M細(xì)胞及AIEC經(jīng)M細(xì)胞途徑致克羅恩病研究進(jìn)展

楊厚淶，孫華文，孫科明，王秋爽

武漢大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430060

M細(xì)胞及AIEC經(jīng)M細(xì)胞途徑致克羅恩病研究進(jìn)展

楊厚淶，孫華文，孫科明，王秋爽

武漢大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430060

M細(xì)胞具有特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)，其作為腸道一種免疫細(xì)胞，也是一種特殊的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞，與腸黏膜免疫功能密切相關(guān)。在克羅恩病(Crohn’s disease,CD)早期，存在M細(xì)胞增生、破裂這種細(xì)胞學(xué)水平的病理?yè)p傷，本研究就目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者所做M細(xì)胞的起源、形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能及貼壁侵入性大腸桿菌(adherent-invasive Escherchia coli,AIEC)經(jīng)M細(xì)胞途徑致CD研究進(jìn)展作一概述。

M細(xì)胞；起源；形態(tài)結(jié)構(gòu)；功能；克羅恩??；侵入性大腸桿菌

消化道黏膜是人體最大的免疫器官。消化道黏膜表面經(jīng)常受到外來(lái)抗原物質(zhì)侵襲，如病毒、細(xì)菌及顆粒物質(zhì)和寄生蟲(chóng)等。胃腸道抗原物質(zhì)的行為很大程度上由它們與胃腸道的各種障礙相互作用決定。這些障礙包括胃液pH環(huán)境、胃腸道酶降解、黏液屏障和腸上皮屏障。在胃中，酸性環(huán)境中能誘導(dǎo)腸內(nèi)容物氧化或水解。胃腸酶，如蛋白酶、核酸酶和脂肪酶，導(dǎo)致生物分子的降解和消化。因此，腸上皮是調(diào)節(jié)進(jìn)入腸腔的物質(zhì)侵入全身和淋巴循環(huán)的物理和生理屏障。腸道黏膜內(nèi)存在豐富的孤立淋巴小結(jié)、彌散淋巴組織及集合淋巴小結(jié)，這些共稱(chēng)為腸道相關(guān)淋巴組織(GAIT)。腸上皮的保護(hù)作用主要由于免疫感應(yīng)組織的存在，即Peyer氏斑(PP)，可以觸發(fā)抗原刺激后的免疫反應(yīng)[1]。這種上皮的特征在于存在微褶皺細(xì)胞(Microfold cell，M細(xì)胞)，其表面沒(méi)有致密的微絨毛，取而代之的是豐富的小微褶皺，也有人稱(chēng)之為膜性細(xì)胞(membranous cell)。腸道M細(xì)胞主要存在于PP上的濾泡相關(guān)上皮細(xì)胞(follicle-associated epithelium，F(xiàn)AE)、孤立淋巴結(jié)、闌尾和胃腸道外的黏膜相關(guān)淋巴組織；也是除小腸上皮細(xì)胞外，參與腸道免疫的細(xì)胞，是一種特殊的抗原運(yùn)轉(zhuǎn)細(xì)胞(包括轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、病毒、細(xì)菌、顆粒物質(zhì)和寄生蟲(chóng)等)[2-3]。

1 M細(xì)胞的分化起源

目前認(rèn)為，M細(xì)胞起源于小腸微絨毛和派氏結(jié)圓頂之間隱窩內(nèi)的干細(xì)胞，該類(lèi)干細(xì)胞具有不確定的分化方向，有兩種完全不同的分化、遷移軸，可向微絨毛方向遷移，此類(lèi)細(xì)胞分化成為吸收性腸上皮細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和杯狀細(xì)胞，也可向派氏結(jié)圓頂遷移，此類(lèi)細(xì)胞則分化成為FAE細(xì)胞和M細(xì)胞[4]。目前為止，在體內(nèi)研究M細(xì)胞的功能仍然很困難，由于低M細(xì)胞數(shù)和對(duì)M細(xì)胞分化程序缺乏了解，導(dǎo)致缺乏一些實(shí)驗(yàn)工具來(lái)操縱M細(xì)胞在體內(nèi)的功能[5]。體外研究已經(jīng)表明，PP的衍生細(xì)胞可以在人結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞誘導(dǎo)出M細(xì)胞的特性。功能性M細(xì)胞在B細(xì)胞缺陷[6]、CD137缺陷[7]和趨化因子CC受體6(CC R6)缺陷的小鼠中均不存在。在CCR6缺陷小鼠，該表型可以通過(guò)CCR6+CD11cintB細(xì)胞[8]的植入被還原正常，這表明B細(xì)胞可以誘導(dǎo)M細(xì)胞的表型。最近這個(gè)概念被改進(jìn)，以區(qū)別在M細(xì)胞發(fā)展的兩個(gè)獨(dú)立的步驟：(1)M細(xì)胞譜系B細(xì)胞非依賴(lài)性分化;(2)B細(xì)胞依賴(lài)性分化，其導(dǎo)致功能活性轉(zhuǎn)運(yùn)M細(xì)胞的形成[7]。M細(xì)胞的分化程序可以被NF-κB配體(RANKL)的受體活化劑的應(yīng)用誘導(dǎo)，這種活化劑是非造血間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的腫瘤壞死因子(TNF)超家族成員[9]。通過(guò)RANKL途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生的M細(xì)胞已經(jīng)具備功能M細(xì)胞的詳細(xì)轉(zhuǎn)錄組分析，并識(shí)別ETs轉(zhuǎn)錄因子SpiB，它是驅(qū)動(dòng)M細(xì)胞分化程序[10]的一個(gè)關(guān)鍵因素。接著，B細(xì)胞被認(rèn)為引發(fā)基底氣囊的形成，并通過(guò)CD137-CD137L相互作用[7]誘導(dǎo)前體M細(xì)胞功能性成熟。因此，根據(jù)M細(xì)胞在不同分化步驟的受損，上皮細(xì)胞可能會(huì)出現(xiàn)一些特征性的M細(xì)胞，但不是功能性抗原提呈細(xì)胞。因此，對(duì)M細(xì)胞分化程序更深入的了解才有可能促進(jìn)體內(nèi)M細(xì)胞功能的實(shí)驗(yàn)調(diào)制。

