宋維華
摘要:目的從血清E2、TPH2、5-HT水平的改變?nèi)胧?,探討二仙湯加味對陰虛火旺型更年期綜合征患者的改善作用,以進一步探討其作用機制。方法選取2016年3月1日—2017年2月28日莒縣中醫(yī)醫(yī)院婦科符合診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)的門診及住院女性患者60例,采用隨機數(shù)字法將60例患者分為二仙湯加味中藥治療組和利維愛西藥對照組,每組30例,治療12個月。2組患者均在治療前后進行Kupperman量表評分并抽取靜脈血2~3 mL,采用ELISA法檢測血清E2、TPH2、5-HT水平。結(jié)果①臨床療效比較:治療組的總有效率為933%,對照組的總有效率為80%,治療組的療效優(yōu)于對照組(P<005);②Kupperman量表積分比較:治療組與對照組對改善患者Kupperman量表積分方面均有顯著的療效(P<001),且治療組效優(yōu)于對照組(P<005);③在血清E2水平中,2組治療前后自身比較均有極顯著性差異(P<001);且治療組效優(yōu)于對照組(P<005)。④在血清TPH2水平中,2組治療前后自身比較均有極顯著性差異(P<001);且治療組效優(yōu)于對照組(P<005)。⑤血清5-HT水平中,2組治療前后自身比較均有極顯著性差異(P<001);且治療組效優(yōu)于對照組(P<005)。結(jié)論二仙湯加味可顯著增加更年期綜合征患者血清E2、TPH2、5-HT含量,從而起到防治更年期綜合征的作用。
關(guān)鍵詞:二仙湯;陰虛火旺型;更年期綜合征;E2;TPH2;5-HT
中圖分類號:R2855文獻標(biāo)志碼:A文章編號:1007-2349(2017)08-0040-03
更年期綜合征是婦科常見病之一,又稱“圍絕經(jīng)期綜合征”。在絕經(jīng)過渡時期約75%~90%的婦女會出現(xiàn)輕重不一的癥狀,如月經(jīng)紊亂、神經(jīng)精神癥狀、心血管系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等方面的改變[1-2]。隨著社會壓力的增大,流行病學(xué)研究表明,絕經(jīng)期婦女因卵巢功能衰退引發(fā)冠心病的幾率增加二三倍,引發(fā)骨質(zhì)疏松的幾率達(dá)到174%[3],極大的影響了患者的工作和生活。因此,更年期綜合征的防治已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點問題。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病普遍使用激素療法,其短期內(nèi)療效確切,但長期使用的受益/風(fēng)險比尚未肯定,存在誘發(fā)陰道出血、肝功能異常、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等危險[4]。近年來采用中醫(yī)藥防治本病,以其療效較好、副作用少的特點被廣大患者所接受,筆者根據(jù)多年臨床經(jīng)驗,以陰陽雙補原則,采用二仙湯加味治療更年期綜合征并取得很好的療效。國內(nèi)外研究證實[5],內(nèi)源性雌激素及神經(jīng)遞質(zhì)的變化與更年期綜合征的發(fā)生關(guān)系密切,而E2、TPH2和5-HT作為效應(yīng)因子均參與其代謝環(huán)節(jié),本研究在前期研究的基礎(chǔ)上,旨在進一步探索二仙湯加味對患者E2、TPH2和5-HT水平的影響,以完善二仙湯加味治療更年期綜合征的作用機制,為中醫(yī)治療尋找科學(xué)依據(jù)。
1臨床資料
11一般資料本研究所收集的病例均來自2016年3月1日—2017年2月28日莒縣中醫(yī)醫(yī)院婦科符合診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)的門診及住院女性患者60例,采用隨機數(shù)字法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例患者分為治療組和對照組,每組30例。分組方法:計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字,分配卡片放入密封不透光信封,隨機分配卡由專人保管,合格受試者進入研究時抽取,根據(jù)抽取的序號確定組別和治療方案。完成療程者共60例,無脫落病例。其中治療組30例,年齡最大57歲,最小42歲,平均年齡(4739±421)歲;病程最短2個月,最長23個月,平均病程(1036±729)月;對照組30例,年齡最大59歲,最小45歲,平均年齡(5013±572)歲;病程最短3個月,最長30個月,平均病程(1341±932)月。對2組受試者年齡、病程進行比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>005),2組具有可比性。
12診斷標(biāo)準(zhǔn)
121西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]相關(guān)內(nèi)容擬定。①年齡40~60歲的女性患者;②除月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)外,潮熱汗出是典型的特異性癥狀,可伴有煩躁易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、記憶力減退、血壓波動,腰腿酸痛等;③內(nèi)分泌測定:雌二醇、促卵泡激素和促黃體生成素。以上癥狀中,月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、潮熱汗出為必備,根據(jù)年齡、癥狀及輔助檢查,并排除內(nèi)、外科及婦科器質(zhì)性疾病即可診斷。
