV組（P＜0.05），ADV組與ETV組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。服藥24月，LAM組耐藥率為12.5%、ADV組耐藥率為9.52%，ETV組無耐藥病例。服藥24月以上，LAM組耐藥率為20.00%、ADV組耐藥率為9.09%，ETV組無耐藥病例。見表4。

4例ETV組耐藥病例均行乙肝病毒基因P區(qū)突變檢測，突變位點均為S202G/I。

表33 組耐藥病例匯總Table 3 3 cases of drug resistance were collected

表43 組耐藥率比較[n(%)]Table 4 Comparison of resistance rates between the 3 groups[n(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病例最高的惡性腫瘤之一，由于其發(fā)病隱匿，病情進(jìn)展迅速，多數(shù)病人在確診時以失去外科手術(shù)治療機(jī)會，臨床實踐證明TACE可有效控制局部腫瘤生長，是中晚期肝癌的首選治療方法[1]。HBV感染在中國肝癌病人的發(fā)病、治療、預(yù)后等各方面均起到重要作用。HBV相關(guān)肝性癌的手術(shù)、TACE等各類治療均可能引起HBV再激活，反復(fù)多次的治療更易再激活乙肝病毒，進(jìn)而誘發(fā)肝功能衰竭，降低術(shù)后生存期。相關(guān)報告顯示TACE后HBV再激活率高達(dá)為33.7%[4]。因此，對于HBV相關(guān)性肝癌患者，其術(shù)前HBV DNA載量及有效的抗病毒治療與術(shù)后存活期及腫瘤復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，規(guī)范合理的早期抗病毒治療，能有效抑制HBV再激活，使HBV-DNA始終維持在低濃度水平，進(jìn)而明顯減少了肝功能衰竭的發(fā)生率，可極大的降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長存活期[5-6]。

根據(jù)我國HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療專家共識[7]，符合以下條件的病人均應(yīng)盡早給予給予積極抗病毒治療：（1）HBV-DNA≥103copies/mL，無論是否手術(shù)均應(yīng)抗病毒治療；（2）HBV-DNA＜103copies/mL，在進(jìn)行手術(shù)、肝移植、TACE、放療以及消融等微創(chuàng)治療期間應(yīng)給予抗病毒治療，以防止病毒再激活。HBV相關(guān)性肝癌抗病毒治療的意義在于：（1）防治或降低HCC的復(fù)發(fā)，尤其是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，改善肝功能，提高患者的生存率；（2）減少因抗腫瘤治療導(dǎo)致的HBV再激活，降低肝病終末期事件的發(fā)生率。該共識建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物(ETV或TDF)。鑒于費(fèi)用、不良反應(yīng)、耐藥性等各方面因素，目前在抗病毒治療的適應(yīng)證及藥物選擇方面還有不同的意見，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

HBV相關(guān)性肝癌患者首選核苷類似物（NAs）抗病毒藥物，目前臨床上主要包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)和替比夫定(LdT)。不同NAs的HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間、耐藥率數(shù)據(jù)目前多借鑒于慢性乙型病毒性肝炎病人的長期應(yīng)用數(shù)據(jù)，對于HBV相關(guān)肝性癌患者不同NAs抗病毒藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)比較尚無定論。替比夫定(LdT)目前國內(nèi)尚無供應(yīng)，本研究不予分析。

LAM是我國最早批準(zhǔn)用于治療慢性乙型病毒性肝炎的藥物，其安全性和耐受性較好，但長期應(yīng)用后可出現(xiàn)因HBV聚合酶基因變異而發(fā)生耐藥現(xiàn)象。臨床數(shù)據(jù)顯示LAM在1～5年的耐藥率高達(dá)為24%、38%、49%、67%、69%[8]。近年來隨著其他抗病毒藥物的上市，LAM臨床應(yīng)用逐漸減少，由于與其它抗病毒藥物相比相對便宜的優(yōu)點，仍有相當(dāng)一部分病人選擇此種藥物。本組研究中LAM組病人均為早期病人，相對入組例數(shù)較少，相關(guān)數(shù)據(jù)僅作對比參考。本組應(yīng)用LAM的HBV相關(guān)性肝癌患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間明顯長于ADV組及ETV組，長期服用的耐藥率亦高于其他2組，目前已不作為臨床HBV相關(guān)性肝癌患者、特別是高病毒載量患者的一線抗病毒藥物。

ADV于2002年被批準(zhǔn)用于慢乙肝的治療，ADV起效相對緩慢，且有潛在的腎毒性，目前通常被作為抗病毒藥物發(fā)生耐藥后的被聯(lián)合用藥，其耐藥變異率低于LAM。既往臨床研究顯示ADV治療CHB患者在第1～5年的耐藥率分別為0%、2%、11%、18%、8%[9]。本研究中ADV組患者均為PHC確診后開始長期口服ADV患者，數(shù)據(jù)隨訪充分。在耐藥率方面，ADV組低于LAM組，早期（6月、12月、18月）耐藥率與ETV組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，遠(yuǎn)期（24月及以上）高于ETV組，此數(shù)據(jù)與ADV在慢乙肝長期治療方面的治療數(shù)據(jù)有所差異。但在HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間方面，本組數(shù)據(jù)分析顯示ADV組最短轉(zhuǎn)陰時間2個月，最長轉(zhuǎn)陰時間8個月，平均轉(zhuǎn)陰時間為4個月，短于LAM組，與ETV組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本研究認(rèn)為ADV可用于HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療，特別是經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差、預(yù)期生存期低于24月的病人。