2 M細(xì)胞的結(jié)構(gòu)

M細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)運(yùn)功能的發(fā)揮與其特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)密切相關(guān)。在腸道中吸收上皮細(xì)胞和M細(xì)胞(非吸收性的上皮細(xì)胞)通過(guò)緊密連接(TJs)互連，從而形成一個(gè)相對(duì)不可滲透的限制外來(lái)物質(zhì)吸收的屏障。但在結(jié)構(gòu)上M細(xì)胞與腸上皮細(xì)胞有顯著區(qū)別：其表面的糖被層厚度僅為20 nm，明顯低于腸上皮細(xì)胞的400 nm。M細(xì)胞頂端缺乏刷狀緣，有利于與腸腔內(nèi)容物的接觸和黏附；M細(xì)胞頂端呈圓頂狀，M細(xì)胞基底層凹陷形成“口袋樣”結(jié)構(gòu)，其頂部及周邊胞質(zhì)很薄，這樣縮短了外源物質(zhì)的跨胞轉(zhuǎn)運(yùn)距離，該結(jié)構(gòu)中含有豐富的淋巴細(xì)胞及少量巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞，有利于抗原物質(zhì)快速進(jìn)入上皮下淋巴組織，從而誘導(dǎo)黏膜免疫應(yīng)答，胞質(zhì)中含有大量的吞飲小泡，M細(xì)胞的基底膜常常是不連續(xù)的，可允許淋巴細(xì)胞自由穿過(guò)[11]；與腸道其他細(xì)胞不同，M細(xì)胞具有降低的蛋白酶活性和較少糖萼，這樣可以保持外源物質(zhì)轉(zhuǎn)胞后的特性較少改變[12]。

3 M細(xì)胞的功能

在腸道，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的抗原提呈細(xì)胞包括M細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、杯狀細(xì)胞。M細(xì)胞有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)胞容量，并能傳輸多種類(lèi)型的材料，如細(xì)菌、病毒和抗原，從而誘導(dǎo)管腔底層淋巴組織發(fā)生免疫應(yīng)答[13-15]。Rios等[16]研發(fā)了一種特殊實(shí)驗(yàn)小鼠，這種小鼠腸道上皮Tnfrsf11a有條件地缺失，從而使RANKL依賴(lài)的M細(xì)胞分化的受體激活劑無(wú)效。他們用這種小鼠來(lái)研究腸道M細(xì)胞在取樣抗原從而刺激分泌SIgA作為對(duì)腸道細(xì)菌的免疫應(yīng)答中的角色和作用。腸道無(wú)M細(xì)胞的小鼠，表現(xiàn)出PP中的生發(fā)中心(germinal center,GC)成熟明顯延遲和固有層的IgA漿細(xì)胞的出現(xiàn)顯著延遲，導(dǎo)致在成年小鼠糞便的SIgA的水平減弱持續(xù)存在。分析RANKL缺失小鼠腸道SIgA的反應(yīng)，認(rèn)為在促進(jìn)GALT對(duì)共生菌群的抗原提呈，從而啟動(dòng)SIgA的生產(chǎn)，維持具有豐富定植共生菌群的上皮組織免疫動(dòng)態(tài)平衡等方面，M細(xì)胞有舉足輕重的作用。納米粒和細(xì)菌可引起M細(xì)胞頂膜皺裂和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排，繼而被細(xì)胞吞噬[17]。病毒等則通過(guò)網(wǎng)格蛋白包被小泡被M細(xì)胞內(nèi)吞。麥胚凝集素(WGA)則通過(guò)受體介導(dǎo)被內(nèi)吞。M細(xì)胞通過(guò)吞噬、胞吞、胞飲和跨胞轉(zhuǎn)運(yùn)等多種機(jī)制將腸腔中的外源性大分子物質(zhì)運(yùn)送至腸道固有層。在腸道，病原體可以把M細(xì)胞作為穿過(guò)上皮屏障的門(mén)戶(hù)[18]。

