血清Cys C、β2-MG聯(lián)合尿α1-MG、β2-MG在亞臨床肝腎綜合征診斷中的意義

紀(jì)桂賢， 高福來， 付麗坤， 李 莉， 謝長順， 張利利

秦皇島市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 秦皇島 066000

血清Cys C、β2-MG聯(lián)合尿α1-MG、β2-MG在亞臨床肝腎綜合征診斷中的意義

紀(jì)桂賢， 高福來， 付麗坤， 李 莉， 謝長順， 張利利

秦皇島市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 秦皇島 066000

目的 探討腎功能正常肝硬化患者血清Cys C、血清β2-MG；尿α1-MG、尿β2-MG的變化在亞臨床肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)診斷中的意義。方法 選取2011年8月-2013年8月符合標(biāo)準(zhǔn)的秦皇島市第一醫(yī)院住院肝硬化患者90例，根據(jù)不同表現(xiàn)及病因分組，采用生化儀檢測血清β2-MG、血清Cys C，尿α1-MG、尿β2-MG。結(jié)果 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組、對(duì)照組比較，血清Cys C、血清β2-MG、尿β2-MG、尿α1-MG明顯升高(P<0.05)；肝硬化無腹水組與對(duì)照組比較，血清Cys C、尿β2-MG、尿α1-MG輕度升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清β2-MG顯著升高(P<0.05)；不同病因肝硬化腹水患者之間血清Cys C、血清β2-MG、尿β2-MG、尿α1-MG差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 血清Cys C、β2-MG聯(lián)合尿α1-MG、β2-MG可及早識(shí)別亞臨床HRS，為HRS 的早期預(yù)防和治療提供依據(jù)。

肝腎綜合征；血清Cys C；血清β2-MG；尿α1-MG；尿β2-MG

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是終末期肝病及肝衰竭患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病死率50%～90%[1]，HRS的機(jī)制主要是腎動(dòng)脈顯著收縮及體循環(huán)舒張調(diào)節(jié)功能紊亂，從而導(dǎo)致動(dòng)脈血壓降低，腎動(dòng)脈灌注嚴(yán)重不足，腎小球?yàn)V過率(GFR)明顯降低。肝硬化患者出現(xiàn)腹水后即進(jìn)入失代償期，由于門脈高壓及大量組織液漏入腹腔，導(dǎo)致全身血流動(dòng)力學(xué)改變，內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張及動(dòng)靜脈分流，有效循環(huán)血量不足，刺激交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素醛固酮(RAAS)，引起腎動(dòng)脈收縮，內(nèi)徑變小，腎血流阻力升高，同時(shí)由于肝功能損傷產(chǎn)生一些有毒物質(zhì)，這些有毒物質(zhì)的清除減慢，加重上述激素對(duì)腎血管的收縮作用，導(dǎo)致腎血流阻力進(jìn)一步升高，腎灌注減少，最終導(dǎo)致腎血流量減少和GFR下降，導(dǎo)致腎功能衰竭。在肝硬化的早期階段，常規(guī)腎功能檢查尚正常時(shí)就已經(jīng)有了腎臟損傷。