ETV是一種脫氧鳥嘌呤NAs，對HBV DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成3個階段均起抑制作用。既往數(shù)據(jù)顯示ETV可強(qiáng)效、迅速抑制HBV、減輕肝臟炎癥，穩(wěn)定患者肝功能，提高患者生存質(zhì)量，且耐藥發(fā)生率低，其1～5年耐藥率分別為0.2%、0.5%、1.0%、1.2%和1.2%[10]。ETV治療48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為67%[11]。本組研究顯示，ETV組最短轉(zhuǎn)陰時間1月，最長轉(zhuǎn)陰時間為6月，平均HBV DNA陰轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)陰時間為3.62月，臨床療效顯著。與其在慢乙肝方面應(yīng)用的數(shù)據(jù)相符。但在耐藥性方面，本組68例病人有4例耐藥病人，分別于8個月、13個月、15個月、10個月發(fā)生，與其在慢乙肝方面應(yīng)用的數(shù)據(jù)相差很大，且乙肝病毒基因P區(qū)突變檢測，突變位點均為S202G/I，在耐藥相關(guān)原因、與應(yīng)答不良的對比、耐藥后處理等方面尚去進(jìn)一步研究分析。

本研究初步表面，對于高病毒載量的中晚期HBV相關(guān)性肝癌患者，TACE聯(lián)合NAs臨床療效顯著。根據(jù)預(yù)期生存期、經(jīng)濟(jì)條件、合并癥等因素合理選擇抗病毒藥物，首選恩替卡韋病毒治療中晚期HBV相關(guān)性肝癌；對于經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差、預(yù)期生存期短的病人可選擇阿德福韋酯抗病毒治療；對于預(yù)期生存期長的病人不推薦應(yīng)用拉米夫定。HBV相關(guān)性肝癌的恩替卡韋耐藥率高于單純慢乙肝抗病毒治療患者，尚需在其耐藥原因、基因檢測、耐藥后處理等方面進(jìn)一步研究。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2011,16(10)：929-946.

[2]Zhong JH,Xiang BD,Gong WF,et al.Comparison of longterm survival of patients with BCLC stage B hepatocellular carcinoma after liver resection or transarterialchemoembolization[J].PLOSOne,2013,8(7)：e68193.

[3]倪俊，袁文斌，岑峰，等.抗病毒治療在乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)中的作用[J].中華肝膽外科雜志，2015,21(2)：91-95. [4]Jang JW,Choi JY,Bae SH,et al.Transaterialchemolipiodolization can reactivate hepatitis B virus replication in patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol,2004,41(3)：427-435.

[5]Iavarone M，Colombo M.HBV-related HCC，clinical issuesandtherapy[J].DigestiveandLiverDisease, 2011,43(1)：32-39.

[6]李學(xué)達(dá),曹貴文,崔新江.肝癌TACE治療與術(shù)后保肝抗病毒治療臨床意義[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2011,17(5)：41-43.

[7]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議[J].中華肝臟病雜志,2013,21(5)：96-100.

[8]Lok AS,Lai CL,Leung N,et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2003,125（6）：1714-1722.

[9]HadziyannisSJ,TassopoulosNC,HeathcoteEJ,etal. Long-term therapy with adefovirdipivoxil for HBe Agnegative chronic hepatitis B for up to 5 years[J]. Gastroenterology,2006,131（6）：1743-1751.

[10]European Association of the Study of the Liver.2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines[J].Liver Int,2012,32(1)：2-8.

[11]Chang TT,Gish RG,de Man R,et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBe Ag-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2006,354（10）：1001-1010.

Clinical analysis of different antiviral agents combined with TACE in the treatment of HBV-related liver cancer

Li Xue-da,Yang Li-li,Zhang Wei,Li Qun,Li Zi-xiang
(Interventional Medical Center of TheAffiliated Hospital of Qingdao university,Qingdao,Shandong,266555,China)

Objective To evaluate the efficacy and resistant rate of antiviral therapy of different nucleostide analogues with TACE on high HBV DNA levels HBV-related liver cancer.Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 142 HCC patients with high HBV DNA levels who underwent antiviral therapy and TACE.These patients were divided into three groups:LAM group、ADV group、ETV group.All patients started taking antiviral agents before TACE.According to the local tumor control,repeated TACE treatment.All patients were followed up after operation，and the three groups were compared in terms of HBV DNA level and resistant rate.Comparison between the three groups was made by t test orχ2test.Results The HBV DNA negative time of the three was 5.23,4.00,3.62 day,respectively.The HBV DNA negative time of LAM group was significantly longer than ADV group and ETV group(P＜0.05),there was no significant difference between ADV group and ETV group.There was no resistant patient within 6 months after antiviral therapy in the three groups.12 months after antiviral therapy,the resistant rate of the three was 6.67%,4.87%,3.33%,LAM group was significantly higher than ADV group and ETV group(P＜0.05),there was no significant difference between ADV group and ETV group.24 months and 24 months above after antiviral therapy,ETV group has no resistant patient,its resistant rate was significantly lower than LAM group and ADV group;there was significant difference between group LAM and ADV group(P＜0.05).Conclusion ETV has quick effect and low resistance,it`s the first choice combined with TACE on HBV-related liver cancer.For the poor and short expected survival patients,ADV is also the right choice.

Hepatocellular carcinoma;Antiviral agents;Hepatitis B virus DNAload;Negative rate;Resistant rate

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.23.006

李子祥，E-mail：18669739263@163.com