黃蜀葵花黃酮類化合物的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

黎晶晶 徐柏頤

摘要 黃蜀葵花為錦葵科植物黃蜀葵的干燥花冠，民間應(yīng)用歷史悠久?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃酮類化合物為主要的活性物質(zhì)。對黃蜀葵花黃酮類化合物的化學(xué)成分和藥理作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，為黃蜀葵花黃酮類化合物的進(jìn)一步研究和發(fā)展提供參考。

關(guān)鍵詞 黃蜀葵花；黃酮類化合物；化學(xué)成分；藥理作用

中圖分類號 S567.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 0517-6611（2017）07-0120-05

Research Progress on the Chemical Compostion and Pharmacological Action of Flavonoids in Flower of Abelmoschus manihot（L.） Medic.

LI Jing-jing1， XU Bai-yi2

（1.Zhejiang Pharmaceutical College， Ningbo， Zhejiang 315000；2.SZYY Group Pharmaceutical Limited， Taizhou， Jiangsu 225500）

Abstract The flower of Abelmoschus manihot（L.） Medic. has a long history of medicinal application in folk. Modern pharmacology confirmed that flavonoids were the main active part. The chemical composition and pharmacological action of flavonoids in flower of Abelmoschus manihot（L.） Medic.were reviewed， it would provide reference for further research and development of flavonoids in flower of Abelmoschus manihot（L.） Medic..

Key words Flower of Abelmoschus manihot（L.） Medic.；Flavonoids；Chemical composition；Pharmacological action

黃蜀葵花為錦葵科植物黃蜀葵[Abelmoschus manihot（L.）Medic.]的干燥花冠[1]，民間應(yīng)用歷史悠久。北宋《嘉佑本草》初載，黃蜀葵花治小便淋及催生，有主諸惡瘡膿水久不瘥者，作末敷。臨床主要用于治療慢性腎炎[2-3]、糖尿病腎病[4]、口腔潰瘍[5]和燒傷等?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃蜀葵花的黃酮類成分具有抗炎、保護(hù)心腦缺血性損傷、促血管新生、改善腎功能、解熱鎮(zhèn)痛、降血糖、抗氧化和抗感染等多種功效。筆者對黃蜀葵花黃酮類物質(zhì)的化學(xué)成分和藥理活性進(jìn)行綜述，以期為該類物質(zhì)的進(jìn)一步研究和開發(fā)提供借鑒。

1 化學(xué)組成

黃蜀葵花的主要有效物質(zhì)為總黃酮[Total Flavone of Abelmoschus manihot（L.）Medic.，TFA]，目前對其化學(xué)成分的研究主要集中在黃蜀葵花總黃酮及其單體。迄今為止，黃蜀葵花共發(fā)現(xiàn)了37個黃酮類化合物單體（表1～6）。

王先榮等[6]首次從黃蜀葵花的乙醇浸膏中分離出5種黃酮類成分，經(jīng)鑒定為槲皮素-3-β-刺槐糖苷、槲皮素-3′-葡萄糖苷、金絲桃苷、槲皮素及楊桃素。隨后，又利用分步結(jié)晶法分離出棉皮素-3′-O-β-葡萄糖苷和異槲皮苷[7]。11種以桷皮素為母核的黃酮類化合物見表1。

賴先銀等[8]運(yùn)用多種色譜方法從黃蜀葵花乙醇提取物中分離了20種化合物，其中10個為黃酮醇及苷類化合物，即棉花素-8-O-葡萄糖醛酸苷、棉皮素-3′-O-葡萄糖苷、楊梅素、楊梅素-3′-O-葡萄糖苷、楊梅素-3-O-葡萄糖苷、槲皮素、槲皮素-3′-O-葡萄糖苷、異槲皮素、金絲桃苷、槲皮素-3-刺槐糖苷。

陳剛[9]利用溶劑法將黃蜀葵花80%乙醇提取物分成石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水4個不同極性部分，運(yùn)用硅膠柱層析、凝膠柱層析、MCI柱層析、制備薄層和重結(jié)晶等技術(shù)，分離得到36個化合物，其中有7個黃酮類單體首次從秋葵屬植物中分離（表1）。

張元媛等[10]運(yùn)用色譜分析、LC-MS及GC-MS對黃蜀葵花化學(xué)成分進(jìn)行分離純化，得到6個黃酮類化合物，并首次從秋葵屬植物中分離到木槿苷。

