磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化

靳穎穎，李晶潔

磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化

靳穎穎1，李晶潔1

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，盡管其疾病進(jìn)展已被充分認(rèn)識(shí)，但仍有一些新的非細(xì)胞成分相繼被發(fā)現(xiàn)。磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PITPs）最初因其轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰肌醇或磷脂酰膽堿而被發(fā)現(xiàn)。隨后大量研究證實(shí)，PITPs在磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，參與許多重要的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程：如細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲，而這些在AS發(fā)病中至關(guān)重要，并影響AS中糖脂代謝、血小板活化、巨噬細(xì)胞增殖等病理過(guò)程?，F(xiàn)就PITPs與AS發(fā)病機(jī)制之間存在的關(guān)系做一綜述。

最近幾年有關(guān)“AS是動(dòng)脈管壁慢性炎癥性疾病”的炎癥學(xué)說(shuō)得到大家的認(rèn)可，AS的發(fā)生是血管壁細(xì)胞與血液細(xì)胞在多種炎癥因子和致病因子相互作用下所導(dǎo)致的一種血管損傷過(guò)程，其病理生理過(guò)程涉及到許多細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分參與[1,2]。新近研究[3]發(fā)現(xiàn)PITPs參與血脂、血糖代謝，糖脂代謝異常是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而引起學(xué)者關(guān)注。對(duì)PITPs的生物學(xué)功能的探究有助于發(fā)掘AS發(fā)病機(jī)制中另一潛在的非細(xì)胞成分，并有望為AS的防治提供新思路。

1 PITPs簡(jiǎn)介

1.1 PITPs結(jié)構(gòu)、分布 在人類(lèi)基因組中，含PITP域的蛋白質(zhì)由五個(gè)基因編碼。根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育分析，分為Ⅰ類(lèi)PITPs，含有PITPα和PITPβ；Ⅱ類(lèi)PITPs含有RdgB蛋白質(zhì)[4]，如：Nir2。其中單域蛋白質(zhì)（Ⅰ類(lèi)：PITPα和PITPβ）的晶體結(jié)構(gòu)被認(rèn)識(shí)。它們含有一個(gè)脂質(zhì)結(jié)合疏水腔，可以容納一個(gè)磷脂分子，磷脂酰肌醇或磷脂酰膽堿。PITPs通過(guò)腔蓋構(gòu)象關(guān)閉轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，開(kāi)放進(jìn)行脂質(zhì)交換。PITPα和PITPβ具有77%的序列同源性，而其它三個(gè)成員（Ⅱ類(lèi)RdgB家族）只有約40%的序列同源性[4,5]。在哺乳類(lèi)動(dòng)物組織，至少有兩種亞型被認(rèn)識(shí)，PITPα位于核基質(zhì)和胞質(zhì)，PITPβ位于高爾基體。

1.2 PITPs的生物學(xué)功能 最初研究證實(shí)[4]PITPs是真核生物中普遍存在的一類(lèi)高度保守并可以在膜之間轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰肌醇和/或磷脂酰膽堿的載脂蛋白。隨后發(fā)現(xiàn)這些蛋白不僅是脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的介質(zhì)，而且還通過(guò)復(fù)雜通路調(diào)控脂質(zhì)代謝，影響許多細(xì)胞內(nèi)過(guò)程包括脂質(zhì)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。尤其是在磷酯酶C（PLC）介導(dǎo)的PI（4,5）P2水解過(guò)程中產(chǎn)生1,4,5三磷酸肌醇（IP3），使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度增高，促使血小板活化，通過(guò)α顆粒釋放炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎癥發(fā)生，另一方面激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK），在磷脂酶A2（PLA2）作用下，使膜磷脂釋放花生四烯酸，通過(guò)環(huán)氧化酶途徑促進(jìn)炎癥發(fā)生。PITPs也參與隨后細(xì)胞膜上