122中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],符合陰虛火旺證。主癥:頭[HJ2.3mm]部面部陣發(fā)性烘熱汗出,月經(jīng)紊亂,咽干口燥,頭痛。次癥:五心煩熱、月經(jīng)量失調(diào),絕經(jīng)前后、或崩或漏,經(jīng)色鮮紅,眩暈耳鳴(排除梅尼爾綜合癥),腰膝酸疼(排除外傷),心悸失眠,皮膚干燥瘙癢,尿少色黃,舌紅少苔,脈細(xì)數(shù)。具備主癥3項以上,次癥2項以上,舌脈相同即為確診。
13納入標(biāo)準(zhǔn)①符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡為40~60歲的女性患者③近3個月內(nèi)未使用雌激素類藥物及避孕藥物;④知情同意者。
14排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合本病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②雙側(cè)卵巢切除、卵巢腫瘤或卵巢早衰者;③年齡在40歲以下或60歲以上者;④合并有嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病的患者;⑤近3個月內(nèi)使用雌激素類藥物及避孕藥物者;⑥正在參與其他臨床試驗者;⑦不同意簽署知情同意書者。
15剔除和脫落病例標(biāo)準(zhǔn)①誤診;②未按規(guī)定接受治療者;③無任何檢測記錄者;④由于采用某種禁用的療法,以致無法評估療效;⑤采用該法有效,但患者為加速療效,合并使用其他療法或藥物而無法判定療效;⑥受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)受試、自動退出者均為脫落病例。
2研究方法
21治療方案
211治療組處方組成:山萸肉12 g,仙茅9 g,仙靈脾9 g,巴戟天9 g,當(dāng)歸9 g,黃柏6 g,知母6 g,玄參9 g,澤瀉9 g。服用方法:中藥水煎,日1劑,溫服。療程:4周為1個療程,連續(xù)服用3個療程。
212對照組藥物:利維愛25 mg(南京歐加農(nóng)制藥有限公司,生產(chǎn)批號:LG-2005-10)。主要成分:7-甲基異炔諾酮。服用方法:口服,每次25 mg,每日1次。療程:連續(xù)服用12周。
22觀察指標(biāo)①國內(nèi)改良的Kupperman量表評分[7]。輕度者總積分15~20分,中度者總積分21~35分,重度者總積分>35分??傆嫹譃?~63分。于治療前及最后一次治療結(jié)束后由專業(yè)人員各進行1次評分。②對患者血清E2、TPH2、5-HT水平測定。于治療前及最后1次治療結(jié)束后各進行1次抽取前臂靜脈血。
23檢測方法血清E2、TPH2、5-HT這3個指標(biāo)均在濟南新豐檢驗中心進行檢測。治療組及對照組患者在未進行任何治療之前及最后1次治療后抽取靜脈血2~3 mL。以上標(biāo)本離心去除懸浮物,避免溶血和高血脂標(biāo)本,所有樣本以無菌試管留取,室溫放置待凝固后3000 r/min離心10 min,分離血清,置于-20°C冰柜內(nèi)保存,待所有標(biāo)本采集完成后一次性成批監(jiān)測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析(ELISA)法,具體按照試劑盒說明書操作步驟進行。
3療效觀察
31療效評定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》并結(jié)合本研究實際情況制定。計算公式:N=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。治愈:臨床癥狀消失,療效指數(shù)N≥95%;顯效:癥狀明顯好轉(zhuǎn),70%≤療效指數(shù)N<95%;有效:癥狀有所好轉(zhuǎn),30%≤療效指數(shù)N<70%;無效:癥狀無好轉(zhuǎn)或惡化,療效指數(shù)N<30%。
32統(tǒng)計學(xué)處理將臨床收集到的病例資料交由專業(yè)的統(tǒng)計人員保管,采用雙人雙錄入的方法進行數(shù)據(jù)校正,以確保原始數(shù)據(jù)的完整、準(zhǔn)確。所有數(shù)據(jù)均在SPSS180統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計。計量資料符合正態(tài)分布則采用t檢驗;不符合正態(tài)分布、方差不齊則采取非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。確定以P<005差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,以P<001為具有極顯著性差異。
33結(jié)果分析
3312組臨床療效比較見表2。
3322組Kupperman量表積分比較見表3。
333雌二醇(E2)水平比較見表4。
3342組治療前后色氨酸羥化酶2(TPH2)水平比較見表5。
3352組治療前后5-羥色胺(5-HT)水平比較見表6。
336安全性觀察各組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)和不良事件。
4討論
更年期綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“絕經(jīng)前后諸證”范疇,婦女七七斷經(jīng)之年,腎氣漸衰,天癸將絕而導(dǎo)致的沖任二脈空虛,臟腑氣血失調(diào)。本人根據(jù)多年婦科臨床經(jīng)驗,認(rèn)為更年期綜合征患者初期多為腎陰不足,久之真陰真陽雙虧,虛火上炎,病機以腎氣不足,陰虛火旺在臨床多見。二仙湯加味既能補充真陰真陽,又可內(nèi)瀉虛火,真正達(dá)到陰陽雙補之功效。其中山茱萸、仙茅、仙靈脾為君,溫而不燥,行以溫補腎陽,補益肝腎;巴戟天可補腎陽、壯筋骨;知母、黃柏入腎經(jīng),瀉相火而堅腎陰;當(dāng)歸補血養(yǎng)血,調(diào)理沖任;玄參可清熱養(yǎng)陰生津;澤瀉亦可清瀉腎火。9味藥辛溫與苦寒同用,溫補與寒瀉并舉,共奏陰陽雙補,調(diào)和沖任之功。現(xiàn)代研究亦表明[8-9]二仙湯可延緩下丘腦-垂體性腺軸(HPG軸)衰老并能刺激下丘腦促性腺激素釋放GnRH的功能增強。也有動物實驗證實二仙湯可明顯改善卵巢功能,增強血漿雌二醇的合成能力,使血清黃體生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)的含量降低[10-11]。
