臨床需求帶動醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，跨學(xué)科交流的高端平臺

蘇暄

[編者按] 以臨床需求為導(dǎo)向，基礎(chǔ)研究成果快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的機(jī)制優(yōu)化，已成為世界各國推動醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的重要手段之一。不斷突破現(xiàn)有疾病診療技術(shù)的局限性，為提高我國疾病防治水平提供科技支撐體系，提升醫(yī)療服務(wù)能級，始終是臨床醫(yī)師、基礎(chǔ)研究者們共同的追求。

7月14日～16日，“2017年中國免疫學(xué)會臨床免疫分會年會”在北京隆重舉辦。作為我國臨床免疫學(xué)界的年度盛會，本次大會延續(xù)了以往鮮明的專業(yè)特色和學(xué)術(shù)風(fēng)格，亮點紛呈，精彩頻現(xiàn)，奉獻(xiàn)出重量級基礎(chǔ)研究和臨床研究的最新資訊，吸引了來自全國各地的院士、大腕專家、學(xué)者等600余位與會者的參與和交流。大會聚焦臨床免疫領(lǐng)域熱點難點問題的最新研究成果，探討臨床免疫學(xué)研究和生物靶向治療的重大問題和發(fā)展趨勢，為促進(jìn)免疫相關(guān)疾病治療規(guī)范化和綜合診療理念的發(fā)展而群策群力。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長曹雪濤院士，中國免疫學(xué)會理事長田志剛教授，北京生命科學(xué)研究所邵峰院士，大會主席、中國免疫學(xué)會臨床免疫分會主任委員栗占國教授，臨床免疫分會名譽(yù)主任委員仲人前教授，北京免疫學(xué)會理事長趙明輝教授，中國免疫學(xué)會臨床免疫分會副主任委員陳同辛教授、孫爾維教授、朱平教授、王蘭蘭教授，廣東醫(yī)科大學(xué)副校長、中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會主任委員余學(xué)清教授，中華口腔醫(yī)學(xué)會會長、北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院俞光巖教授，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會副主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院張烜教授等臨床免疫各相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的專家出席了開幕式。

本次大會設(shè)立了1個主會場和4個分會場，開設(shè)了免疫性腎病、炎性肌病、神經(jīng)免疫和實驗免疫專場和專題。曹雪濤院士、田志剛教授、邵峰院士、栗占國教授、仲人前教授、趙明輝教授、喬友林教授、余學(xué)清教授、鄭頌國教授、孫爾維教授等國內(nèi)外臨床免疫及相關(guān)領(lǐng)域的著名專家學(xué)者以臨床免疫為主題，針對風(fēng)濕免疫病、免疫性腎病、骨與關(guān)節(jié)病、腫瘤及感染等免疫性疾病，圍繞基礎(chǔ)研究、臨床診治及實驗室技術(shù)新進(jìn)展等方面進(jìn)行報告。

表觀遺傳調(diào)控與自身免疫疾病的探知

醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國家重點實驗室、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系暨院免疫治療研究中心曹雪濤院士——

免疫學(xué)的根本性科學(xué)問題是對“自我”和“非我”的識別。對“非我”的認(rèn)識比較清晰，“非我”到底是沉默的自我還是“非我”，這是一個很大的科學(xué)問題。識別“自我”之后，免疫功能低下會發(fā)生艾滋病、休克等感染性疾病及腫瘤，免疫反應(yīng)過強(qiáng)則會發(fā)生自身免疫病、過敏性疾病、移植排斥。免疫自穩(wěn)則是免疫系統(tǒng)健康的衛(wèi)士。免疫和炎癥幾乎涉及所有疾病。

曹雪濤院士和邵峰院士等專家正在共同研究免疫和炎癥之間的關(guān)系，特別是研究免疫細(xì)胞的活化或死亡在引發(fā)炎癥中所起的作用。免疫細(xì)胞的活化和死亡、免疫細(xì)胞活化的殺傷靶細(xì)胞導(dǎo)致不同類型靶細(xì)胞的凋亡，以及對后續(xù)再次發(fā)生的天然免疫應(yīng)答起到何種作用都是關(guān)注和研究的方向。

過去更多的是認(rèn)識免疫細(xì)胞自身，但可以拓展的領(lǐng)域很多。比如，中國免疫學(xué)會專家提出了區(qū)域免疫的重大項目。田志剛教授團(tuán)隊持續(xù)20余年開展肝臟中自然殺傷（NK）細(xì)胞研究，在國際上提出原創(chuàng)性 “肝臟同時是天然免疫器官”的新觀點。曹雪濤院士團(tuán)隊主要在天然免疫、炎癥和癌癥三個領(lǐng)域開展研究，尤其重視天然免疫領(lǐng)域的研究。細(xì)菌感染與Toll樣受體（TLR ）密切相關(guān)。TLR通過識別并結(jié)合相應(yīng)病原相關(guān)分子模式，啟動細(xì)胞內(nèi)外信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎癥因子（免疫效應(yīng)分子）表達(dá)，激活天然免疫系統(tǒng)，清除外源致病性物質(zhì)。探索了MHC I、Ⅱ類分子、CD11b、Rhbdd3、Stk38、CHIP、Zbtb20、SHP1、SHP2、Nrdp1、Siglec-G、Lrrfip1、RNF122等多種分子調(diào)控TLR 及RIG-I（維甲酸誘導(dǎo)基因I）介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答調(diào)控機(jī)制及炎癥疾病診療的潛在靶點。