磷脂酰肌醇的磷酸化作用，磷脂酰肌醇的磷酸化與炎性細(xì)胞如：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等的活化有關(guān)。針對(duì)近年關(guān)于AS的發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)研究?jī)A向于“AS是動(dòng)脈管壁的慢性炎癥性疾病”，而PITPs通過(guò)耦連磷脂酰肌醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和PI（4,5）P2的合成參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控炎癥的發(fā)生、發(fā)展，與AS的炎癥機(jī)制有莫大關(guān)聯(lián)。

1.2.1 PITPs與磷脂酰肌醇 在真菌、哺乳類(lèi)動(dòng)物和果蠅中進(jìn)行大量研究[6,7]后證實(shí)，PITPs在磷脂酰肌醇翻轉(zhuǎn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中有重要作用。聯(lián)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明PITPα在受體刺激時(shí)參與PI（4,5）P2的合成，從而維持PLC介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可修復(fù)G蛋白酶刺激的PI（3,4,5）P3的生成[8-10]，這些有力的證實(shí)PITPs不僅參與磷脂酰肌醇的合成，還參與調(diào)控其下游信號(hào)通路的調(diào)控。真菌中存在的PITPs被稱(chēng)為Sec14p，它在哺乳類(lèi)細(xì)胞體外重建實(shí)驗(yàn)中可以代替PITPs，在真菌中它的失活可以使細(xì)胞內(nèi)PI4P水平下降50%[9]，進(jìn)一步表明PITPs可顯著影響磷脂酰肌醇的水平。PITPs參與磷脂酰肌醇翻轉(zhuǎn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最令人信服的證據(jù)出現(xiàn)在對(duì)果蠅光傳導(dǎo)RdgB作用的研究。果蠅黑腹菌屬的光傳導(dǎo)是光介導(dǎo)的由PLC活化G蛋白酶偶聯(lián)的受體調(diào)控的過(guò)程，反過(guò)來(lái)催化PI（4,5）P2的水解產(chǎn)生IP3和DAG。RdgB是光感受器細(xì)胞存活和光應(yīng)答所必需的。RdgB突變的果蠅表現(xiàn)光誘導(dǎo)PI（4,5）P2的缺失，補(bǔ)救實(shí)驗(yàn)表明RdgB的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)域是RdgB發(fā)揮必要功能所必需的[11]?？偟膩?lái)說(shuō)果蠅腹黑菌屬RdgB運(yùn)用它的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)域?qū)⒘字＜〈紡膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，在膜上磷脂酰肌醇通過(guò)磷酸化生成PI（4,5）P2，促進(jìn)由PLC介導(dǎo)的光誘導(dǎo)的PI（4,5）P2的水解。結(jié)合這些研究發(fā)現(xiàn)PITPs對(duì)于PI（4,5）P2的再合成是必須的。而PI（4,5）P2的再合成使其磷酸化過(guò)程得以持續(xù)進(jìn)行，增強(qiáng)下游信號(hào)通路如：PI3Ks、PLC途徑等，間接調(diào)控血小板的活化、巨噬細(xì)胞的增殖，血糖、血脂的代謝水平等過(guò)程，參與甚至是防治AS發(fā)生、發(fā)展。