目前臨床診斷HRS的主要指標(biāo)為血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，但上述指標(biāo)受多種因素影響，不能準(zhǔn)確反映腎臟情況，因此尋找靈敏度和特異度高的檢測指標(biāo)可為HRS的早期預(yù)防和治療提供重要的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月-2013年8月秦皇島市第一醫(yī)院住院的肝硬化患者90例，按腹部CT或彩超結(jié)果分為肝硬化無腹水組和肝硬化腹水組，其中肝硬化無腹水組30例，男20例，女10例，年齡(49.63±12.80)歲(28～69歲)，肝硬化腹水組60例，男42例，女18例，年齡(52.31±11.24)歲(32～67歲)。肝硬化腹水組病例按病因不同進(jìn)一步分為肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組、其他病因肝硬化組。每組各20例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 病例組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)(經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查等確診的肝硬化，符合全國高等學(xué)校教材《內(nèi)科學(xué)》(第七版)中的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn))。(2)常規(guī)腎功能檢查正常。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1周內(nèi)發(fā)生消化道出血。(2)1周內(nèi)使用過利尿劑、β受體阻滯劑或其他影響腎血流動(dòng)力學(xué)的藥物。(3)合并HRS(HRS診斷符合全國高等學(xué)校教材《內(nèi)科學(xué)》(第七版)中的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn))。(4)合并心衰、糖尿病、高血壓及其他器質(zhì)性腎臟疾病。對(duì)照組：選取同期在秦皇島市第一醫(yī)院健康體檢中心進(jìn)行健康體檢者30名，男18名，女12名，年齡(54.96±11.95)歲(28～65歲)。

1.3 檢測儀器 日立7170全自動(dòng)生化分析儀。

1.4 方法 受試者禁食水8 h，抽空腹靜脈血采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清胱抑素(Cystatin C, Cys C)、血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)。晨起排空潴留尿后，飲水500 ml，1 h后收集尿液，送檢α1-微球蛋白(α1-microglobulin, α1-MG)、β2-MG。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化腹水組、肝硬化無腹水組、對(duì)照組血清Cys C、β2-MG的比較 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組及對(duì)照組比較，血清Cys C、β2-MG均明顯升高(P<0.001)。肝硬化無腹水組血清Cys C略高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；肝硬化無腹水組血清β2-MG明顯高于對(duì)照組(P<0.05，見表1)。

組別例數(shù)血清CysC血清β2-MG肝硬化腹水組601.72±0.413.14±1.16肝硬化無腹水組301.02±0.282.31±0.57對(duì)照組300.89±0.221.66±0.39

2.2 肝硬化腹水組、肝硬化無腹水組、對(duì)照組尿α1-MG、尿β2-MG比較 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組及對(duì)照組比較，尿α1-MG、尿β2-MG均顯著升高(P<0.001)。而肝硬化無腹水組與對(duì)照組比較，尿α1-MG、尿β2-MG略升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

組別例數(shù)尿α1-MG尿β2-MG肝硬化腹水組6017.98±12.030.82±0.60肝硬化無腹水組308.60±2.270.21±0.16對(duì)照組305.11±1.260.19±0.10

2.3 不同病因肝硬化腹水患者血清Cys C、血清β2-MG的比較 肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組及其他病因肝硬化組三組間比較，血清Cys C、β2-MG差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表3)。

組別例數(shù)血清CysC血清β2-MG肝炎后肝硬化組301.76±0.393.07±1.18酒精性肝硬化組301.72±0.393.13±1.16其他病因肝硬化組301.68±0.473.22±1.19

2.4 不同病因肝硬化腹水患者尿α1-MG、尿β2-MG的比較 肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組及其他病因肝硬化組三組間尿α1-MG、尿β2-MG差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

組別例數(shù)尿α1-MG尿β2-MG肝炎后肝硬化組3016.69±12.370.79±0.51酒精性肝硬化組3017.47±11.300.91±0.71其他病因肝硬化組3019.08±12.750.77±0.60

3 討論

目前國內(nèi)外對(duì)HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)比較明確，但對(duì)肝硬化腹水患者早期腎功能損傷(亞臨床HRS)的診斷指標(biāo)研究較少，并且對(duì)不同病因肝硬化腹水患者腎功能早期損傷的對(duì)比研究較少。因此，本研究通過檢測SCr及BUN正常的肝硬化患者血清Cys C、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG并分析不同肝硬化病因?qū)ι鲜鲋笜?biāo)的影響，探討血清Cys C在診斷與識(shí)別肝硬化腹水患者亞臨床HRS的意義，為早期發(fā)現(xiàn)亞臨床HRS，預(yù)防HRS的發(fā)生提供理論依據(jù)。