池玉梅等[11]采用高效液相-電噴霧/四級桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜，首次對黃蜀葵花的黃酮類化合物成分進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。通過解析紫外光譜和二級質(zhì)譜，識別了17個黃酮醇糖苷和2個黃酮醇苷元，驗(yàn)證了4個黃酮醇苷和2個黃酮醇苷元。HPLC分離的7個化合物（金絲桃苷、異槲皮苷、楊梅素、槲皮素-3′-O葡萄糖苷、槲皮素、棉皮素、木槿素）均與上述報道[6-10]一致。

李春梅等[12-14]采用反復(fù)硅膠、反向ODS、Sephadex LH-20等柱色譜先后分離純化了22種黃酮類化合物，并通過理化性質(zhì)與波譜數(shù)據(jù)鑒定了化合物的結(jié)構(gòu)。其中，7個以楊梅素為母核，10個以槲皮素為母核，3個以棉皮素為母核。

ZHANG等[15]將黃蜀葵花95%乙醇提取物用D101大孔樹脂吸附，分別用H20、70%乙醇和95%乙醇洗脫，70%乙醇洗脫液再依次采用硅膠、ODS、PHPLC等柱色譜分離，成功從黃蜀葵花中分離出7個有抗氧化活性的新黃酮類化合物，命名為Floramanosides A、B、C、D、E、F。

2 藥理作用

2.1 改善腎功能

臨床上，黃蜀葵花總黃酮對原發(fā)性腎小球疾病[2-3]、繼發(fā)性腎小球腎炎[4，16-17]、梗阻性腎病[18]、高血壓性腎損傷[19]、藥源性腎損傷[20]和腎衰竭[21]等均有療效。研究發(fā)現(xiàn)，TFA主要通過抑制免疫反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、改善腎纖維化、減輕腎損傷等發(fā)揮改善腎功能的作用。

2.1.1 抑制免疫反應(yīng)。

余江毅等[22]首先用家兔體系膜增生腎炎（MsPGN）模型觀察黃蜀葵花對B細(xì)胞及T細(xì)胞免疫功能的影響，結(jié)果表明，給藥組顯著提高了紅細(xì)胞免疫黏附力，促進(jìn)循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）的轉(zhuǎn)運(yùn)與清除，從而減輕CIC介導(dǎo)性腎損傷的作用，預(yù)測該藥理效應(yīng)與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能、抑制體液免疫有關(guān)。胡翠云等[23]以大鼠慢性腎炎濕熱證模型考察TFA對濕熱型慢性腎炎的作用及其對紅細(xì)胞免疫黏附功能的影響。試驗(yàn)分為模型組、潑尼松組、黃葵膠囊組、TFA高、中、低劑量組，結(jié)果表明，TFA各劑量組尿蛋白（UP）、血肌酐（Cr）、血清CIC、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物（RBC-IC）顯著降低，白蛋白（Alb）、紅細(xì)胞補(bǔ)體C3b（RBC-C3b）顯著提高，抑制了系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生。推斷TFA能夠提高濕熱型慢性腎炎大鼠的紅細(xì)胞免疫黏附功能、抑制系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生，改善腎功能。

2.1.2 減輕炎癥反應(yīng)。

Tu等[24]用大鼠阿霉素腎?。ˋDRN）模型，通過p38絲裂原活性蛋白激酶（MAPK）信號通路觀察黃葵膠囊改善腎組織炎癥性損傷的機(jī)制。結(jié)果表明，黃葵膠囊具有減輕腎組織炎癥性損傷的作用；通過下調(diào)腎組織p38MAPK信號通路中p-p38MAPK的蛋白表達(dá)，干預(yù)信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減少腎組織內(nèi)TGF-β1的表達(dá)和炎癥細(xì)胞的浸潤、活化，從而減輕腎組織的炎癥性損傷。

