馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療嬰幼兒表淺血管瘤的療效觀察

夏學(xué)穎??孫賽??張碧芳??李麗燕??陳容容??姜金豆??何偉??胡葵葵

[摘要] 目的 觀察馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）治療嬰幼兒血管瘤臨床療效，對比單純外用噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒表淺血管瘤的療效差別。 方法 選取2013年5月～2014年5月治療的嬰幼兒血管瘤患兒180例，根據(jù)家長意愿，分為聯(lián)合治療組（n=80）和對照組（n=100），聯(lián)合治療組在予以噻嗎洛爾滴眼液治療的同時，每月1次強(qiáng)脈沖光治療；對照組單純予以噻嗎洛爾滴眼液治療。兩組患兒均每個月來院復(fù)診，以照片的方式記錄瘤體治療情況。按治療效果評定，統(tǒng)計有效率和治愈率。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，分類變量采取χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。評價臨床效果。 結(jié)果 馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療效果優(yōu)于單純馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療，血管瘤吸收快，治療時間短，在相同的時間內(nèi)臨床治愈率高，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療嬰幼兒表淺血管瘤效果明顯優(yōu)于單純外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療，安全性高，簡單易行，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

[關(guān)鍵詞] 嬰幼兒血管瘤；馬來酸噻嗎洛爾滴眼液；強(qiáng)脈沖光；聯(lián)合治療

[中圖分類號] R739.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）12-28-05

Observation of curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light in treatment of infants with superficial hemangioma

XIA Xueying SUN Sai ZHANG Bifang LI Liyan CHEN Rongrong JIANG Jindou HE Wei HU Kuikui

Department of Plastic Surgery， Guangdong Women and Child Hospital， Guangdong， Guangzhou 510010， China

[Abstract] Objective To observe clinical curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light （IPL） in treatment of infants with superficial hemangioma and to compare the difference in curative effects of it and simple external application of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light in treatment of infants with superficial hemangioma. Methods 180 infants with superficial hemangioma who were treated in May 213 to May 2014 were selected. According to willing of parents， they were divided into the combined treatment group （n=80） and the control group （n=100）. The combined treatment group was treated by timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light for once every month. The control group was simply given timolol maleate eye drops. Infants in two groups all had return visit for every month and their r treatment for tumor as recorded by pictures. According to treatment effect， effective rate and cure rate were stated. Data processing and analysis were given by SPSS13.0 statistics software. Categorical variables were given chi-squared test and P<0.05 was the standard for statistical significance. Clinical curative effects were evaluated. Results Curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light was superior to that of simple application of timolol maleate eye drops. Hemangioma absorbed quickly and the treatment time was short. And clinical cure rate in the same time was higher. Differences between two groups were statistically significant. Conclusion Curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light is superior to that of simple application of timolol maleate eye drops. It had high safety and it is easy to operate. In addition， it has low incidence of adverse reactions.

[Key words] Infants with superficial hemangioma； Timolol maleate eye drops； Intense pulsed light； Combined treatment

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率高。60%以上發(fā)生于面部和頭頸部[1]。雖

然嬰幼兒血管瘤具有自行消退的特點(diǎn)，但能否自行消退、消退到何種程度仍無法判斷。自行消退的過程漫長，加之嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頭面頸部，外觀畸形對患兒及家長造成較大的心理壓力[2]。嬰幼兒血管瘤的治療已經(jīng)由過去的等待觀察逐漸演變?yōu)槟壳暗脑缙诜e極干預(yù)治療。自2013年5月～2014年5月，我們采用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合IPL治療嬰幼兒表淺血管瘤，與單獨(dú)外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液進(jìn)行對比觀察，比較血管瘤吸收消退時間及速度之間臨床療效的差別。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年5月～2014年5月，從就診于廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)美容科門診的1862例嬰幼兒血管瘤患者中篩選病例。共收集180例嬰幼兒淺表血管瘤患者，男60例，女120例。根據(jù)家長意愿，分為聯(lián)合治療組和對照組。使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（Timolol Maleate Eye Drops，5mL：25mg，0.5%濃度，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，H37022028）進(jìn)行治療，用藥前告知患兒家屬馬來酸噻嗎洛爾治療血管瘤目前為超處方藥，并詳細(xì)告知用藥方法，以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等，家屬表示理解并愿意簽署知情同意書后，方可給予用藥。嚴(yán)格按照制定的治療方法進(jìn)行治療及定期隨診。

入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學(xué)組最新指南[3]，按照病灶深淺，血管瘤可以分為淺表性、深部性、混合型和微增生性血管瘤。本研究納入淺表性和微增生性血管瘤，并且未進(jìn)行其他任何治療。同時排除以下情況：心電圖顯示心動過緩或竇房傳導(dǎo)阻滯者，心彩超顯示心衰或心臟嚴(yán)重畸形者，有哮喘或哮喘家族史者。

