多粘菌素B和E：如何選擇Polymyxin B and E: how to choose

·綜述·

多粘菌素B和E：如何選擇Polymyxin B and E: how to choose

袁 瑩(YUAN Ying),楊 穎(YANG Ying)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院,上海 200127)

(Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

多粘菌素； 化學(xué)結(jié)構(gòu)； 殺菌機(jī)制； 抗菌譜； 藥代動力學(xué)； 臨床應(yīng)用

革蘭陰性菌是臨床常見致病菌，但這些年由于各種抗生素的大規(guī)模使用，多重耐藥革蘭陰性菌比例逐年上升，多粘菌素作為革蘭陰性菌的最后一道防線，再次引起了廣泛的關(guān)注。多粘菌素B(polymyxin B)最早于1947年在Bacilluspolymyxa的二次代謝產(chǎn)物中提取得到，1949年在B.polymyxasubsp.colistinus中得到多粘菌素E(polymyxin E)[1]。1959年作為抗菌藥物用于臨床，由于嚴(yán)重的腎毒性，而逐漸被新晉抗菌藥物取代。近期，除了替加環(huán)素批準(zhǔn)用于治療多重耐藥鮑曼不動桿菌(但該藥對銅綠假單胞菌無效)外，就再無其他新研發(fā)的針對多重耐藥革蘭陰性桿菌感染的藥物，但隨著替加環(huán)素的大規(guī)模使用，耐藥率也呈明顯的上升趨勢[2]。所以，原來的抗菌藥物，如多粘菌素被再次啟用，作為治療泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的最后選擇。

PubMed數(shù)據(jù)表明，從1959—2005年由于多粘菌素使用較少，其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)資料很少，但過去十年中，該藥的靜脈使用明顯增多，研究數(shù)量呈指數(shù)式增長，見圖1。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗菌譜和殺菌機(jī)制均非常相似，一直以來多粘菌素B和多粘菌素E都被認(rèn)為是等價的。但有研究通過藥理學(xué)、效能和給藥方式的差異，揭示多粘菌素B和E的不同點，反駁了大家一直以來都認(rèn)為多粘菌素B和E是等價的觀點[3-4]。多粘菌素B非腸道給藥形式是其活性藥物，而多粘菌素E非腸道給藥形式是一個前體藥物，代謝途徑不相同，最終導(dǎo)致此兩種抗生素在臨床應(yīng)用方面的潛力也是不同的。本綜述主要從化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗菌譜，殺菌機(jī)制，藥代動力學(xué)和臨床應(yīng)用方面，總結(jié)多粘菌素B和多粘菌素E的相同點和不同點，并認(rèn)為與多粘菌素E相比，多粘菌素B的臨床應(yīng)用更有優(yōu)勢。

1 多粘菌素的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和給藥形式

多粘菌素是一組堿性多肽類抗生素的總稱，主要有A、B、C、D和 E 5種，其基本結(jié)構(gòu)均為類環(huán)狀十肽序列，包括一個七肽環(huán)，一個三環(huán)側(cè)鏈，三環(huán)側(cè)鏈各帶有一個含氨基酸殘基端的脂肪酸尾鏈，殘基端的不同氨基酸組成導(dǎo)致其化學(xué)結(jié)構(gòu)不全相同，是多粘菌素分型的主要依據(jù)。但只有多粘菌素B和E用于臨床，多粘菌素B和E僅有一個氨基酸的差異，多粘菌素B的6號位上是苯丙氨酸，E是亮氨酸。見圖2。臨床上常用多粘菌素B和E均為混合物，多粘菌素B主要部分為B1[脂酰基:(S)-6-methyloctanoyl]和B2(脂?；?6-methylheptanoyl)，而粘菌素 A[脂酰基:(S)-6-methyloctanoyl]和B(脂?；?6-methylheptanoyl)是多粘菌素E的主成分[3,5-6]。生產(chǎn)廠家不同主要成分的含量有差異，同一個廠家不同批次生產(chǎn)含量也有差異，大概占70%～80%[5,7]。商業(yè)上生產(chǎn)的多粘菌素B為硫酸鹽制劑(polymyxin B sulfate)，1 mg相當(dāng)于10 000 IU；E主要用的是甲磺酸鹽(colistimethate sodium)，但也有硫酸鹽(colistin sulfate)，各國的計量單位不一樣，因此換算比較復(fù)雜，主要有3種：多粘菌素E基質(zhì)(colistin base activity，CBA)、多粘菌素E甲磺酸鹽(CMS)和國際單位(IU)。30 mg CBA相當(dāng)于80 mg CMS，相當(dāng)于多粘菌素E 100萬IU[4]。臨床用藥常有人把CBA和CMS混淆，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，在2011年美國藥品差錯報告網(wǎng)站重點警告臨床要注意多粘菌素E的計量單位[8]。