調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞在負(fù)向調(diào)控抗感染抗腫瘤免疫應(yīng)答、維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。針對Treg細(xì)胞的分化發(fā)育和功能調(diào)控的研究一直是免疫學(xué)研究的前沿?zé)狳c。表觀遺傳修飾，包括組蛋白修飾、DNA甲基化以及非編碼RNA介導(dǎo)等，近年來不斷被報道參與生命活動基本過程，然而其Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)控中的作用亟待深入研究。細(xì)化Treg細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫調(diào)控脈絡(luò)，能夠更加明確腫瘤、自身免疫性疾病等的發(fā)生發(fā)展機(jī)理，從而探尋出更加有效的診斷治療方案。曹雪濤院士課題組研究表觀修飾分子在調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)了一種新的長非編碼RNA并提出了新的作用模式。

這項最新研究結(jié)果顯示，H3K4組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶Ash1L能通過特異性靶向Smad3基因啟動子區(qū)，上調(diào)其表達(dá)，增加Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，從而促進(jìn)Treg的分化及免疫穩(wěn)態(tài)的維持。在T細(xì)胞相關(guān)的結(jié)腸炎模型中，Ash1L缺陷的小鼠表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的疾病進(jìn)展情況。通過與北京大學(xué)人民醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科合作，采集了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的外周血樣本，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血CD4+ T細(xì)胞中Ash1L、Smad3和Foxp3的表達(dá)均顯著下降，低于健康對照組，提示Ash1L與人類疾病存在重要關(guān)聯(lián)。該研究中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種新的具有免疫調(diào)節(jié)作用的長鏈非編碼RNA，命名為lnc-Smad3。lnc-Smad3位于Smad3基因上游，在初始T細(xì)胞中通過募集去乙?；窰DAC1于Smad3啟動子區(qū)，從而抑制Smad3的表達(dá)。當(dāng)TGF-β刺激時，Smad3富集于lnc-Smad3啟動子區(qū)，從而抑制lnc-Smad3表達(dá)，解除lnc-Smad3對于Smad3啟動子區(qū)的抑制狀態(tài)，使得Smad3啟動子區(qū)染色質(zhì)開放，允許Ash1L被招募而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活化功能。

該研究以表觀遺傳修飾作為研究的切入點，發(fā)現(xiàn)了表觀修飾分子Ash1L、lnc-Smad3以及HDAC1在Treg細(xì)胞發(fā)育及自身免疫調(diào)控中的作用，豐富了免疫耐受的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，拓展了表觀修飾的調(diào)控作用和機(jī)制，將為Treg介導(dǎo)的免疫調(diào)控研究開辟新的視角。相關(guān)論文發(fā)表在2017年6月9日的《自然》雜志（Natare）子刊《自然-通訊》（Nature communications）。 研究發(fā)現(xiàn)Self-RNA（自身RNA）Inc-Lsm3b是天然免疫的負(fù)調(diào)控因子，它通過與RNA病毒競爭結(jié)合RIG-I，從而中斷RIG-1通路，成為RNA病毒逃逸人體天然免疫的幫兇。

自身免疫細(xì)胞中的NK細(xì)胞亞群

中國免疫學(xué)會理事長、中國科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心主任、中國科學(xué)院天然免疫與慢性疾病重點實驗室主任田志剛教授——

在自身免疫研究領(lǐng)域，自然殺傷（NK）細(xì)胞往往是被遺忘的，其與自身免疫疾病有無關(guān)系，到底是否對自身免疫疾病診治有幫助？

NK細(xì)胞亞群和先天淋巴細(xì)胞（ILCs），有何關(guān)系？

田志剛教授首先介紹了NK細(xì)胞亞群和天然淋巴細(xì)胞（ILCs）的關(guān)系。他表示，NK細(xì)胞（natural killer cell， 自然殺傷細(xì)胞）發(fā)現(xiàn)于1975年，是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，被認(rèn)為與免疫調(diào)節(jié)、抗病毒感染和抗腫瘤有關(guān)，還可能參與自身免疫性疾病的發(fā)生，能識別并殺傷靶細(xì)胞（如病毒感染的宿主細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞）。NK細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞。由于它不需通過抗原的預(yù)先刺激和活化即可主動殺死腫瘤或被病毒感染的壞細(xì)胞，1986年正式被命名為“天然殺手（NK）”細(xì)胞。后來由于對NK細(xì)胞功能認(rèn)識的深入，這一命名也引起了一些爭議。以NK細(xì)胞在免疫應(yīng)答過程中的不同功能，NK細(xì)胞可分為殺傷性NK細(xì)胞、抗原提呈NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞、輔助性NK細(xì)胞等。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）只能發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用，而早期NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可同時起到調(diào)節(jié)性（Regulatory）和輔助性（Helper）作用 。天然淋巴細(xì)胞分泌的一系列細(xì)胞因子既是其主要的效應(yīng)手段，同時也能夠幫助激活后天免疫反應(yīng)。

