糖尿病腎臟病患者尿白蛋白排泄率與骨代謝生化指標(biāo)相關(guān)性分析

苗翠曉 馮正平

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是 糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病致死、致殘的主要原因。UAER是早期診斷DKD的敏感指標(biāo)。糖尿病是慢性腎臟病的主要原因之一，慢性腎臟病患者易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂、礦物質(zhì)代謝失衡［1］。相關(guān)研究顯示DKD患者骨脆性增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高［2］。骨代謝生化指標(biāo)可較骨密度提前半年至1年的時(shí)間發(fā)生改變，可反映骨代謝、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估抗骨質(zhì)疏松藥物療效［3］。但目前關(guān)于UAER與骨代謝生化指標(biāo)之間關(guān)系的研究尚少，因此本研究以重慶地區(qū)絕經(jīng)后女性和50歲及以上男性的2型糖尿病患者為研究對(duì)象，分析UAER與骨代謝生化指標(biāo)的相關(guān)性，為臨床防治腎性骨病提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年10月至2015年6月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)選取302名研究對(duì)象，其中男性126名，女性176名。按UAER的水平將其分為3組，正常白蛋白尿組:UAER ＜30 mg/(g．Cr)，共132名(男53名，女79名);微量白蛋白尿組:30 mg/(g．Cr)≤UAER ＜300 mg/(g．Cr)，共 101 名(男44名，女57名);大量白蛋白尿組:UAER≥300 mg/(g．Cr)，共69名(男29名，女40 名)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。②腎小球?yàn)V過(guò)率大于60 mL/(min.1.73 m2)。③男性大于等于50歲，女性為自然絕經(jīng)1年以上。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①患有影響骨代謝、UAER疾病的患者，如甲狀旁腺疾病、甲狀腺疾病、骨轉(zhuǎn)移癌、垂體疾病、腎上腺疾病、肝功能不全、尿路感染、原發(fā)性腎小球腎炎等。②伴有嚴(yán)重感染、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高糖高滲綜合征等。③近期服用影響骨代謝的藥物，如雙膦酸鹽、糖皮質(zhì)激素、鈣劑等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況采集:記錄研究對(duì)象的年齡、女性絕經(jīng)年限、糖尿病病程、體重、身高。計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)BMI=體重/身高2(kg/m2)。

1.2.2 檢測(cè)設(shè)備:骨密度:采用美國(guó)HOLOGIC公司的Discovery A骨密度儀雙能X線吸收法(DXA)測(cè)量患者L1－4、股骨頸、全髖部、大轉(zhuǎn)子、Ward三角BMD，單位為g/cm2。尿肌酐及尿白蛋白采用透光比濁法。血清25(OH)D3采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法。血清骨堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素采用化學(xué)發(fā)光法。P1NP、β-CTX、BGP采用電化學(xué)法。肝功、腎功、Ca、Mg、P采用自動(dòng)生化分析。HbA1c采用高壓液相離子交換層析法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，對(duì)所有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，多樣本組間比較正態(tài)分布采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)、非正態(tài)分布采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Spearman等級(jí)相關(guān)分析UAER與骨代謝生化指標(biāo)及一般指標(biāo)之間的相關(guān)性。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組2型糖尿病患者一般資料

各組間年齡、女性絕經(jīng)年限、性別構(gòu)成、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。糖尿病病程及HbA1c在大量白蛋白尿組最高、正常白蛋白尿組最低，且組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of basic characteristics among different groups

2.2 各組2型糖尿病患者血Ca、P代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)

血Ca、P、Mg水平在三組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。血25(OH)D3水平隨著UAER升高逐漸降低，大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 各組血Ca、P代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)的比較(±s)Table 2 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indexes among different groups(±s)

表2 各組血Ca、P代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)的比較(±s)Table 2 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indexes among different groups(±s)