在已知的反映GFR及腎功能損傷的內(nèi)源性指標(biāo)中，BUN、SCr是目前廣泛應(yīng)用于臨床并被作為判斷腎功能受損的指標(biāo)，但其存在一定局限性，同時(shí)在不同程度上受到某些因素的影響，由于腎臟強(qiáng)大的代償功能，只有GFR小于50%時(shí)才出現(xiàn)BUN、SCr的升高，不能作為反映早期GFR變化及腎功能損傷的內(nèi)源性標(biāo)志物。菊粉清除率(inulin clearance, Cin)是目前國內(nèi)外公認(rèn)的評(píng)估GRF的金標(biāo)準(zhǔn)，但受其價(jià)格、操作及排泄物污染等影響，不適合常規(guī)應(yīng)用。內(nèi)生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate, Ccr)評(píng)價(jià)GFR比SCr更準(zhǔn)確，因此廣泛應(yīng)用于臨床，但其檢查方法麻煩，受SCr測定的影響，并且Ccr的計(jì)算公式存在著缺陷，且公式多來源于非肝硬化患者，因此應(yīng)用于肝硬化患者評(píng)價(jià)GFR需進(jìn)一步研究。α1-MG產(chǎn)生比較穩(wěn)定，容易通過腎小球?yàn)V過膜，絕大部分又能在腎小管被重新吸收，不受尿pH的影響，已成為國內(nèi)外公認(rèn)的反映早期腎小管損傷的敏感指標(biāo)之一[2]。但α1-MG在重癥肝炎、肝壞死時(shí)因其生成減少，致使腎小球?yàn)V過功能損傷時(shí)也不能明顯升高。有國內(nèi)研究[3]表明，血β2-MG比SCr能更準(zhǔn)確地反映GFR，在肝硬化早期即升高，但因肝硬化患者免疫功能發(fā)生紊亂，使血β2-MG釋放與合成增多，不能單獨(dú)用來評(píng)價(jià)肝硬化患者腎功能損傷。β2-MG只能由近端腎小管重吸收，當(dāng)近端腎小管功能受損時(shí)，它的重吸收減少，尿β2-MG濃度會(huì)升高，因此可作為評(píng)價(jià)腎小管功能早期損傷的敏感指標(biāo)[4]。但尿β2-MG在酸性尿中容易分解，并受尿路感染、IgG腎病、惡性腫瘤等外界因素影響。血清Cys C是一種非糖基化堿性蛋白質(zhì), 分子量小，可以自由通過腎小球?yàn)V過，在腎小管細(xì)胞內(nèi)被完全分解，不能重新吸收入血，且不能在腎小管分泌，腎臟是其唯一的清除器官，且不受年齡、性別、感染、肌肉狀態(tài)等影響，因此近年的研究[5]表明，血清Cys C是一種較為理想的評(píng)價(jià)GFR的內(nèi)源性物質(zhì)，可作為預(yù)測血BUN、SCr水平正常的肝硬化患者HRS發(fā)生的有效指標(biāo)。

本研究表明肝硬化無腹水患者尿α1-MG與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而肝硬化腹水患者較對(duì)照組及無腹水組明顯升高，考慮肝硬化無腹水時(shí)無腎功能損傷，而在出現(xiàn)腹水后出現(xiàn)腎小管功能損傷，尿α1-MG升高。肝硬化有腹水或無腹水患者血清β2-MG較健康組均明顯升高，在合并腹水患者中升高更明顯，而尿β2-MG在肝硬化無腹水患者與健康組對(duì)比中無明顯差異，而在合并腹水的肝硬化患者中顯著升高。血清Cys C水平>1.5 mg/L在肝硬化無腹水組有4例，而在腹水組有47例，其整體水平在肝硬化無腹水組與對(duì)照組之間無顯著性差異，在腹水組患者與無腹水組及對(duì)照組之間比較顯著升高。