雌二醇(E2)是維持女性性功能及第二體征最重要的激素,是性激素紊亂疾病的評定指標(biāo)之一。目前一致認(rèn)為卵巢功能及下丘腦-垂體功能低下是引起更年期綜合征的主要原因,其平衡失調(diào)可導(dǎo)致E2分泌減少并影響植物神經(jīng)中樞及其支配下的各個臟器功能。5-羥色胺又稱血清素(Serotonin),是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),廣泛分布于人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng),具有調(diào)節(jié)情志的作用,當(dāng)雌激素降低時,神經(jīng)介質(zhì)分泌異常,神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫功能失調(diào),進而導(dǎo)致情志的變化。國外研究表明[12],E2可通過中縫核ERbeta影響5-HT的神經(jīng)元細(xì)胞,繼而影響5-HT的代謝。也有基礎(chǔ)研究顯示[13],E2可以增加哺乳類動物體內(nèi)的TPH2含量,而5-HT水平與TPHmRNA呈正相關(guān),因此推斷E2或許是通過增加TPH2的表達(dá)提高5-HT的水平。有其他相關(guān)研究結(jié)果還包括Bancroft等[14]認(rèn)為人體內(nèi)催乳素是5-HT水平變化的標(biāo)志性物質(zhì),研究人員對在黃體期的患者給予TPH2后,體內(nèi)催乳素濃度顯著升高,提示TPH2可以增加人體內(nèi)5-HT的含量。本實驗結(jié)果表明二仙湯加味可顯著增加更年期綜合征患者血清E2、TPH2、5-HT的水平,與此假設(shè)相符合。
綜上所述,二仙湯加味通過刺激E2分泌進而促進TPH2的表達(dá)最終增高5-HT水平,可能是二仙湯通過刺激雌激素產(chǎn)生作用的機制之一,但由于條件有限,其發(fā)生的具體環(huán)節(jié)仍有待闡明。
參考文獻:
[1]王淑貞婦產(chǎn)科理論與實踐[M]2版.上海:上??茖W(xué)技術(shù)出社,1995:472
[2]曹級孫絕經(jīng)期早期和中期的相關(guān)疾病[J].實用婦產(chǎn)科雜志,1999;15(4):169
[3]董勝蓮,李丹,陳長香,等22省(市)女性更年期抑郁現(xiàn)狀調(diào)查[J].中國衛(wèi)生事業(yè)管理,2010,31(5):347
[4]National high blood pressure education program coordinating committeeSeventh report of the joint national committee on preventionDetection,Evaluation,and treatment of high blood pressure[J].Hyperrension,2003,(42):1206-1252
[5]GundlahC,SimonLD,AuethaehSBDifferences in hypothalamiec serotonin between estrous phases and gender:an in vivo microdialysis study[J].BrainRes,1998,7859(l):91-96
[6]衛(wèi)生部中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002
[7]來佩琍,婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[M].北京:科學(xué)技術(shù)出版社,2001:332-333
[8]楊宇玲,何茁,陳豫,等“二仙湯”從腎“三辨(病-證-狀態(tài))論治”更年期功能性消化不良[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2015,(2):22-25
[9]胡偉,楊明華,陳婉姬,等仙茅、淫羊藿配伍對腎陽虛小鼠血漿ACTH和cAMP含量的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2015,(8):923-927
[10]趙笛,趙丕文,武虹波,等二仙湯對順鉑所致大鼠卵巢早衰模型中卵巢顆粒細(xì)胞增殖及周期的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2017,(2):131-136
[11]高雅楠,袁婷,詹瑧,等二仙湯水提物對小鼠脾臟和卵巢細(xì)胞作用的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2016,(8):11-15
[12]BetheaCL,Lu NZ,Gundlah C,etalDiverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system[J].Front Neuroendocrinol,2002,23(l):41-100
[13]BetheaCL,MirkesSJ,ShivelyCA,etalSteroid regulation of tryptophan hydroxylase protein in the dorsal raphe of macaques[J].Biol psyehiatry,2000,47(6):562-576
[14]Baneroft J,Cook A,Davidson D,etalBlunting of neuroendoerine responses to infusion of L-tryptophan in women with perimenstrual mood change[J].Psychol med,1991,21(2):305-312