1.2.2 磷脂酰肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲 PITPs在調(diào)控磷脂酰肌醇水平和磷脂酰肌醇信號(hào)中的多重作用提示PITPs在細(xì)胞內(nèi)一些過(guò)程中起關(guān)鍵作用，如細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。這些過(guò)程在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被反常調(diào)節(jié)，在很多情況下是由于PI（3,4,5）P3-或PI（4,5）P2-介導(dǎo)的信號(hào)異常上調(diào)。Nir2作為II類(lèi)PITPs（即不只含有單PITP域）被廣泛研究于腫瘤細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)不同腫瘤細(xì)胞調(diào)控Nir2的表達(dá)可以顯著影響下游分子蛋白激酶B（PKB或Akt）和ERK1/2磷酸化，同時(shí)影響細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[12,13]。近年發(fā)現(xiàn)，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在腫瘤細(xì)胞的侵襲和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移中起重要作用，在觀察乳腺上皮癌中腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲過(guò)程中發(fā)現(xiàn)Nir2表達(dá)顯著增加。在動(dòng)物模型中抑制Nir2可以大幅抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。此外，對(duì)于人類(lèi)乳腺癌組織樣本的分析發(fā)現(xiàn)Nir2的高表達(dá)與腫瘤分級(jí)具有相關(guān)性，在一些不良的疾病預(yù)后Nir2的表達(dá)與Kaplan-Meier生存曲線相關(guān)[14]。這些發(fā)現(xiàn)可能是首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)PITPs在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起作用，將會(huì)成為腫瘤干預(yù)的靶向。而AS病理過(guò)程中涉及血液中的單核細(xì)胞、血小板向血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)移、侵襲至內(nèi)皮下，啟動(dòng)AS的發(fā)生、發(fā)展?？傊?，PITPs在磷脂酰肌醇信號(hào)中發(fā)揮重要作用，并參與許多重要的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程：如細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲，而這些在AS發(fā)病中至關(guān)重要。

2 PITPs影響AS發(fā)病的環(huán)節(jié)

AS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其學(xué)說(shuō)涉及脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)，而其病理過(guò)程始發(fā)于動(dòng)脈內(nèi)膜受損，在長(zhǎng)期糖脂類(lèi)代謝異常等危險(xiǎn)因素作用下，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜，并氧化修飾成LDL-C，對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜造成進(jìn)一步的損傷；趨化單核細(xì)胞遷移至內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過(guò)清道夫受體吞噬氧化型LDL-C，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷暴露內(nèi)皮下組織，促使血小板活化，加速AS進(jìn)程，最近研究表明AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞主要來(lái)源于局部巨噬細(xì)胞的增殖[15]，這點(diǎn)可以為穩(wěn)定AS斑塊防止其破裂提供新思路。