2.1.3 改善腎纖維化。

馮媛等[18]用大鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型觀察TFA對腎纖維化的保護(hù)作用及機(jī)制。試驗(yàn)分假手術(shù)（SO）組、單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）組、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦組（IRB組）和TFA組。結(jié)果表明，與SO、UUO組相比，TFA組可顯著減輕大鼠UUO術(shù)后腎臟病理改變，下調(diào)骨橋蛋白（OPN）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）的表達(dá)，上調(diào)Smad7、SnoN蛋白表達(dá)水平。而TFA組和IRB組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明TFA有顯著的抗腎間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)制與降低腎組織OPN和CTGF，同時恢復(fù)Smad逆向調(diào)控因子Smad7和SnoN蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.1.4 減輕腎損傷。

Zhou等[25]采用鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)大鼠糖尿病腎?。―N）模型，研究發(fā)現(xiàn)，口服TFA[200 mg/（kg·d）]168 d后，DN大鼠的肌酐比和24 h尿總蛋白量顯著降低。脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記技術(shù)（TUNEL）顯示，TFA預(yù)處理可抑制腎小球細(xì)胞凋亡。此外，熒光激活細(xì)胞分選法（FACS）和Hoechst 33342染色法顯示，金絲桃苷能顯著抑制由末期糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡；Western 印記分析顯示，金絲桃苷能抑制caspase-3和caspase-8的表達(dá)。結(jié)果表明，TFA預(yù)處理可明顯降低DN初期尿蛋白量，筆者推測該作用機(jī)理與抑制足細(xì)胞凋亡進(jìn)而減輕腎損傷有關(guān)。

2.2 保護(hù)心腦缺血性損傷

范麗等[26]采用離體心臟灌注法建立離體大鼠心肌缺血缺氧再灌注模型，觀察TFA對心肌組織勻漿中脂質(zhì)過氧化物質(zhì)、酶學(xué)指標(biāo)等的影響。研究發(fā)現(xiàn)，TFA可顯著增加缺血再灌后離體大鼠心肌組織勻漿中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）生成量，減少心肌細(xì)胞內(nèi)肌酶磷酸激酶（CPK）、乳酸脫氫酶（LDH）的漏出，并使一氧化氮（NO）含量及一氧化氮合酶（NOS）活性得到提高。這表明TFA對離體損傷的心肌具有保護(hù)作用。隨后，在皮下注射鹽酸異丙腎上腺素（Iso）建立的小鼠急性心肌缺血模型、氣管挾閉建立的小鼠心肌缺氧模型和冠狀動脈左旋支經(jīng)結(jié)扎再灌建立的家兔心肌缺血模型中進(jìn)一步證實(shí)了TFA對活體損傷的心肌具有保護(hù)作用[27-29]。筆者推斷該作用可能與TFA改善心肌能量代謝、抑制心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和凋亡密切相關(guān)。

Wen等[30]采用大鼠腦右中動脈栓塞后再灌注模型，觀察腦梗死面積及腦組織和血清中生化指標(biāo)的變化，探討TFA對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。結(jié)果表明，TFA預(yù)處理36 h腦梗死面積顯著降低，血清LDH和MDA含量降低、NO含量升高，證實(shí)了黃蜀葵花總黃酮預(yù)處理對大鼠腦缺血再灌注損傷具有缺血預(yù)適應(yīng)樣的保護(hù)作用。筆者推斷該作用機(jī)制與TFA上調(diào)腦誘導(dǎo)NO合酶（iNos）mRNA表達(dá)、血清NO濃度升高有關(guān)。

2.3 抗抑郁

抑郁是常見的精神疾病。Guo等[31]采用戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)的癲癇大鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃蜀葵花醇提物（AMEE）可減少模型鼠陣攣性抽搐和死亡的發(fā)生率，縮短大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（FST）的不動時間。進(jìn)一步通過UPLC-MS鑒定大鼠腦組織的活性成分，發(fā)現(xiàn)8個黃酮類化合物。筆者推測黃酮類化合物在體內(nèi)發(fā)揮了抗驚厥和抗抑郁的活性。

Liu等[32]將小鼠大腦中動脈閉塞（MACO）30 min再灌注，隨后14 d采取隔離喂養(yǎng)并給予輕度、隨機(jī)的刺激，制成小鼠腦卒中后抑郁（PSD）模型，觀察TFA對模型小鼠行為、腦組織酶學(xué)指標(biāo)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，TFA（160、80和40mg/kg）可增強(qiáng)小鼠的自發(fā)性行為；降低MDA水平；增強(qiáng)SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，使其趨于正常水平；上調(diào)BDNF和CREB的表達(dá)；減弱PSD誘導(dǎo)的神經(jīng)死亡或損傷。結(jié)果表明，TFA對PSD損傷小鼠有保護(hù)作用。筆者推測其作用機(jī)理與抑制心肌脂質(zhì)過氧化和上調(diào)海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF-CREB）水平有關(guān)。