M細(xì)胞表面存在一些重要的病原體識(shí)別受體(PRRs)，如血小板活化因子受體(PAFR)、Toll受體4(TLR-4)、α5β1-整合素、CD155及小窩蛋白-1[19]等在小鼠和人的M細(xì)胞表面都有表達(dá)[20]。PRRs與細(xì)菌的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)，如肽聚糖、脂多糖、脂磷壁酸和細(xì)菌鞭毛蛋白分子等相互作用，構(gòu)成消化道內(nèi)抗原或病原微生物轉(zhuǎn)位的關(guān)鍵。Ma等[21]開(kāi)發(fā)脂質(zhì)脂球體(PLGA)，且觀察到脂質(zhì)球體顯示出比裸的PLGA粒子模型更高的M細(xì)胞轉(zhuǎn)胞效率。Fievez等[22]研究表明，基于甘露糖修飾或肽類(lèi)似物的納米顆粒顯示出比正常精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的納米顆粒更有效的胞轉(zhuǎn)和口服接種。Mishra等[23]研究表明，外源凝集素錨定的PLGA納米微粒經(jīng)口服抗原傳遞可能引起強(qiáng)烈的黏膜和全身免疫反應(yīng)。Yoo等[24]確定了CKSTHPLSC肽(CKS9)，這種肽通過(guò)噬菌體吞噬侵染的便利強(qiáng)化殼聚糖納米粒子的跨M細(xì)胞轉(zhuǎn)胞。所述CKS9殼聚糖綴合物還用于裝飾多孔PLGA微粒遞送豬痢疾疫苗，誘導(dǎo)黏膜和系統(tǒng)免疫應(yīng)答[25]。

顆粒物質(zhì)的直徑影響M細(xì)胞對(duì)顆粒物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)微球粒徑<5 μm時(shí)，易于PP吸收進(jìn)入全身淋巴組織循環(huán)，導(dǎo)致全身免疫，產(chǎn)生大量IgG；當(dāng)粒徑位于5～10 μm時(shí)，經(jīng)PP吸收后，滯留其中，最終導(dǎo)致SIgA的生成；當(dāng)微球粒徑>10 μm時(shí)，被PP吸收得很少[26]。因此，直徑為1～10 μm的抗原微球進(jìn)入腸道后，既可以產(chǎn)生全身免疫反應(yīng)，也可以在病原容易入侵的黏膜部位產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)。此外，Wang等[27]發(fā)現(xiàn)，合成的載入介孔二氧化硅納米顆粒(BSA)具有130 nm、430 nm和1～2 mm的尺寸，并發(fā)現(xiàn)，在430 nm顆粒納米是最有效的口服免疫及引發(fā)全身和黏膜免疫應(yīng)答。

4 AIEC經(jīng)M細(xì)胞途徑致CD的相關(guān)研究

研究[28]表明，CD是一種腸道慢性反復(fù)發(fā)作的自身免疫性疾病。其特征為腸道免疫功能的失調(diào)，其確切的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，目前認(rèn)為感染、遺傳、環(huán)境及免疫異常共同參與了CD的發(fā)病。浦江等[29]對(duì)CD患者和正常對(duì)照組進(jìn)行透射電鏡、掃描電鏡觀察對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CD回腸黏膜圓丘頂部M細(xì)胞數(shù)量較正常對(duì)照組明顯增多，可見(jiàn)較多M細(xì)胞頂面隆起，淋巴細(xì)胞由頂面破裂的M細(xì)胞突入腸腔。他認(rèn)為，腸道病原體、抗原的慢性刺激與機(jī)體免疫異常，可能是導(dǎo)致CD患者腸道黏膜淋巴濾泡增生、M細(xì)胞顯著增多的原因。已經(jīng)證實(shí)，復(fù)發(fā)性CD的最早病變?yōu)镻P的糜爛[30]。