2.1 參與調(diào)控血糖、血脂代謝 大量的研究證實(shí)脂質(zhì)代謝紊亂與血糖調(diào)節(jié)異常是AS獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。而PITPs通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰醇和磷脂酰膽堿，在協(xié)調(diào)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中扮演不同角色。James等[3]發(fā)現(xiàn)PITPα基因敲除的小鼠因小腸和肝臟脂肪變性、脊髓小腦的神經(jīng)退行性變及葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡引起嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致新生小鼠一周內(nèi)死亡率極高。電子顯微鏡觀察，脂質(zhì)積聚在腸上皮細(xì)胞內(nèi)膨脹的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，小腸和肝臟脂肪變性源于細(xì)胞內(nèi)中性脂質(zhì)和游離脂肪酸在這些器官積聚，說(shuō)明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)三酰甘油和二酰甘油的功能缺陷。顯微鏡下發(fā)現(xiàn)胰島小葉的數(shù)量大大減少，且其完整性遭到破壞，基因?qū)W檢測(cè)PITPα-/-小鼠的胰高血糖素原基因表達(dá)降低，盡管糖異生所需的酶類(lèi)水平正常，但肝臟糖原的代謝出現(xiàn)異常。隨后選擇性敲除轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰肌醇的部分PITPα發(fā)現(xiàn)：減少PITPα活性會(huì)降低新生小鼠生存率，當(dāng)PITPα含量明顯降低時(shí)，與正常含量PITPα的小鼠相比腸道脂肪變性和低血糖程度明顯，蛋白質(zhì)、脂肪和葡萄糖代謝紊亂嚴(yán)重，小腦炎性疾病加重。綜上所述，PITPα通過(guò)特殊的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)腔在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物葡萄糖穩(wěn)態(tài)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能中有著出乎意料的作用。這些說(shuō)明PITPs調(diào)控磷脂酰肌醇的轉(zhuǎn)運(yùn)與合成是體內(nèi)一個(gè)重要功能屬性，并提出PITPα缺陷與脂質(zhì)運(yùn)輸和葡萄糖穩(wěn)態(tài)和小腦炎性疾病間存在某種因果聯(lián)系，且與PITPα的含量正相關(guān)。2.2 血小板活化 PI（4,5）P2在PLC的作用下水解為DAG、IP3，而IP3可以動(dòng)員致密管中Ca2+釋放[15,16]，導(dǎo)致胞質(zhì)中Ca2+升高，從而激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）[17]、磷脂酶A2（PLA2）， 在PLA2作用下膜磷脂釋放花生四烯酸（AA），通過(guò)環(huán)氧化酶（COX）途徑啟動(dòng)血小板活化。通過(guò)目的過(guò)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞，與陰性對(duì)照質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞相比，在高表達(dá)PITPα（SPIα）的這些細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)大量磷脂酰肌醇特異的PLA2活化，伴隨大量的花生四烯酸產(chǎn)生[16]，磷脂酰肌醇可以在細(xì)胞膜上不斷地的磷酸化持續(xù)補(bǔ)充水解的PI（4,5）P2，使其在活化的PLA2作用下持續(xù)釋放花生四烯酸，增強(qiáng)血小板活化。在細(xì)胞活化過(guò)程中，PI（4,5）P2不斷水解，而PITPs通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰肌醇不斷補(bǔ)充PI（4,5）P2，使其下游信號(hào)通路得以持續(xù)順利的進(jìn)行，參與細(xì)胞內(nèi)多種生理過(guò)程如分泌型囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)[18]、血栓形成[14-16,19-22]、炎癥[15]、細(xì)胞生長(zhǎng)[23,24]和凋亡[25]。而AS病理過(guò)程形成機(jī)制中也涉及上述細(xì)胞過(guò)程，所以PITPs與AS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，是否也通過(guò)調(diào)控上述細(xì)胞生理過(guò)程參與疾病發(fā)生發(fā)展，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2.3 巨噬細(xì)胞增殖 Kim等[24]在體外實(shí)驗(yàn)中通過(guò)使用PI3K抑制劑，渥曼青霉素或LY294002刺激RAW264.7單核-巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可以強(qiáng)烈抑制12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增殖。這些結(jié)果表明PI3K在RAW264.7巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。而PI3K的作用底物為PI（3,4,5）P3，是由磷脂酰肌醇在不同磷脂酰肌醇激酶作用下不斷地磷酸化生成，因此，磷脂酰肌醇在巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控中可能通過(guò)PI3K途徑發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)NIH3T3細(xì)胞（NIH3T3是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院所建立的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞系，特點(diǎn)是每3 d傳代一次，每次接種3×105cells/ml，該細(xì)胞系在實(shí)驗(yàn)室常用來(lái)做轉(zhuǎn)染及基因表達(dá)的研究）過(guò)度表達(dá)PITPα?xí)r，其細(xì)胞增殖率明顯增加，與正常野生型細(xì)胞生長(zhǎng)周期21 h相比它只需13 h，說(shuō)明PITPα可能參與促有絲分裂因子產(chǎn)生[26]，且可以強(qiáng)烈的抵抗紫外線或腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的凋亡[26]。