2.4 促血管新生作用

潘武等[33]應(yīng)用雞胚絨毛尿囊膜模型，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水對照組比較，TFA組血管網(wǎng)明顯增多、增粗，血管數(shù)顯著增多。結(jié)果表明，TFA能促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成，推斷TFA在體內(nèi)有促血管新生作用。潘武等[34-35]又以體外培養(yǎng)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）為模型，證實(shí)一定濃度的TFA 能夠明顯促進(jìn)HUVEC增殖、遷移和形成管樣結(jié)構(gòu)，其作用機(jī)理與TFA下調(diào)HUVEC凋亡相關(guān)蛋白fas的表達(dá)進(jìn)而抑制HUVEC凋亡、促血管新生有關(guān)。

2.5 保肝降酶

臨床上，有用黃蜀葵花湯治黃疸和各種急慢性肝炎的案例。

Ai等[36]探討了TFA對CCl4誘導(dǎo)的體外肝細(xì)胞損傷和小鼠肝損傷的保護(hù)作用。體外研究顯示，TFA（4.5～72.0 mg/L）可降低CCl4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，活性與劑量呈正相關(guān)。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和堿性磷酸酶（ALP）的活性顯著降低。隨后體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，TFA顯著減輕了小鼠肝組織的損傷程度，降低肝損傷小鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）的活性和肝組織中MDA的含量，抑制炎癥因子（TNF-α、1L-1β和NO等）的表達(dá)，提高還原型谷胱甘肽（GSH）的含量。此外，肝組織中抗氧化酶[SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）]的活性增強(qiáng)，并與劑量呈正相關(guān)。上述研究表明，TFA通過抗氧化應(yīng)激、抗炎作用來保護(hù)肝損傷。

2.6 抗炎

除了減輕腎臟的炎癥反應(yīng)外，TFA對關(guān)節(jié)炎[37]、盆腔炎[38]、甲狀腺炎[39]等也有一定的療效。

劉必全等[37]采用左后足趾內(nèi)注射0.1 mL弗氏完全佐劑誘發(fā)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型，通過比較模型組和TFA各劑量組對原發(fā)和繼發(fā)性足腫脹度、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)、非致炎側(cè)踝關(guān)節(jié)病理改變，觀察TFA對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的防治作用。結(jié)果表明，TFA不僅能抑制原發(fā)性足腫脹，對繼發(fā)性足腫脹也有明顯的抑制作用，還可改善佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)組織的病理改變。研究發(fā)現(xiàn)，TFA各劑量組大鼠腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素1（IL-1）、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和血清NO含量顯著低于模型組。筆者預(yù)測其作用途徑與調(diào)節(jié)機(jī)體的異常免疫有關(guān)。

張申華等[38]將124例慢性盆腔炎患者隨機(jī)分為2組，對照組給予抗炎、營養(yǎng)基礎(chǔ)等常規(guī)治療，干預(yù)組除常規(guī)治療外加用黃葵膠囊。通過記錄2組的癥狀體征、血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊對慢性盆腔炎有較好的臨床干預(yù)作用，可提高治療后的顯效率，降低體內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激水平。

范麗等[40]采用二甲苯致小鼠耳片腫脹的急性炎癥模型和皮下埋植棉球致肉芽組織形成的慢性非特異性炎癥模型，觀察TFA對急、慢性炎癥反應(yīng)的抑制作用。結(jié)果顯示，不同劑量TFA（200、100、50 mg/kg）均可使二甲苯致小鼠耳片腫脹程度減輕，而只有50 mg/kg的TFA可減少新生肉芽組織生成量。這提示局部涂抹TFA對慢性炎癥反應(yīng)的抑制作用弱于對急性炎癥反應(yīng)的抑制。