1.2 方法

IPL治療：采用武漢奇致激光公司生產(chǎn)的Queen型IPL系統(tǒng)，波長范圍560～1200nm，光斑為長方形，積0.8cm×3.4cm，使用三脈沖治療，能量28～35J/cm2。術(shù)前照相，患兒取合適體位，充分顯露治療區(qū)域，涂偶合劑，IPL光頭需與瘤體組織充分貼合，逐個光斑進(jìn)行照射，一般首次能量選擇28 J/cm2，以后每次能量增加2J/cm2，如果出現(xiàn)水皰，則下次治療需要降低能量。治療終點(diǎn)為皮損顏色變暗，每次治療間隔時間為28 ～ 30d，一般需要治療1～4次。治療后常規(guī)冰敷30min。

使用方法：將馬來酸噻嗎洛爾滴眼液直接滴至患處，日用保鮮膜覆蓋于瘤體表面，每日用藥3次，作用時間30min。用藥時避免用力摩擦瘤體表面，以防止?jié)⑵?、出血而?dǎo)致治療中止。每次用藥后觀察瘤體表面變化，是否有紅腫、皮疹、滲出等改變，每日觀察患兒神志、心率、呼吸、胃納情況，并詳細(xì)記錄。

隨診方法：聯(lián)合治療組及對照組均用圖像采集工具（佳能Canon Ixus300 HS相機(jī)）多角度記錄患兒瘤體變化，注意觀察瘤體體積、顏色/表面張力和范圍變化并記錄。每月復(fù)診1次，每次詳細(xì)記錄患兒瘤體變化情況，并做清晰的圖像采集。

停藥指征：門診復(fù)診時根據(jù)瘤體消退情況決定是否停藥，瘤體出現(xiàn)破潰、出血、感染須終止治療，瘤體外觀完全消退，可停藥。瘤體繼續(xù)增生根據(jù)情況決定改用其他治療方法。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

用藥后1個月進(jìn)行第1次隨訪，并做評估，總療程為6個月。6個月后評定治療效果，由2名具有多年血管瘤治療臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師制定治療效果等級評定標(biāo)準(zhǔn)[4]：Ⅰ級，繼續(xù)增生（病灶可見增生表現(xiàn)；Ⅱ級，穩(wěn)定（病灶無明顯變化）；Ⅲ級，瘤體較前明顯消退，體積縮小、顏色變淺、質(zhì)地軟化、表面張力下降；Ⅳ級，瘤體外觀完全消失或僅殘留少許病變。用治愈率和有效率來評估：治愈率，治療效果達(dá)到Ⅳ級病例數(shù)占同組病例數(shù)百分比；有效率，治療效果達(dá)到Ⅲ級及以上病例數(shù)占同組病例數(shù)百分比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)表示，分類變量采取χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

聯(lián)合治療組和對照組的年齡、瘤體部位、瘤體面積和厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合治療組中80例患兒IPL治療術(shù)后瘤體出現(xiàn)萎縮變暗的改變，結(jié)合外用噻嗎洛爾滴眼液治療后改變更加明顯。IPL治療1～4次，平均2.6次。對照組中瘤體治療1周左右開始起效，主要是顏色加深或變淡，然后瘤體變軟、縮小。6個月隨訪，治療組80例，有效率92.5%，治愈率28.8%；對照組100例，有效率57%，治愈率11%。聯(lián)合治療組有效率及治愈率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于6個月以上的患兒，血管瘤增殖緩慢，進(jìn)入晚期增殖期，單純外用噻嗎洛爾滴眼液后部分臨床改變并不明顯。血管瘤萎縮吸收速度，聯(lián)合治療組優(yōu)于對照組，且病程持續(xù)時間短（表1～3）。 聯(lián)合治療在不同年齡段的效果皆優(yōu)于對照組治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05） 。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

聯(lián)合治療組與對照組中病例在隨訪過程中均未見低血壓、心動過緩、心功能不全、氣急、睡眠改變等藥物不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組有5例患兒瘤體周圍出現(xiàn)米粒樣大小水皰，1～2周內(nèi)自行消褪；色素沉著2例；停用IPL 3月后逐漸恢復(fù)；1例患兒出現(xiàn)瘤體潰爛。所有病例均無瘢痕形成。對照組有2例患兒瘤體周圍出現(xiàn)濕疹樣反應(yīng)，5例患兒出現(xiàn)瘤體潰爛。兩組瘤體破潰位置均在皮膚皺褶處，可能與皮膚較為潮濕及摩擦相關(guān)。各種不良反應(yīng)的發(fā)生率見表4，兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