3 小結(jié)與展望

AS是心腦血管疾病主要的病理學(xué)基礎(chǔ)，AS斑塊破裂最終可導(dǎo)致一系列急性缺血性事件發(fā)生如急性心肌梗死威脅人類(lèi)的生命安全，在目前人群死亡原因中占第一位。隨著年齡增長(zhǎng)，AS的發(fā)生不可避免，如何穩(wěn)定斑塊避免其破裂成為目前醫(yī)學(xué)界尚待解決的重大課題。綜上所述，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)揭示PITPs的功能，它可以通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇的水平，將磷脂酰肌醇由合成部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，在經(jīng)過(guò)連續(xù)磷酸化，不斷生成PI（4,5）P2，使PI3Ks、PLC介導(dǎo)的信號(hào)通路順利進(jìn)行，間接調(diào)控血小板的活化、巨噬細(xì)胞的增殖，血糖、血脂的代謝水平等過(guò)程，可能參與甚至是防治AS發(fā)生、發(fā)展，最近研究表明AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞主要來(lái)源于局部巨噬細(xì)胞的增殖[27,28]，這點(diǎn)可以為穩(wěn)定AS斑塊防止其破裂提供新思路。但是，在此研究領(lǐng)域PITPs基因完全敲除的動(dòng)物模型生存期短，病死率高不易于對(duì)疾病病生機(jī)制的長(zhǎng)期研究，選擇性PITPs基因敲除動(dòng)物模型迫切需求，基因技術(shù)尚待進(jìn)一步提高。隨著動(dòng)物模型的建立，實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展，對(duì)于PITPs的研究必將有助于攻克AS斑塊破裂這一世界性的難題及新的分子靶點(diǎn)藥物的研制與開(kāi)發(fā)。

[1] Libby P. Inflammation in atherosclerosis[J]. Nature,2002,420(6917)：868-74.

[2] Koch M,Zemecke A. The hemostatic system as a regulator of inflammation in ather-osclerosis[J]. IUBMB Life,2014,66(11)：735-44.

[3] Alb JG Jr,Cortese JD,Phillips SE,et al. Mice lacking phosphatidylinositol transf-er protein-alpha exhibit spinocerebellar degeneration, intestinal and hepatic steatos-is, and hypoglycemia[J]. J Biol Chem,2003,278(35)：33501-18.

[4] Cockcroft S,Garner K. Function of the phosphatidylinositol transfer protein gene fa-mily： is phosphatidylinositol transfer the mechanism of action[J]? Crit Rev Biochem Mol Biol,2011,46(2)：89-117.

[5] Baptist M,Panaqabko C,Cockcroft S,et al. Ligand and membranebinding behavior of the phosphatidylinositol transfer proteins PITPαand PITPβ[J]. Biochem Cell Biol,2016,94(6)：528-33.

[6] Cockcroft S,Garner K,Yadav S,et al. RdgBalpha reciprocally transfers PA and PI at ER-PM contact sites to maintain PI(4,5)P2homoeostasis during phospholipase C signalling in Drosophila photoreceptors[J].Biochem Soc Trans,2016,44(1)：286-92.

[7] Nile AH,Tripathi A,Yuan P,et al. PITPs as targets for selectively interfering with phosphoinositide signaling in cells[J]. Nat Chem Biol,2014,10(1)：76-84.

[8] Tripathi A,Nile AH,Bankaitis VA. Sec14-like phosphatidylinositoltransfer proteins and diversification of phosphoinositide signalling outcomes[J]. Biochem Soc Trans,2014,42(5)：1383-8.

[9] Kielbowicz-Matuk A,Banachowicz E,Turska-Tarska A,et al.Expression and characterization of a barley phosphatidylinositol transfer protein structurally homologous to the yeas-t Sec14p protein[J].Plant Sci,2016,246：98-111.

[10] Huang J,Ghosh R,Bankaitis VA. Sec14-like phosphatidylinositol transfer proteins and the biological landscape of phosphoinositide signalingin plants[J]. Biochim Biophys Acta,2016,1861(9 Pt B)：1352-64.

[11] Yadav S,Garner K,Georgiev P,et al. RDGBα, a PtdIns-PtdOH transfer protein, regulates G-protein-coupled PtdIns(4,5)P2 signalling duringDrosophila phototransduction[J]. J Cell Sci,2015,128(17)：3330-44.

[12] Keinan O,Kedan A,Gavert N,et al. The lipid-transfer protein Nir2 enhances epithelial-mesenchymal transition and facilitates breast cancer metastasis[J]. J Cell Sci,2014,127(Pt 21)：4740-9.