2.7 解痙鎮(zhèn)痛

范麗等[41]采用冰醋酸致小鼠扭體模型（AA）、福爾馬林模型（For）及KCl誘發(fā)家兔疼痛模型來觀察TFA的鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)，灌胃給藥（ig）或腹腔注射給藥（ip）均可不同程度地抑制小鼠扭體反應(yīng)；TFA（ig）可使福爾馬林致小鼠疼痛的Ⅰ、Ⅱ相反應(yīng)明顯減輕；動脈注射可明顯減輕KCl誘發(fā)家兔的疼痛反應(yīng)，提示TFA全身給藥有鎮(zhèn)痛作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，TFA局部給藥（ip1）對同側(cè)ip1福爾馬林所致 Ⅰ、Ⅱ 相疼痛反應(yīng)有顯著的抑制作用，而對對側(cè)ip1福爾馬林致痛反應(yīng)無明顯影響，表明TFA對局部用藥也有鎮(zhèn)痛作用。筆者推測，TFA的鎮(zhèn)痛機(jī)制有別于阿片類藥物和非甾體類抗炎藥，值得進(jìn)一步開發(fā)為新型的鎮(zhèn)痛藥物。

蔣麗君等[42]觀察TFA中金絲桃苷對大鼠和小鼠腸管、子宮和膽囊的影響，研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷對乙酰膽堿（Ach）引起的離體回腸收縮和垂體后葉激素引起的離體子宮收縮具有拮抗作用；對卵黃引起的在體膽囊排空有抑制作用。體內(nèi)、體外研究均顯示，金絲桃苷有解痙鎮(zhèn)痛的作用。

2.8 抗感染、治療口腔黏膜潰瘍

20世紀(jì)80年代，學(xué)者就發(fā)現(xiàn)黃蜀葵花煎液對多種口腔潰瘍有局部鎮(zhèn)痛、縮小創(chuàng)面的作用[5]。張紅艷等[43]進(jìn)行體外抗菌試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TFA對表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌均有抑制作用，對上述致病菌所致的豚鼠口腔黏膜潰瘍具有治療作用。江勤等[44]進(jìn)行體外抗病毒試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TFA對單純皰疹病毒（HSV-1和HSV-2）有一定的抑制作用，而單純皰疹病毒也是口腔潰瘍的主要病因之一。因此，TFA對細(xì)菌和病毒引起的口腔潰瘍均有療效。

Wu等[45]采用體內(nèi)、體外2種試驗(yàn)?zāi)Ｐ吞接扅S蜀葵花中金絲桃苷抗乙肝病毒（HBV）的作用。體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞株Hep G2.2.15，結(jié)果表明，金絲桃苷LD50為0.115 g/L，最大無毒濃度（TC0）為0.050 g/L。金絲桃苷濃度為TC0時，對Hep G2.2.15的乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）的抑制率分別為86.41%和82.27%。結(jié)果表明，金絲桃苷可以抑制Hep G2.2.15細(xì)胞株分泌HBeAg和HBsAg。體內(nèi)試驗(yàn)采用感染乙型肝炎病毒的鴨模型（DHBV），金絲桃苷[0.05 g/（kg·d）和0.1 g/（kg·d）]使DHBV的DNA水平顯著降低。連續(xù)高劑量給藥10 d，病毒血癥抑制峰達(dá)60.79%，13 d 達(dá)69.78%。結(jié)果顯示，金絲桃苷對DHBV具有抑制作用。

2.9 其他

陳剛[9]采用3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗模型和STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型，驗(yàn)證了TFA體內(nèi)、體外均有降糖效果。An等[46]從黃蜀葵花中提取了14種黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)，分離的化合物可抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞甘油三酯（TG）積累，下調(diào)了脂肪相關(guān)基因（PPARγ、CEBP/α和ap2）mRNA的表達(dá)，驗(yàn)證了黃酮類物質(zhì)的降脂效果。王雪梅等[47]研究發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花的醇提物具有防曬功能，用于化妝品中將兼具防曬與治療功能。

3 結(jié)語

綜上所述，黃蜀葵花黃酮類化合物化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，是一種極具開發(fā)潛力的藥物。但對其活性成分、藥理作用的研究尚不夠透徹和全面，臨床上僅有治療慢性腎炎的黃葵膠囊獲批，難以滿足臨床和市場需要。 相信隨著研究的深入，黃蜀葵花的活性成分將逐一解析，藥理作用更加明確，作用機(jī)理更加明晰，黃蜀葵花將有更廣闊的應(yīng)用前景。

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