2014年，田志剛教授課題組發(fā)現(xiàn)一群肝臟特有的 NK細(xì)胞（該NK細(xì)胞具備其他常規(guī)NK細(xì)胞不具備的免疫記憶功能），被國際上歸為先天淋巴細(xì)胞（ILCs）這一類型。淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞和NK細(xì)胞相比，除了殺傷性T細(xì)胞具有殺傷毒性外，以分泌細(xì)胞因子為主的輔助性T細(xì)胞， 例如Th1、Th2、Th17細(xì)胞亞群主要起到調(diào)節(jié)功能。NK細(xì)胞同樣具有調(diào)節(jié)型亞群，在維持整體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

對于天然淋巴細(xì)胞這一大板塊，過去只知道NK細(xì)胞，由于最近發(fā)現(xiàn)的ILCs（innate lymphoid cells）對于天然免疫反應(yīng)具有重要的作用，根據(jù)細(xì)胞因子分泌和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的不同，ILC也分為三大類：Ⅰ型ILC（ILC1），主要表達(dá)IFN-γ和TNFα，類似于Th1細(xì)胞；Ⅱ型ILC（ILC2）主要表達(dá)IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子，與Th2細(xì)胞相似；Ⅲ型ILC（ILC3）主要表達(dá)IL-17A與IL-22，與Th17相似。這樣一來，淋巴細(xì)胞可分為獲得性淋巴細(xì)胞和天然淋巴細(xì)胞，都分別具有殺傷性功能和分泌細(xì)胞因子的功能。這一概念出來后，國際上出現(xiàn)了要求取消NK細(xì)胞這一名詞的趨勢。

過去談到一個概念必須是自身抗原明確才稱為自身免疫疾病，但目前在臨床和動物模型中出現(xiàn)了太多找不到自身抗原的自身免疫疾病，但各種臨床癥狀層出不窮，真正自身抗原明確的自身免疫疾病并不多。現(xiàn)在有個名詞叫“自身炎性疾病”（autoinflammatory disease），是以天然淋巴細(xì)胞為主體所誕生的疾病，可能是對自我的識別出現(xiàn)了問題，即由于自我的微環(huán)境發(fā)生巨大變化所導(dǎo)致，有可能并不是識別外來的抗原。以往認(rèn)為對自體抗原識別的自身免疫疾病主要由T細(xì)胞和B細(xì)胞完成，這些細(xì)胞對自我成分的識別導(dǎo)致了大量細(xì)胞因子的產(chǎn)生，與T細(xì)胞識別抗原之后所產(chǎn)生大量細(xì)胞因子的結(jié)局一致。天然免疫淋巴細(xì)胞的命名為自身免疫疾病的研究擴(kuò)展了巨大的空間，我們不一定要找到被T、B淋巴細(xì)胞識別的抗原，才與自身免疫疾病有關(guān)。過去NK細(xì)胞亞群被稱為NK-1、NK-2、NK-22，現(xiàn)在的趨勢是改稱為NK ILC1、NK ILC2、NK ILC22，而尋找NK細(xì)胞亞群發(fā)育分化和調(diào)控路徑成為這一領(lǐng)域的研究主流，目前已發(fā)表了大量的研究論文。

調(diào)節(jié)性細(xì)胞亞群和自身免疫疾病，有何聯(lián)系？

在經(jīng)典教科書里NK細(xì)胞的主要特點是能自然殺傷靶細(xì)胞。NK細(xì)胞被命名大約10年后，人們開始發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，對免疫系統(tǒng)的細(xì)胞可能存在調(diào)控能力。NK細(xì)胞無需致敏即可直接殺傷免疫系統(tǒng)之外的壞細(xì)胞，而對免疫系統(tǒng)內(nèi)部進(jìn)行調(diào)控，作用的對象不再是病毒或腫瘤細(xì)胞，而是免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。NK細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的活性，激活機(jī)體的獲得性免疫系統(tǒng)，因而也就會與各種自身免疫疾病和超敏反應(yīng)有關(guān)。