[13] Kim S,Kedan A,Marom M,et al. The phosphatidylinositol-transfer protein Nir2 binds phosphatidic acid and positively regulates phosphoinositide signalling[J]. EMBO Rep,2013,14(10)：891-9.

[14] Mobini GR,Ghahremani MH,Amanpour S,et al. Transforming Growth Factor Beta-Induced Factor 2-Linked X (TGIF2LX) Regulates Two Morphogenesis Genes, Nir1 and Nir2 in Human Colorectal[J]. Acta Med Iran,2016,54(5)：302-7.

[15] Chang CL,Liou J. Homeostatic regulation of the PI(4,5)P2-Ca(2+) signaling system at ER-PM junctions[J]. Biochim Biophys Acta,2016,1861(8 Pt B)：862-73.

[16] Kassouf N,Ambily A,Watson S,et al. Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate stimul-ates Ca(2+) elevation and Akt phosphorylation to constitute a major mechanism of thromboxane A2 formation in human platelets[J]. Cell Signal,2015,27(7)：1488-98.

[17] Signorello MG,Leoncini G. Effect of 2-arachidonoylglycerol on myosin light chain phosphorylation and platelet activation： The role of phosphatidylinositol 3 kinase/AKT pathway[J]. Biochimie,2014,05：182-91.

[18] Ohashi M,Jan de Vries K,Frank R,et al. A role for phosphatidylinositol transfer- protein in secretory vesicle formation[J]. Nature,1995,377(6549)：544-7 .

[19] Schaaf G,Ortlund EA,Tyeryar KR,et al. Functional anatomy of phospholipid binding and regulation of phosphoinositide homeostasis by proteins of the sec14 supe-rfamily[J]. Mol Cell,2008,29(2)：191-206.

[20] Cockcroft S,Garner K. Potential role for phosphatidylinositol transfer protein (PITP) family in lipid transfer during phospholipase C signalling[J]. Adv Biol Regul,2013,53(3)：280-91.

[21] Sengupta S,Barber TR,Xia H,et al. Depletion of PtdIns(4,5)P2 underlies retinal degeneration in Drosophila trp mutants[J]. J Cell Sci,2013,126(Pt 5)：1247-59.

[22] Kim S,Kedan A,Marom M,et al. The phosphatidylinositol-transfer protein Nir2 binds phosphatidic acid and positively regulates phosphoinositide signalling[J]. EMBORep,2013,14(10)：891-9.

[23] Kauffmann-Zeh A,Thomas GM,Ball A,et al. Requirement for phosphatidylinosit-ol transfer protein in epidermal growth factor signaling[J].Science,1995,268(5214)：1188-90.

[24] Kim HM,Yim HG,Yoon HS,et al. Phosphatidylinositol 3-kinase regulates prolife-ration of RAW 264.7 macrophages[J].Immunopharmacol Immunotoxicol,2001,23(3)：355-65.

[25] Schenning M,Van Tiel CM,Van Manen D,et al. Phosphatidylinositol transfer protein alpha regulates growth and apoptosis of NIH3T3 cells： involvement of a cannabinoid 1-like receptor[J]. J Lipid Res,2004,45(8)：1555-64.

[26] Snoek GT,Berrie CP,Geijtenbeek TB,et al. Overexpression of phosphatidylinositol transfer protein alpha in NIH3T3 cells activates a phospholipase A[J]. J Biol Chem,1999,274(50)：35393-9.

[27] Robbins CS,Hilgendorf I,Weber GF,et al. Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation in atherosclerosis[J]. Nat Med,2013,19(9)：1166-72.

[28] 王東旭,王虎,周瀛,等. 巨噬細(xì)胞極化在炎性疾病中作用的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥,2017,12(9)：1427-30.

R543.5

A

1674-4055(2017)10-1278-03

1150001 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

李晶潔,E-mail：circulation9999@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.41

本文編輯：張靈