注:與正常白蛋白尿組比較，#P＜0.05;與微量白蛋白尿組比較，*P＜0.05

大量白蛋白2．28 ±0．40 2．26 ±0．10 2．23 ±0．10 Mg(mmol/L) 0．85 ±0．19 0．82 ±0．07 0．84 ±0．17 P(mmol/L) 1．17 ±0．19 1．17 ±0．24 1．20 ±0．42 25(OH)D3(ng/mL)15．23 ±6．42 13．93 ±5．12 10．70 ±4．58#*PTH(pg/mL)尿組Ca(mmol/L)項(xiàng)目 正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組37．88 ±16．85 37．37 ±18．49 38．77 ±17．24

2.3 各組2型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

血P1NP水平在正常白蛋白尿組最高，隨著UAER的升高逐漸降低，大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隨著UAER的升高，β－CTX逐漸升高、BGP逐漸降低，大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。BALP在三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 各組骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of biochemical markers of bone turnover among different groups(±s)

表3 各組骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of biochemical markers of bone turnover among different groups(±s)

注:與正常白蛋白尿組比較，#P＜0.05;與微量白蛋白尿組比較，*P＜0.05

大量白蛋白尿組PINP(ng/mL) 50.60±13.05 46.47±10.43 38.92±8.53#*項(xiàng)目 正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組β-CTX(ng/mL) 0.397±0.138 0.436±0.158# 0.497±0.156#BALP(μg/L) 4.34±3.65 3.84±2.49 3.43±2.02 BGP(ng/mL) 17.47±4.92 15.41±5.58# 14.39±3.75#

2.4 各組2型糖尿病患者骨密度的比較

三組間L1-4、全髖部、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward三角BMD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 各組骨密度比較(g/cm2，±s)Table 4 Comparison of bone mineral density among different groups(g/cm2，±s)

表4 各組骨密度比較(g/cm2，±s)Table 4 Comparison of bone mineral density among different groups(g/cm2，±s)

項(xiàng)目 正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組大量白蛋白尿組L1-40.780±0.133 0.796±0.169 0.801±0.162全髖部 0.767±0.113 0.755±0.150 0.747±0.146股骨頸 0.635±0.108 0.626±0.128 0.625±0.118大轉(zhuǎn)子 0.586±0.086 0.576±0.112 0.572±0.104 Wards三角0.469±1.126 0.455±0.134 0.432±0.143

2.5 2型糖尿病患者UAER與一般指標(biāo)及骨代謝生化標(biāo)志物相關(guān)性分析

2型糖尿病患者 P1NP、BGP、25(OH)D3與UAER呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù) r分別為:－0.335、－0.334、－ 0.371，P 值分別為:0.000、0.000、0.000。HbA1c、β－CTX、年齡、糖尿病病程與UAER呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為:0.377、0.279、0.131、0.365，P 值分別為:0.000、0.000、0.022、0.000。見表5。

表5 2型糖尿病患者各指標(biāo)與UAER的Spearman相關(guān)Table 5 The correlation analysis between UAER and the others

3 討論

BMD可反映部分骨強(qiáng)度。本研究將2型糖尿病患者分為正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組，發(fā)現(xiàn)3組間BMD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。該結(jié)果與 Montagnani等［4，5］研究結(jié)果相一致，且BMD受骨質(zhì)增生、骨折等影響較大。以上可知，DKD患者腎臟病變進(jìn)展至大量白蛋白尿期時(shí)BMD尚未發(fā)生明顯變化，因此可能需要早期檢測(cè)骨代謝生化指標(biāo)來(lái)評(píng)估骨代謝狀況。