圖1 PubMed關(guān)于多粘菌素的文獻(xiàn)報道數(shù)量

圖2 多粘菌素B和多粘菌素E的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 多粘菌素的殺菌機(jī)制

多粘菌素B和E的作用機(jī)制相同，主要有3種說法。(1)“自發(fā)攝取”原理：由于多粘菌素是兩性化合物，可以通過與細(xì)菌細(xì)胞膜的接觸，多粘菌素分子中聚陽離子環(huán)與革蘭陰性菌細(xì)胞膜上的脂蛋白游離帶負(fù)電荷的磷酸基通過電作用結(jié)合，導(dǎo)致外膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)小分子成分尤其是嘌呤、嘧啶等重要物質(zhì)外漏，而致滲透不平衡，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、溶解死亡[9]。(2)“羥基自由基的累積損害”原理：是最新提出的多粘菌素破壞細(xì)菌的機(jī)制，考慮與氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致羥基自由基的積累破壞細(xì)菌DNA相關(guān)[6]。(3)“中和內(nèi)毒素”作用[10-11]：多粘菌素陽離子環(huán)形肽通過電作用與內(nèi)毒素活性中心的硫酸根離子結(jié)合，使內(nèi)毒素失去活性，從而達(dá)到消除內(nèi)毒素，抑制內(nèi)毒素的釋放及其活力，進(jìn)一步達(dá)到抑制炎癥因子釋放，減輕炎性反應(yīng)的效果?？捎糜谀摱狙Y的治療，其機(jī)制和釋放細(xì)胞因子有關(guān)，至今還沒有確切的說法。最新研究發(fā)現(xiàn)，對于膿毒血癥，多粘菌素B和E的治療效果是有差異的，多粘菌素B硫酸鹽的效果最好，多粘菌素E硫酸鹽次之，CMS最差[1，12]。

3 抗菌譜與藥敏折點

多粘菌素B和E都有相同的抗菌譜，作為窄譜抗生素，對大部分革蘭陰性菌均敏感，包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、埃希菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、耶爾森鼠疫菌屬和檸檬酸桿菌屬。最新研究[13-14]表明，多粘菌素在高濃度下具有廣譜抗真菌作用，與氟康唑聯(lián)用，對抗光滑假絲酵母菌和新生隱球菌具有明顯的協(xié)同作用，甚至可殺滅耐氟康唑的光滑假絲酵母菌和新生隱球菌。

臨床常使用的是CMS，為無活性前體藥，需在體內(nèi)水解為粘菌素，而藥敏試紙常為多粘菌素E硫酸鹽，因此實驗室藥敏標(biāo)準(zhǔn)不一定能代表臨床使用標(biāo)準(zhǔn)。對于多粘菌素的敏感折點，各組織之間存在不同的界定值，到2016年為止，主要見表1。

表1 多粘菌素B和多粘菌素E對不同細(xì)菌的藥敏折點[6]

CLSI：美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會； EUCAST：歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會藥敏委員會

4 不同區(qū)域多粘菌素的使用情況

到目前為止，并不是所有國家臨床上均能使用到注射用多粘菌素，很多國家多粘菌素B和E都沒有，如中國(最近有消息稱馬上上市)、日本和南非，歐洲和澳大利亞只有多粘菌素E，美國、巴西、馬來西亞和新加坡兩者皆有。但同一個國家B和E的使用分布也不均勻，如在美國多粘菌素B主要在紐約地區(qū)使用，而其他地區(qū)主要用多粘菌素E。