1997年田志剛教授在國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊發(fā)表了一篇NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的綜述。2001年田志剛教授團(tuán)隊提出了NK細(xì)胞功能亞群NKh1和NKh2的初步驗證結(jié)果，發(fā)表于《中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報》。1999年田志剛教授應(yīng)邀在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）作《NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能——NKh1和NKh2》的學(xué)術(shù)報告，2001年《自然》（Nature）雜志發(fā)表了美國免疫學(xué)家關(guān)于NK細(xì)胞可能存在NKh1和NKh2兩個不同功能亞群的類似結(jié)果。首次報道NK細(xì)胞與疾病發(fā)生有關(guān)是在2005年，田志剛教授在世界哮喘領(lǐng)域頂級刊物《過敏癥和臨床免疫學(xué)雜志》（JACI）發(fā)表了NK2與哮喘相關(guān)性的論文，提出NK細(xì)胞不僅是殺手，調(diào)節(jié)性NK2細(xì)胞還可能促進(jìn)哮喘。在哮喘患者的血清中發(fā)現(xiàn)了大量NK2細(xì)胞，當(dāng)時臨床試驗的主流觀點是T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫的經(jīng)典途徑，圍繞T細(xì)胞途徑誕生了很多治療藥物。田志剛團(tuán)隊提出NK細(xì)胞途徑可作為免疫調(diào)節(jié)的替代途徑，基于NK細(xì)胞可能參與哮喘發(fā)生，并產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞因子。2006年這一研究結(jié)果被該刊列為年度七大進(jìn)展之一，被認(rèn)為對哮喘的免疫治療具有啟發(fā)作用。

2013年《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)雜志》（JACI）在述評《NK細(xì)胞與過敏性疾病》的摘要和專門章節(jié)中對NK2的研究作了總結(jié)回顧，指出田志剛團(tuán)隊最先發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞與過敏性疾病有關(guān)。2017年《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)新觀點》 （Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology ）雜志也以“NK細(xì)胞與哮喘”為題進(jìn)行整個領(lǐng)域的評述，指出“阻斷NK2可能防止哮喘進(jìn)展”。另有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性NK1細(xì)胞可預(yù)防胚胎排斥。人類子宮三大類淋巴細(xì)胞分別為樹突狀細(xì)胞（DC）約為20%、 T細(xì)胞（約為10%）和NK細(xì)胞（多達(dá)70%）。

基于以上研究發(fā)現(xiàn)，田志剛教授團(tuán)隊繼續(xù)在特異性區(qū)域?qū)ひ扤K細(xì)胞是否存在的證據(jù)。調(diào)節(jié)性NK1細(xì)胞能否維持子宮免疫耐受？他們研究發(fā)現(xiàn)，在母胎界面中，經(jīng)典NK細(xì)胞的數(shù)量多于T細(xì)胞。NK細(xì)胞分泌的大量IFN-γ對胚胎排斥（流產(chǎn)）具有控制作用。沒有NK細(xì)胞，流產(chǎn)隨時都會發(fā)生。大部分NK細(xì)胞不是以殺傷為主體，而是以分泌細(xì)胞因子為主體，能控制自身免疫性疾病的起始和進(jìn)程。

據(jù)文獻(xiàn)報道，NK1產(chǎn)生的 IFN-γ有3個方面的作用：一是可以預(yù)防流產(chǎn) [2013美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）]；二是可以提高抗結(jié)核免疫力（《免疫學(xué)雜志》J Immunol 2005）；三是可能會加重肝炎（2005歐洲肝病學(xué)會《肝病學(xué)雜志》J Hepatol）。

NK2產(chǎn)生的IL-4、IL-13與疾病的關(guān)系如下：一是可以促進(jìn)哮喘（JACI 2005），二是促進(jìn)腫瘤（Mol Immunol 2005），三是促進(jìn)紅斑狼瘡（J Immunol 2011），四是抑制急性肺損傷（Nat Commun 2013）。NK3產(chǎn)生的TGFβ可以促進(jìn)糖尿病的發(fā)生（J Immunol 2007），糖尿病干預(yù)（J Autoimmun 2012），微生態(tài)與腸炎干預(yù)（J Exp Med2014），調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞（Regulator NK，NK-reg），產(chǎn)生IL-10（Cell Mol Immunol 2006），促進(jìn)肝臟耐受（PloS Pathog 2012），促進(jìn)肝臟耐受（Gastroeterol2013），延緩移植排斥（Transplant2013）。

NK細(xì)胞對自身免疫疾病的影響也引起國際學(xué)術(shù)界的一些關(guān)注。2012年和2017年田志剛教授受邀在《自身免疫雜志》（Journal Of Autoimmunity ）分別發(fā)表對調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞研究進(jìn)展的兩篇綜述，2012年的綜述梳理了NK2、NK3、NKr1等與不同疾病的關(guān)系。2017年的綜述則指出，NK細(xì)胞亞群與自身免疫性疾病密切相關(guān)。國內(nèi)對NK細(xì)胞的研究總體較少，更關(guān)注以T細(xì)胞為主流的自身免疫疾病研究。2010年再版的《自然殺傷細(xì)胞》（NK Cell）的教科書中，田志剛教授作為教科書中唯一非歐美作者，受邀撰寫唯一新增章節(jié)“調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞”（Regulatory NK Cells）。目前，調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞已被寫入《臨床神經(jīng)免疫學(xué)》（Clinical Neuroimmunology）《臨床和基礎(chǔ)免疫皮膚學(xué)》（Clinical and Basic Immunodermatology）、《臨床神經(jīng)病學(xué)手冊》（Hand Book of clinical Neurology）、《生殖》（reproduction）等書。