P1NP和β－CTX是國(guó)際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)推薦使用的骨代謝標(biāo)志物。P1NP是反映骨形成的特異和敏感指標(biāo)，其特點(diǎn)為穩(wěn)定性好、不受激素影響［6］。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者P1NP在微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較有下降但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。相關(guān)性分析顯示P1NP與UAER呈負(fù)相關(guān)(P=0.000，r= －0.335)。這與高明、遲海燕等［7，8］研究的結(jié)果一致，說(shuō)明2型糖尿病患者在微量白蛋白尿期骨形成已經(jīng)開始減弱，大量白蛋白尿期骨形成下降更明顯。β-CTX是1型膠原降解產(chǎn)物，間接反映破骨細(xì)胞活性，β-CTX升高提示骨吸收增加，骨質(zhì)流失。本研究發(fā)現(xiàn)β-CTX隨著UAER的升高顯著升高，相關(guān)性分析提示β-CTX與UAER呈正相關(guān)。Maghbooli等［9］將204名2型糖尿病患者按是否有糖尿病微血管病變分組，發(fā)現(xiàn)β-CTX隨著糖尿病微血管病變的加重呈上升趨勢(shì)，該結(jié)果與我們研究的結(jié)果類似。以上提示糖尿病腎臟疾病早期已經(jīng)存在骨吸收增強(qiáng)，隨著腎功能損害的加重骨形成減弱，骨量流失加劇，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

BGP是一種非膠原蛋白，血清BGP可直觀地反映成骨細(xì)胞活性，是成骨細(xì)胞功能、骨質(zhì)礦化的特異指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者隨著腎臟病變的加重BGP逐漸降低，微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。Chen等［10］的研究結(jié)果與我們的研究結(jié)果相一致。即DKD早期成骨質(zhì)礦化作用減弱，從而導(dǎo)致骨質(zhì)量降低。

25(OH)D3是體內(nèi)維生素D的主要儲(chǔ)存形式，可用于評(píng)估人體維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀況。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者25(OH)D3水平隨著腎臟病變的進(jìn)展逐漸降低，大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，相關(guān)性分析示25(OH)D3與UAER呈負(fù)相關(guān)，并且隨著DKD病情進(jìn)展25(OH)D3降低程度越明顯。以上結(jié)果可知DKD患者存在維生素D的缺乏。趙真等［11］得出類似的結(jié)論。維生素 D缺乏可激活RAS系統(tǒng)(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))活性，促進(jìn)腎臟病變的發(fā)生發(fā)展［12］。因此25(OH)D3缺乏或不足可能是DKD的危險(xiǎn)因素之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)維生素D可促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收［13］。維生素D減少可導(dǎo)致骨形成降低、骨吸收增強(qiáng)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。PTH是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的主要激素之一，其分泌受血清Ca離子的調(diào)節(jié)。本研究中2型糖尿病患者隨著UAER的升高PTH有上升趨勢(shì)、血Ca有下降趨勢(shì)但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血P、血Mg亦無(wú)顯著性變化。該結(jié)果可能與研究對(duì)象選取有關(guān)，本研究人群腎小球?yàn)V過(guò)率均高于60 mL/(kg.1.73 m2)。

HbA1c是評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c、年齡、糖尿病病程與UAER呈正相關(guān)。Shao等［14］發(fā)現(xiàn)DKD的發(fā)生發(fā)展與血糖控制情況、年齡、糖尿病病程關(guān)系密切。Zhou等［15］研究顯示2型糖尿病患者更好地控制血糖后UAER較前明顯降低。高糖引起DKD的機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)有多種機(jī)制被提及。Kitada等［16］表示高糖破壞多元醇通路，激活甘油二酯-蛋白激酶C通路，進(jìn)而增加氧化應(yīng)激、促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物的形成。此外，高糖不僅引起信號(hào)通路的改變，還可產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物引起血管功能紊亂，如引起血管內(nèi)皮損傷、炎癥及細(xì)胞凋亡等。Achemlal等［17］研究發(fā)現(xiàn)高糖導(dǎo)致BGP降低提示成骨減弱、骨形成減少、骨吸收增加。以上可知良好的血糖控制可延緩DKD的發(fā)展，同時(shí)對(duì)減少骨量丟失有一定作用。

綜上所述，糖尿病腎臟病患者易出現(xiàn)骨代謝紊亂，礦物質(zhì)代謝失衡。骨代謝生化指標(biāo)如P1NP、β-CTX、BGP、25(OH)D3能較BMD更早期地反映骨代謝狀態(tài)。糖尿病腎臟病患者早期檢測(cè)骨代謝生化指標(biāo)可為臨床骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。