嬰幼兒血管瘤的主要治療方法包括藥物治療（外用或口服）、激光治療和手術(shù)治療，以往曾經(jīng)使用的放射治療、核素貼敷或注射治療、冷凍治療因后遺癥多，療效不可靠，已經(jīng)逐漸被淘汰，代之以最新的藥物治療、硬化劑注射和激光治療[2]。

血管瘤雖然治療方法很多，但目前尚無一種方法能夠治愈所有血管瘤患者。臨床上必須根據(jù)患者的具體情況，包括血管瘤的類型及分期，結(jié)合各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，選擇合適的個性化治療方案。針對初生的淺表性、微增生性血管瘤或消退期血管瘤，盡早外用藥物治療，以控制血管瘤的進(jìn)一步發(fā)展，促進(jìn)消退[5]。臨床上常用的藥物包括5%咪喹莫特乳膏、0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液。相比咪喹莫特乳膏，馬來酸噻嗎洛爾起效相對快，促進(jìn)病灶顏色消退程度更高，不良反應(yīng)更少，可作為治療增殖期淺表性血管瘤的首選外用藥物[6]。目前已有噻嗎洛爾凝膠或乳膏外用的報道，相比水溶液，其滲透性較強(qiáng)，使用方便，經(jīng)臨床試用效果良好[7-8]。噻嗎洛爾滴眼液不良反應(yīng)輕微。

噻嗎洛爾屬非選擇性 β 受體阻滯劑，目前其治療血管瘤的作用機(jī)制尚不明確，可能通過三個方面的分子機(jī)制，包括促進(jìn)血管收縮、抑制血管生成和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡對血管瘤發(fā)揮效應(yīng)[9]。大量臨床研究表明，局涂噻嗎洛爾溶液或凝膠，每天3次，每次外敷保鮮膜30min，對小且表淺型血管瘤十分有效，建議在增殖早期即予以治療[10]。但單用噻嗎洛爾治療，連續(xù)用藥時間相對較長，短期內(nèi)效果改善有限，降低了家長依從性。其次，文獻(xiàn)報道馬來酸噻嗎洛爾滴眼液主要作用于增生期血管瘤[4]，對于晚期增殖期或非增生期血管瘤，β 受體阻滯劑的作用減弱，難以取得理想的效果，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

光學(xué)治療能夠加速病變消退，縮小病變體積，促進(jìn)潰瘍愈合，減輕疼痛，并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件[11]。光學(xué)治療具有其他有創(chuàng)治療方法不能比擬的美容優(yōu)勢[12]，激光治療操作過程簡單，一般不受患兒年齡限制，可及早進(jìn)行干預(yù)。由于受到激光穿透深度的限制，臨床上激光治療主要適用于早期、淺表、扁平血管瘤。IPL是一種由高功率光源產(chǎn)生的光經(jīng)聚焦和初步濾光后形成，為連續(xù)、多波長、高能量密度的非相干性光[13]。增生期淺表血管瘤處于血管瘤發(fā)展的早期階段，厚度薄，瘤體內(nèi)的血管及血紅蛋白的含量高，利用其對IPL的選擇性吸收作用加快其由增生期進(jìn)入消退期，以達(dá)到治療的目的[14]。相比激光治療，IPL操作簡單，光斑大，對于面積較大、即使不配合的患兒也可短時間內(nèi)完成。但I(xiàn)PL一般需多次治療，楊斌等[15]認(rèn)為一般需要5次以上治療方可取得滿意療效。

本組病例中，聯(lián)合治療組有效率92.5%，治愈率28.8%；對照組100例，有效率57%，治愈率11%。治療組有效率及治愈率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合治療組中IPL治療平均治療2.6次，低于目前文獻(xiàn)報道的單用IPL平均5次治療，減少了治療次數(shù)，縮短了治療周期，降低了多次治療可能帶來的風(fēng)險。由于光學(xué)治療血管瘤的療效與具體參數(shù)有關(guān)，能量和脈寬過大易導(dǎo)致水皰和皮膚色素減退以及瘢痕的產(chǎn)生。相比單純IPL治療，聯(lián)合治療可降低IPL的能量參數(shù)，降低了水皰、色沉及瘢痕產(chǎn)生的機(jī)率，減少了IPL治療副反應(yīng)。另外，對于晚期增殖期或非增生期血管瘤，β 受體阻滯劑的作用減弱，難以取得理想的效果[16-17]，在這個階段IPL可能起到了主要治療作用，這可能是聯(lián)合治療有效率及治愈率高于單純外用噻嗎洛爾滴眼液的原因之一。

本研究認(rèn)為，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合IPL治療嬰幼兒表淺血管瘤效果顯著，治愈率高于單純外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液。治療無明顯痛苦與副作用，可促使血管瘤更快更早地萎縮吸收，縮短消退時間，提高了家長依從性，值得臨床參考。

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（收稿日期：2017-05-11）