NK細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)的時間較短，比1957年T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)的時間晚20年。T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)簡史主要是圍繞其分泌的細(xì)胞因子和T細(xì)胞亞群。田志剛實驗室從1986年開始研究，1997年開始提出調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞（NK1，NK2，NK3、NKreg）的概念。由于NK細(xì)胞被證明不僅是“殺手（killer）”，還具有調(diào)節(jié)性功能亞群，2010年開始國際上擬以天然淋巴細(xì)胞ILC來擴(kuò)展NK細(xì)胞亞群分類，NK細(xì)胞被重新命名為ILC（天然淋巴細(xì)胞），分為經(jīng)典NK細(xì)胞（cNK，即killer）和ILC1（NK1）、ILC2（NK2）、ILC3（NK22）。對NK細(xì)胞的研究是一個螺旋上升的過程，對其本質(zhì)的認(rèn)識比僅認(rèn)識其功能更為深化。對ILC與自身免疫性疾病的研究目前才剛起步，沿著這條路徑，NK細(xì)胞的研究者把ILC的新測定指標(biāo)與NK細(xì)胞融合，可能是未來有價值的研究領(lǐng)域。

組織特異性NK細(xì)胞與自身免疫疾病，又有什么關(guān)系？

自身免疫疾病的一個明顯特征為器官特異性，即區(qū)域（局部）免疫的特性最為明顯。由于存在技術(shù)受限、標(biāo)本來源受限、在特定組織器官中分離細(xì)胞的能力受限，過去的研究主要采用血液循環(huán)細(xì)胞的效應(yīng)來解釋這一特性，以血液循環(huán)或淋巴結(jié)、脾臟、骨髓等免疫器官來推測發(fā)病臟器發(fā)生的現(xiàn)象?，F(xiàn)在看來并非如此。以肝臟為例，局部天然免疫細(xì)胞特別是NK細(xì)胞的作用機(jī)制，與血液循環(huán)NK細(xì)胞的作用機(jī)制并不一致。

2002年，田志剛教授團(tuán)隊在《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》（Biochemical and Biophysical Research Communitions）報道肝臟含有的NK細(xì)胞數(shù)量較多，最高可達(dá)肝臟所有淋巴細(xì)胞的45%，比外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量（5%）高5～10倍，也遠(yuǎn)高于脾臟中NK細(xì)胞數(shù)量。肝臟中NK細(xì)胞從哪兒來？肝臟NK細(xì)胞的發(fā)育過程又是怎樣的？田志剛教授團(tuán)隊通過10年的研究發(fā)現(xiàn)，存在肝臟特有性NK細(xì)胞，這些肝臟NK細(xì)胞并不參與全身血液循環(huán)。2006年《自然-免疫學(xué)》雜志（Nature Immunology）刊登的Wayne M Yokoyama的研究結(jié)果指出，接觸性超敏反應(yīng)不僅發(fā)生在T細(xì)胞，NK細(xì)胞也可以誘導(dǎo)接觸性皮炎。在二次涂抹化學(xué)半抗原時，沒有T、B細(xì)胞的小鼠耳朵發(fā)生腫脹，說明是T、B細(xì)胞之外的細(xì)胞參與了免疫記憶反應(yīng)。

2013年4月，田志剛教授團(tuán)隊在《臨床調(diào)查雜志》（J Clin Invest）發(fā)表了關(guān)于肝臟駐留型NK細(xì)胞對接觸性皮炎的適應(yīng)性免疫作用的研究結(jié)果。肝臟特有的NK細(xì)胞（稱為CD49a+NK，肝臟駐留型NK細(xì)胞）表現(xiàn)出粘膜固有淋巴細(xì)胞（mucosal ILC1）的特征，占肝臟總NK細(xì)胞的50%，由成年肝臟自主獨立發(fā)育而來，其發(fā)育不依賴于骨髓，與經(jīng)典NK細(xì)胞的特性不同，提示肝臟存在兩套NK細(xì)胞。肝臟特有NK細(xì)胞有哪些功能？田志剛教授團(tuán)隊通過轉(zhuǎn)輸實驗證明了CD49a+NK與自身免疫疾病接觸性皮炎有關(guān)，僅肝臟特有NK細(xì)胞具有介導(dǎo)記憶反應(yīng)的能力，這一能力是經(jīng)典NK細(xì)胞所不具備的。肝臟駐留型NK細(xì)胞表現(xiàn)出粘膜固有淋巴細(xì)胞（mucosal ILC1）的表型、功能和特征。