上述對(duì)腎功能的檢查指標(biāo)結(jié)果表明，血清Cys C、BUN、SCr、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG 在肝硬化無腹水組與對(duì)照組比較無顯著性差異，說明肝硬化無腹水組患者無明顯腎功能損傷的表現(xiàn)，而上述指標(biāo)在肝硬化腹水患者中明顯升高，說明肝硬化腎功能損傷發(fā)生在腹水基礎(chǔ)上，血清Cys C、血清β2-MG等反映腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)升高，與尿α1-MG、尿β2-MG等反映腎小管等功能的指標(biāo)升高一起說明了肝硬化腹水患者出現(xiàn)了早期腎功能損傷，表現(xiàn)在腎小球?yàn)V過功能下降及腎小管功能損傷兩方面，肝硬化腹水患者同時(shí)存在著腎小球?yàn)V過功能損傷及腎小管功能損傷為特征的早期腎功能損傷。上述指標(biāo)在不同病因肝硬化腹水患者之間比較無顯著性差異。

綜上所述，肝硬化腹水患者在BUN、SCr升高之前即早期腎功能損傷，血清Cys C、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG的變化從不同角度反映了肝硬化患者腎小球及腎小管的早期損傷，可作為診斷亞臨床HRS的指標(biāo)。

[1]Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis [J]. J Hepatol, 2008, 48(Suppl 1): S93-S103.

[2]Alter ML, Kretschmer A, Von Websky K, et al. Early urinary and plasma biomarkers for experimental diabetic nephropathy [J]. Clin Lab, 2012, 58(7-8): 659-671.

[3]劉志武, 李莉, 譚榜云, 等. 血清β2微球蛋白在慢性乙型肝炎中的臨床意義探討[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床, 2010, 7(7): 636-637.

[4]谷茂林. HBV相關(guān)慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清β2微球蛋白和胱抑素C聯(lián)合檢測的臨床意義[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(4): 280-282. Gu ML. Diagnostic value of serum β2-microglulin and cystatin C measurements for liver disease [J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(4): 280-282.

[5] Adiyanti SS, Loho T. Acute kidney injury (AKI) biomarker [J]. Acta Med Indones, 2012, 44(3): 246-255.

(責(zé)任編輯：王全楚)

The significance of serum Cys C and β2-MG combined with urine α1-MG and β2-MG on hepatorenal syndrome diagnosis

JI Guixian, GAO Fulai, FU Likun, LI Li, XIE Changshun, ZHANG Lili

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China

Objective To investigate clinical significance of serum Cys C and β2-MG and urine α1-MG and β2-MG changes in patients with subclinical hepatorenal syndrome (HRS). Methods Ninety cirrhotic patients in the First Hospital of Qinhuangdao were chosen for the study from Aug. 2011 to Aug. 2013. According to clinical manifestations and causes grouping, serum Cys C, β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were detected by biochemical analyzer, serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were compared in different groups of patients. Results Compared with cirrhosis without ascites group and the control group, serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were significantly increased in liver cirrhosis ascites group (P<0.05). Compared with control group, serum Cys C, urine α1-MG, urine β2-MG were elevated in cirrhosis without ascites group, but there was no significant difference (P>0.05). Serum β2-MG was significantly higher (P<0.05); serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG had no significant difference in different causes of liver cirrhosis ascites patients (P>0.05). Conclusion Serum Cys C, serum β2-MG combined with urine α1-MG, urine β2-MG identify subclinical HRS to provide the basis for the early prevention and treatment of HRS.

Hepatorenal syndrome; Serum Cys C; Serum β2-MG; Urine α1-MG; Urine β2-MG

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.022

紀(jì)桂賢，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病研究。E-mail: 826817146@qq.com

張利利，碩士研究生，主治醫(yī)師。E-mail:zhangll0059@163.com

R575

A

1006-5709(2017)07-0802-03

2017-02-08