細(xì)菌參與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的發(fā)病機(jī)理，但機(jī)制知之甚少[31]。在CD患者腸道黏膜，貼壁AIEC數(shù)量的增加已經(jīng)在回腸和結(jié)腸被發(fā)現(xiàn)。此外，研究[32]發(fā)現(xiàn)，AIEC持續(xù)侵入腸上皮細(xì)胞并在其中繁殖，它們通常表達(dá)于M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的長(zhǎng)極菌毛基因A(lpfA)，因此，M細(xì)胞途徑更可能是細(xì)菌用于體內(nèi)侵入的主要初始路由。此外，研究[30]報(bào)道，在AIEC功能lpf操縱子的存在下，細(xì)菌編碼長(zhǎng)極性菌毛，它允許AIEC細(xì)菌與PP相互作用并跨越M細(xì)胞易位。Prorok-Hamon等[33]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸黏膜相關(guān)afa-1陽(yáng)性AIEC的數(shù)量在CD和結(jié)腸癌(CRC)增加。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小腸M細(xì)胞頂面表達(dá)的糖蛋白-2(GP-2)是表達(dá)FimH抗原的細(xì)菌如大腸埃希菌、傷寒沙門(mén)菌等特異性的轉(zhuǎn)胞吞受體[34]。研究還發(fā)現(xiàn)，具有Ⅲ型分泌系統(tǒng)的大腸埃希菌在M細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)速率也有明顯的提高[35]。當(dāng)大腸埃希菌表達(dá)Ⅰ型菌毛時(shí)其亞單位FimH能特異性黏附在M細(xì)胞的膜蛋白GP2糖基化的甘露糖殘基，從而誘導(dǎo)M細(xì)胞對(duì)大腸埃希菌的轉(zhuǎn)運(yùn)[36]。研究認(rèn)為，AIEC分泌各種促血細(xì)胞凝集素，侵入上皮細(xì)胞系，在巨噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，跨越M(微皺)細(xì)胞易位和損傷的DNA[33]。

綜上所述，M細(xì)胞具有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能，M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)抗原是啟動(dòng)黏膜免疫應(yīng)答重要的第一步[37]。在M細(xì)胞的“口袋”中，淋巴細(xì)胞能很快地與進(jìn)入的抗原發(fā)生作用，從而引起一系列的系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)。M細(xì)胞增生、破裂這種細(xì)胞學(xué)水平的病理?yè)p傷在AIEC引起的CD早期發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。綜合關(guān)于M細(xì)胞起源、結(jié)構(gòu)、功能、M細(xì)胞在CD早期的病理變化及AIEC經(jīng)M細(xì)胞途徑致CD相關(guān)研究，可以看出M細(xì)胞在AIEC致CD的過(guò)程中起關(guān)鍵性作用。M細(xì)胞可能作為AIEC入侵腸黏膜的第一門(mén)戶(hù)，當(dāng)M細(xì)胞被破壞后腸上皮屏障被破壞，這是CD多米諾骨牌效應(yīng)的第一步。接下來(lái)抗原對(duì)機(jī)體的長(zhǎng)期反復(fù)刺激，腸上皮局部反復(fù)的炎癥反應(yīng)，腸上皮細(xì)胞、M細(xì)胞等反復(fù)的增生，反復(fù)的被破壞，腸上皮對(duì)損傷的纖維修復(fù)，這樣促成CD的發(fā)生、發(fā)展。綜合所有研究觀點(diǎn)，本文推測(cè)了AIEC作用于M細(xì)胞引起CD的可能機(jī)制(見(jiàn)圖1)。

圖1 AIEC作用于M細(xì)胞引起CD的可能機(jī)制

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[36]Yu S, Lowe AW. The pancreatic zymogen granule membrane protein, GP2, binds Escherichia coli type 1 fimbriae [J]. BMC Gastroenterol, 2009, 9: 58.

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Research progress of M cell and AIEC caused Crohn’s disease by M cell-mediated pathway

YANG Houlai, SUN Huawen, SUN Keming, WANG Qiushuang

Department of Gastrointestinal Surgery, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

M cells, with special morphological structure, are a kind of immune cells in the gut, and also a kind of special antigen-transporting cells, and are closely related to the intestinal mucosal immune function. At an early stage of Crohn’s disease (CD), the presence of M cells proliferation and pathological fracture damage of cytology existed. This article will review literatures about M-cell origin, morphological structure, functions, and adherent-invasive Escherchia coli (AIEC) caused CD by M cell-mediated pathway in recent years.

M cell; Origin; Morphological structure; Function; Crohn’s disease; AIEC

國(guó)家自然科技基金資助項(xiàng)目(81170368)

楊厚淶，在讀研究生，住院醫(yī)師，研究方向：炎癥性腸病。E-mail: 420528a24yg.cdb@sina.cn

孫華文，主任醫(yī)師，博士，研究方向：炎癥性腸病。E-mail： Sunhuawen888@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.027

R574.62

A

1006-5709(2017)07-0819-04

2016-08-01