美國三位NK細(xì)胞研究領(lǐng)域著名學(xué)者——Rudensky院士、原美國免疫學(xué)會長Lanier院士和Yokoyama院士近3年來分別在《自然評論-免疫學(xué)》（Nat Rev Immunol）、《科學(xué)》（Science）、《細(xì)胞》（Cell）、《免疫》（Immunity）、《自然-免疫學(xué)》（Nat Immunol）、《免疫學(xué)論文集》（Semi Immunol）、《實驗醫(yī)學(xué)雜志》（J Exp Med）等著名雜志對以上這些研究結(jié)果進(jìn)行評價或引證。在NK細(xì)胞的分類中，Rudensky院士在《自然評論-免疫學(xué)》雜志中提出，把ILC1-like NK細(xì)胞或肝臟NK細(xì)胞（hepatic NK）增列為三大天然淋巴細(xì)胞（ILCs）之一。從功能看，調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞是NK細(xì)胞的細(xì)胞膜表面的分子，由于其分泌的細(xì)胞因子功能強(qiáng)于殺傷分子的作用，為避免與天然殺傷（natural killer）細(xì)胞這一命名的混淆，故稱之為ILC1、ILC2、ILC3……等。

田志剛教授表示，他們還將黏膜固有淋巴細(xì)胞（mucosal ILC1s）和肝臟駐留型NK細(xì)胞進(jìn)行了比較，認(rèn)為肝臟駐留型NK細(xì)胞還具有一定的殺傷功能，將之劃歸腸道等黏膜固有淋巴細(xì)胞的類別還是值得商榷的，近兩年關(guān)于其分類命名相關(guān)研究領(lǐng)域仍將爭論不休。

Yokoyama院士在2013年的第14屆國際天然免疫大會報告中，以肝臟特有NK細(xì)胞為主線，提出“肝臟兩類NK細(xì)胞”的概念，推出“組織駐留型NK細(xì)胞（Tissue-resident NK Cells）”新領(lǐng)域，這些細(xì)胞廣泛存在于多個器官中，子宮、肺、皮膚等其他器官各自擁有專門的NK細(xì)胞，其他器官可能也有與此類似的部署。組織駐留型NK細(xì)胞將會發(fā)揮何種作用？更多新加入的研究者們正在探索當(dāng)中。田志剛教授在2012年第13屆國際天然免疫年會首次報道肝臟特有NK細(xì)胞，此后每年均被特邀報道相關(guān)進(jìn)展。2016年10月第16屆國際天然免疫學(xué)大會上有9個有關(guān)肝臟特有NK細(xì)胞的大會報告（歐美學(xué)者的報告占大會報告的1/7），“組織駐留型NK細(xì)胞”的研究顯示了在該領(lǐng)域的引領(lǐng)作用。由于細(xì)胞本身的特性尚不清楚，組織駐留型NK細(xì)胞與疾病相關(guān)性研究極少。

組織駐留型NK細(xì)胞是天然免疫淋巴細(xì)胞，組織駐留記憶T細(xì)胞（Tissue-resident memory T Cells，TRM）目前也成為區(qū)域免疫特定相關(guān)的一群細(xì)胞，具有自我更新能力并在體內(nèi)長期存在，在局部還有進(jìn)一步擴(kuò)增的能力。

Klose等在2014年《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表的“Differentiation of Type 1 ILCs from a Common Progenitor to All Helper-like Innate Lymphoid Cell Lineages”一文中指出，天然淋巴細(xì)胞（ILC）最近被認(rèn)為是維護(hù)上皮屏障預(yù)防感染和維持組織器官穩(wěn)態(tài)具有重要作用的淋巴細(xì)胞群。它可被分為三個不同的組，其中轉(zhuǎn)錄通路和效應(yīng)子功能非常類似于各種輔助性T細(xì)胞亞群。Id2蛋白表達(dá)祖細(xì)胞對所有白細(xì)胞介素-7受體的表達(dá)屬于“輔助樣”ILC譜系，即輔助性ILC共同前體（CHILP）。有趣的是，這些細(xì)胞分化為ILC2和ILC3譜系，但不分化為過去以為的ILC1細(xì)胞亞群——傳統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞（cNK）。相反，CHILP生成了一個特殊的CHILP NKp46 + IL-7Rα+ ILC譜系，需要特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet并有別于cNK細(xì)胞或其他ILC譜系。這一新的ILC1同時產(chǎn)生高水平的IFN-γ和TNF-α和γ，以預(yù)防細(xì)胞內(nèi)寄生蟲剛地弓形體（Toxoplasma gondii）的感染。研究者的數(shù)據(jù)大大促進(jìn)了對ILC分化的理解，并提供了一個新ILC譜系作為屏障界面防止發(fā)生細(xì)胞內(nèi)感染的證據(jù)。

2016年3月，美國紐約斯隆/凱德琳癌癥紀(jì)念研究中心Rudensky院士在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表了組織駐留淋巴細(xì)胞特性的綜述文章，介紹了這種特殊的淋巴細(xì)胞所具有的4個基本特性——長期維護(hù)性與自我更新性；屏障組織處富集（即在機(jī)體免疫的第二防線T細(xì)胞最多）；能感知微生物產(chǎn)物、細(xì)胞因子、預(yù)警因子和應(yīng)激配體；快速提供抗菌因子和組織保護(hù)因子。