5 藥代動力學(xué)特點

CMS作為非活性的前體藥物，必須要在體內(nèi)經(jīng)水解轉(zhuǎn)化成粘菌素(colistin)才具有抗菌活性，而多粘菌素B的給藥形式是活性藥物，注射后直接具有抗菌活性，此差異直接影響多粘菌素B和E臨床使用情況。多粘菌素E的藥代動力學(xué)非常復(fù)雜，如圖3所示，進(jìn)入體內(nèi)前體藥物(CMS) 大部分會經(jīng)腎臟排泄，僅少部分經(jīng)腎臟轉(zhuǎn)化成有效成分粘菌素，在腎臟中該藥物的排泄率遠(yuǎn)高于轉(zhuǎn)化率，因此經(jīng)常藥物還沒來得及轉(zhuǎn)化就已經(jīng)排泄很大部分(t1/2= 2 h)，轉(zhuǎn)化率的多少主要取決于患者腎功能的差異。文獻(xiàn)表明，CMS轉(zhuǎn)化成有效的粘菌素的比率僅20%左右[15-17]，意味著在體內(nèi)達(dá)到一定數(shù)量的粘菌素是需要注射4～5倍量的CMS，粘菌素的排泄主要是非腎臟途徑?；颊哒尘氐难帩舛群湍I功能是成反比的，主要是因為CMS主要經(jīng)腎臟途徑排泄，腎功能受損的患者CMS排泄率降低，導(dǎo)致更多的CMS轉(zhuǎn)化成粘菌素，因此粘菌素的血藥濃度將升高[16]。CMS、粘菌素均能通過連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過或者常規(guī)的血液透析快速清除[16]，但持續(xù)不臥床腹膜透析對CMS或者粘菌素的清除效率非常低[18]。

和多粘菌素E復(fù)雜的代謝過程相比，多粘菌素B簡單很多，主要是因為多粘菌素B給藥形式是活性的藥物，在體內(nèi)可以直接發(fā)揮抗菌作用，而不需要類似CMS到粘菌素的轉(zhuǎn)化。見圖3。多粘菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，這也使得多粘菌素B在尿中的濃度相對較低[19]。

圖3 多粘菌素B和多粘菌素E的代謝途徑[20]

6 臨床應(yīng)用情況

多粘菌素E和多粘菌素B的藥代動力學(xué)特性相差較大，因此在臨床使用上也大有不同。綜合比較下來，多粘菌素B在臨床使用上更有優(yōu)勢。

第一，由于多粘菌素E是前體藥物，代謝轉(zhuǎn)化成粘菌素的過程效率低且很緩慢，因此在體內(nèi)達(dá)到藥物峰濃度的時間較長，大概需要5～7 h，而且需要的劑量很大[21]。就算在首劑負(fù)荷劑量的情況下，達(dá)峰時間也變化不大。這樣在臨床使用上是很不利的，因為對于重癥感染的患者，很有可能在尚未達(dá)到藥物有效濃度，患者就已經(jīng)死亡[22]。另外，上文中提到患者粘菌素的血藥濃度和腎功能是成反比的，腎功能正?；蛟鰪?qiáng)的患者(肌酐清除率>80 mL/min)粘菌素血藥穩(wěn)態(tài)濃度較低，因此，很有可能達(dá)不到有效的血藥濃度[16]，就算多粘菌素E的給藥劑量達(dá)到300 mg/d(最大用藥劑量)的CBA，在肌酐清除率>80 mL/min患者體內(nèi)的粘菌素血藥穩(wěn)態(tài)濃度也<2 mg/L[16]，并且此種情況也不能簡單的通過加大給藥物劑量解決，因為CMS主要經(jīng)腎臟途徑排泄，加大劑量導(dǎo)致其毒性也增加[23]。而對于腎功能差的患者，常規(guī)的維持劑量能達(dá)到4～9 mg/L的血藥濃度，因此最新研究認(rèn)為，多粘菌素E在腎功能正?；蛟鰪?qiáng)患者的使用上是有很大的局限性的[24]。和多粘菌素E不同的是，多粘菌素B的給藥形式是活性藥物，不需要經(jīng)過轉(zhuǎn)化，直接具有抗菌活性，在藥物注射完后的1 h左右達(dá)到血藥峰濃度，不需要通過首劑負(fù)荷劑量就可以快速達(dá)到理想的血藥濃度，對于重癥感染患者是很有利的，可以快速控制感染，降低死亡率[16]。