2015年 Rudensky教授等在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表“Tissue residency of innate lymphoid cells in lymphoid and non-lymphoid organs”一文。該研究結(jié)果顯示，在成年小鼠的淋巴器官和非淋巴器官中，當(dāng)急性寄生蟲感染擾動免疫穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)時，在生理條件下組織駐留淋巴細(xì)胞ILC可以保持組織的完整性和局部擴(kuò)增，之后由血液源細(xì)胞補(bǔ)充駐留的ILCs，由此廣泛保持不同的微環(huán)境和生理環(huán)境的自我更新。這種極端的“久坐”的生活方式符合ILCs作為局部組織功能哨兵和守護(hù)者角色的特征。

2016年1月，《細(xì)胞》（Cell）雜志刊登紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員李銘博士Ming O. Li等題為“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells”一文，新研究中報道了組織駐留先天性淋巴細(xì)胞和先天樣T細(xì)胞腫瘤免疫監(jiān)視的新機(jī)制。惡性腫瘤可以通過免疫系統(tǒng)被抑制的過程稱為免疫監(jiān)視。然而，在何種程度上能自發(fā)產(chǎn)生腫瘤免疫監(jiān)視，以及參與腫瘤免疫監(jiān)視的細(xì)胞類型構(gòu)成仍不明晰。為此研究者提出了細(xì)胞轉(zhuǎn)化引發(fā)駐留型淋巴細(xì)胞癌基因誘導(dǎo)的小鼠癌癥模型。

細(xì)胞的轉(zhuǎn)化會誘導(dǎo)先天性淋巴細(xì)胞和先天樣T細(xì)胞的擴(kuò)張，而攜帶著抗腫瘤細(xì)胞潛在毒性效應(yīng)的這些細(xì)胞，或許有助于對一種適合于監(jiān)督新生轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特殊類型免疫反應(yīng)進(jìn)行定義。正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的過程將會誘導(dǎo)局部組織淋巴細(xì)胞性免疫反應(yīng)。這類淋巴細(xì)胞不同于已知的NK細(xì)胞、T細(xì)胞和NKT細(xì)胞，其作用及擴(kuò)增依賴于IL-15。該研究揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機(jī)制。

研究者在癌基因誘導(dǎo)的小鼠癌癥模型中證實，細(xì)胞轉(zhuǎn)化觸動了一種組織原位淋巴細(xì)胞反應(yīng)。在早期的腫瘤中，源自先天T細(xì)胞受體（TCR）αβ和TCRγδ譜系的非循環(huán)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞發(fā)生了擴(kuò)增。高水平表達(dá)NK1.1、CD49a和CD103的這些細(xì)胞，與傳統(tǒng)的NK細(xì)胞、T細(xì)胞和恒定型自然殺傷性T細(xì)胞（invariant NKT cell，iNKT）具有不同的基因表達(dá)特征。這些淋巴細(xì)胞的生成依賴于細(xì)胞因子IL-15，但不依賴于作為腫瘤浸潤NK細(xì)胞分化必要條件的轉(zhuǎn)錄因子Nfil3。IL-15缺陷可加速腫瘤生長，而Nfil3缺陷則無此效應(yīng)。這些研究結(jié)果證實，細(xì)胞轉(zhuǎn)化觸發(fā)了由s非常規(guī)的組織原位1型先天樣淋巴細(xì)胞（ILC1ls）和1類先天樣T細(xì)胞（ILTC1s）參與的一種獨特的保護(hù)性免疫反應(yīng)——腫瘤誘導(dǎo)的免疫監(jiān)視機(jī)制。

在過去20年里，科學(xué)家們所進(jìn)行的研究都揭示了在癌癥小鼠模型中的促腫瘤炎性反應(yīng)和保護(hù)性的腫瘤免疫；本研究對患鼠類癌癥的轉(zhuǎn)基因動物模型進(jìn)行研究對具有潛在細(xì)胞毒性的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了特征分析，研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的轉(zhuǎn)化會促進(jìn)非循環(huán)先天T細(xì)胞受體（TCR）αβ的擴(kuò)張，而且TCRγδ淋巴細(xì)胞會表達(dá)較高水平的毒性分子顆粒蛋白酶B，同時還會在抵御腫瘤細(xì)胞上表現(xiàn)出潛在的毒性活性。

研究者指出，這些淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生主要依賴于細(xì)胞因子IL-15，而IL-15過表達(dá)會導(dǎo)致腫瘤生長的加速或減緩。細(xì)胞的轉(zhuǎn)化會通過開啟組織原位的1型先天樣淋巴細(xì)胞和1型先天樣T細(xì)胞的激活來誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列不同的保護(hù)性免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)對于誘發(fā)機(jī)體對外源病原體產(chǎn)生保護(hù)性免疫力非常重要，同時還可以維持對機(jī)體正常自身組織的容忍力，然而免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生中的作用仍較為神秘，部分原因是腫瘤具有一定的致病性，同時也由于是自我衍生而成。