第二，由于多粘菌素B和E的給藥形式不一樣，藥代動力學(xué)特性差異大。多粘菌素E的給藥劑量較大，而且受腎功能影響很大?；颊哒尘氐难帩舛群湍I功能是成反比的，當(dāng)患者的腎功能受損時，CMS的排泄率降低，CMS轉(zhuǎn)化成粘菌素的比例增加，而粘菌素的排泄屬于非腎臟途徑，因此較低的劑量也能達(dá)到理想，也就是說對于腎功能受損的患者，需要減少多粘菌素E的給藥劑量[16,20]。而多粘菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，和肌酐清除率沒有關(guān)系，因此給藥劑量也不需要根據(jù)患者的腎功能差異而調(diào)整劑量，Sandri等[19]研究發(fā)現(xiàn)，多粘菌素B應(yīng)該以患者的體重為用藥參數(shù)，因多粘菌素B的不以腎臟代謝途徑為主，所以肌酐清除率對多粘菌素B的給藥劑量影響無顯著差異。

第三，CMS代謝轉(zhuǎn)化成粘菌素的效率低，而且粘菌素在體內(nèi)的半衰期只有4.2～7.4 h，因此很多廠家的說明書是大劑量多次給藥，而多粘菌素B不需要經(jīng)過轉(zhuǎn)化，而且半衰期為11.9～13.6 h，有著小劑量少次給藥的特點，在臨床使用極為便利[4]。

第四，一直以來，多粘菌素都因為腎毒性和神經(jīng)毒性的不良反應(yīng)而在臨床限制使用，但最近文獻(xiàn)[3]報道，認(rèn)為腎毒性主要與制劑本身的純度和給藥劑量和間隔有關(guān)，腎毒性并沒有以往報道的嚴(yán)重。之前一直認(rèn)為多粘菌素B的腎毒性大于多粘菌素E，但最近研究結(jié)果是相反的，Rigatto等[25]通過多中心前瞻性隊列研究，總樣本量為491例患者，其中接受多粘菌素E治療的81例，接受多粘菌素B治療的患者410例，最終腎毒性發(fā)生率為16.9%(多粘菌素E：38.3%，多粘菌素B：12.7%)；Phe等[26]也得出類似的結(jié)果：多粘菌素E(53.3%)的腎毒性大于多粘菌素B(21.1%)，在調(diào)整可能的干擾因素后，結(jié)論也是相同的?？赡苤饕且驗槎嗾尘谽主要經(jīng)腎臟轉(zhuǎn)化和排泄，而且多粘菌素E的給藥劑量比多粘菌素B大很多。相比于多粘菌素的腎毒性，神經(jīng)毒性的發(fā)生率非常低(0～3%)，而且最近很多臨床研究都未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性[27-28]。

7 總結(jié)

隨著多重耐藥革蘭陰性菌比例逐年上升，多粘菌素作為陰性菌的最后一道防線，再次引起了廣泛的關(guān)注。多粘菌素B和E的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同，僅有一個氨基酸差異。常用的多粘菌素B是硫酸鹽，多粘菌素E為甲磺酸鹽，它們有著相同的抗菌譜和殺菌機(jī)制。全球不同區(qū)域兩種藥物的使用情況是不一樣的，但是兩種藥物之間也存在差異，多粘菌素E的給藥形式是前體藥物，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成粘菌素后才能發(fā)揮作用，代謝途徑復(fù)雜；而多粘菌素B不需要轉(zhuǎn)化，可以直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，代謝途徑相對簡單，此差異使得兩者的藥代動力學(xué)特性不同，兩者的臨床使用不一樣。總體而言，多粘菌素B更有優(yōu)勢，原因主要為：(1)多粘菌素E在腎功能正常或增強(qiáng)的患者使用后，粘菌素的血藥濃度較低，很難達(dá)到理想的血藥濃度，而且藥物轉(zhuǎn)化效率低，達(dá)峰時間長，需要首劑負(fù)荷劑量；(2)多粘菌素E需要根據(jù)患者的腎功能調(diào)整劑量，而多粘菌素B不需要；(3)多粘菌素E的給藥方式是大劑量多次給藥，而多粘菌素B是小劑量少次給藥，更加方便；(4)最近研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素E的腎毒性大于多粘菌素B。

隨著耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等的比例不斷增高，而多粘菌素對上述細(xì)菌的敏感性接近100%[2]，希望本綜述能對多粘菌素在臨床使用上提供幫助，也希望我國臨床上也能盡快使用多粘菌素。

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(本文編輯：左雙燕)

2017-01-24

袁瑩(1981-)，女(漢族)，江蘇省南通市人，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

楊穎 E-mail：3702337@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.07.022

R978.1

A

1671-9638(2017)07-0677-06