2016年4月，《科學(xué)》（Science）雜志刊登了來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾醫(yī)學(xué)研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Axel Kallies和Klaas van Gisbergen兩位博士以及澳大利亞墨爾本大學(xué)的Laura Mackay博士等領(lǐng)導(dǎo)的一項新的研究結(jié)果。題為《Hobit和Blimp1（轉(zhuǎn)錄因子編碼基因）指導(dǎo)組織駐留型淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序》（“Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lymphocytes”）的文章報道了有關(guān)在皮膚、肝臟、腎臟和腸道入侵部位抵抗感染的組織駐留型淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。

研究者發(fā)現(xiàn)，組織駐留型記憶T細(xì)胞（TRM）長期駐守在病原體進(jìn)入的門戶以便即時防止再感染。以往的相關(guān)研究結(jié)果提示，TRM細(xì)胞上調(diào)CD69并下調(diào)與組織疏散相關(guān)的分子，以實現(xiàn)組織駐留，但尚不清楚TRM特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。此次研究鑒定出兩種轉(zhuǎn)錄因子編碼基因Hobit和Blimp1，并發(fā)現(xiàn)這兩種基因控制一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄程序，這種轉(zhuǎn)錄程序負(fù)責(zé)將組織中存在的免疫細(xì)胞招募到體內(nèi)抵抗感染和癌癥的“前線”以對抗入侵。

轉(zhuǎn)錄因子Hobit專門上調(diào)TRM細(xì)胞，并且與轉(zhuǎn)錄因子Blimp1一起調(diào)節(jié)小鼠皮膚、腸道、肝臟和腎臟中的TRM細(xì)胞發(fā)育。hobit-blimp1轉(zhuǎn)錄模塊還可滿足其他組織駐留型淋巴細(xì)胞群體的需要，包括自然殺傷T細(xì)胞（NKT）和肝臟駐留型NK細(xì)胞，所有這一切都有一個共同的轉(zhuǎn)錄程序。研究結(jié)果顯示，Hobit和BLIMP1就好比通用程序中的中央調(diào)控機(jī)構(gòu)，指導(dǎo)這些免疫細(xì)胞駐留在不同的組織駐留淋巴細(xì)胞群中。

這些組織中駐留的免疫細(xì)胞明顯不同于在血液中循環(huán)流通的對應(yīng)細(xì)胞，組織駐留的免疫細(xì)胞是局部抵抗病毒和細(xì)菌的關(guān)鍵。研究人員在小鼠體內(nèi)證實轉(zhuǎn)錄因子Hobit在組織駐留的記憶T細(xì)胞（tissue-resident memory T cell，TRM細(xì)胞，體內(nèi)的一種免疫細(xì)胞）中特異性地上調(diào)表達(dá)，并且與轉(zhuǎn)錄因子Blimp1共同調(diào)節(jié)皮膚、腸道、肝臟和腎臟中的Trm細(xì)胞發(fā)育。這種Hobit- Blimp1轉(zhuǎn)錄組件也是其他組織駐留的免疫細(xì)胞所必需的，如自然殺傷性T細(xì)胞和肝臟駐留的自然殺傷細(xì)胞。總之，Hobit和Blimp1指導(dǎo)這些免疫細(xì)胞在多種組織中駐留。

人體在其生命的每一分鐘都在抵抗導(dǎo)致疾病的病原體。鑒定出免疫細(xì)胞是如何駐留在人體內(nèi)最急需免疫細(xì)胞“殺敵”的局部組織中，對于找出更好的方法以保護(hù)人體免受瘧原蟲或人類免疫缺陷病毒（HIV）之類的病原體感染發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。發(fā)現(xiàn)這些“本地英雄（local hero）”并了解這些局部的免疫細(xì)胞是如何被產(chǎn)生的，可幫助我們找到確保所需的這些細(xì)胞位于最需要它們的位置的方法。

這項研究將有助我們理解免疫細(xì)胞在它們所保護(hù)的器官內(nèi)如何適應(yīng)、存活和作出反應(yīng)。這是在病原體站穩(wěn)腳跟前將之清除出體內(nèi)的關(guān)鍵，而且也可能對更好的理解癌癥擴(kuò)散如何被阻止?？刂七@些“組織駐留的”免疫細(xì)胞（它們能局部停留在體內(nèi)不同組織中）的因子之前是未知的。這些結(jié)果對激活組織中抵抗傳染病的免疫細(xì)胞中產(chǎn)生重要影響。對未來疫苗策略產(chǎn)生影響的一個至關(guān)重要的發(fā)現(xiàn)——Hobit和Blimp1是將免疫細(xì)胞招募到組織中的關(guān)鍵，這些免疫細(xì)胞在抵抗感染中發(fā)揮著真正重要的作用。