羅鵬飛 曹培國 姚志平

惡性心包積液是晚期肺癌患者常見并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的生活質量，心包內藥物注射是治療惡性心包積液最常用的方法之一，但存在療效不穩(wěn)定、藥物毒副反應大等問題。卞寶祥等[1]對27例肺癌所致心包積液患者采用心包置管持續(xù)引流并注人化療藥物治療，近期總有效率僅為70.4%。有研究[2,3]表明，熱療與化療有協(xié)同抗腫瘤機制，在治療惡性體腔積液時療效顯著[4]，但目前臨床上關于熱化綜合治療惡性心包積液的研究并不多見。本研究回顧性分析中南大學湘雅三醫(yī)院腫瘤科2000年10月-2010年10月收治的肺癌并惡性心包積液的患者55例，其中35例采用射頻透熱聯(lián)合化療治療，取得了較好的近期療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組共55例，均經病理學或細胞學確診為原發(fā)性支氣管肺癌并惡性心包積液，其中腺癌41例、鱗癌11例、小細胞肺癌3例。按治療方法不同，分為射頻透熱聯(lián)合化療組（熱化組）35例和化療組20例。熱化組中男性26例，女性9例，年齡47歲-73歲，平均年齡62.5±5.8歲；化療組中男性14例，女性6例，年齡42歲-72歲，平均年齡63.2±6.6歲。治療前患者均伴有呼吸困難、心動過速、低電壓、心音低遠、心界擴大、頸靜脈怒張、靜脈壓增高等癥狀及體征，心臟B超示舒張期心包腔液性暗區(qū)在20 mm以上。兩組病例接受治療前在性別、年齡、病理類型、卡式評分（Karnofsky performance status, KPS）等方面均具可比性（表1）。

1.2 治療方法

1.2.1 引流加胸腔注藥 所有患者經B超定位后行心包穿刺術，采用心包腔閉式引流，盡可能引流心包積液，但應控制排放速度，日排放量不超過500 mL，避免影響患者的心、肺功能。引流心包積液后向腔內注入順鉑20 mg，另加地塞米松5 mg腔內注射以減輕化療藥物的局部刺激反應，注藥后囑患者變換體位，以便化療藥物均勻分布于心包腔內，腔內化療1次-6次，平均3次，熱化組患者每次腔內化療后行射頻透熱治療。

1.2.2 射頻透熱 采用深圳先科公司生產的SR-1000型射頻熱療機進行，電容式加熱，頻率40.68 MHz，極板直徑20 cm-30 cm，加熱時極板置于心前區(qū)，入射功率400 W-900 W，反射功率控制在3%以內，每次治療時間70 min-90 min，溫度穩(wěn)定在40.5oC-41.5oC維持60 min，每周2次，治療次數2次-20次，平均6次。

1.2.3 測溫方法 將熱電偶測溫探頭通過心包引流管進入心包腔，測溫探頭頂端以不超過心包引流管最前端開口處為宜，在心包腔溫度達41oC時持續(xù)加溫。

1.2.4 靜脈化療 兩組患者心包積液得到初步控制，患者一般情況改善后即開始全身靜脈化療，化療方案為順鉑加長春瑞濱，順鉑腔內加靜脈總量為75 mg/m2，長春瑞濱總量50 mg/m2，熱化組患者每次靜脈化療后即行射頻透熱治療。

1.3 療效評定 心包積液療效判斷：根據胸腔CT、胸片、心包B超等影像學診斷參考WHO標準[5]判定近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）：體液完全吸收持續(xù)4周以上；部分緩解（partial response, PR）：積液吸收50%以上，持續(xù)4周以上；無變化（stable disease, SD）：積液減少不足50%，增加不足25%；進展（progressive disease, PD）：積液增加大于25%。生活質量：按KPS評分標準[6]在治療前、治療后4周評定。好轉：KPS評分增加≥10分，并維持4周以上；穩(wěn)定：KPS評分無明顯變化；惡化：KPS評分減少≥10分。化療毒副反應：按WHO規(guī)定標準分級[7]，化療前后各查1次血常規(guī)、肝腎功能，化療期間每周查1次血常規(guī)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，計量資料如服從正態(tài)分布，以Mean±SD表示，采用t檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 心包積液療效 熱化組完全緩解率（CR）為54.3%，總有效率（CR+PR）為91.4%，化療組分別為25.0%和70.0%，熱化組近期療效明顯高于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 生活質量變化 兩組治療前后KPS評分比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），治療后大部分患者呼吸困難、心動過速、低電壓、心音低遠、心界擴大、頸靜脈怒張、靜脈壓增高等癥狀及體征好轉，生活質量明顯提高。但熱化組生活質量的改善優(yōu)于化療組，兩組KPS評分變化有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）（表3）。

2.3 化療不良反應 主要為消化道毒性與骨髓抑制，均為I度-II度，消化道毒性表現為惡性嘔吐、腹瀉、便秘，骨髓抑制表現為白細胞下降、血小板減少、貧血，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

2.4 與熱療相關的不良反應 在射頻透熱治療中，多數患者有出汗癥狀，但無臨床不適，正常飲食者無須補液糾正，一般情況差者適當補液處理，防止電解質紊亂。局部皮膚疼痛3例（8.6%），皮下脂肪硬結2例（5.7%），未經特殊處理能自行緩解。為判斷局部射頻透熱是否存在心臟損害，熱療前后行心肌酶學檢查，主要檢測指標為CK、CK-MB和α-HBDH。熱化組35例患者行射頻透熱治療前后心肌酶學水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表5）。

表 1 熱化組與化療組臨床資料比較Tab 1 Comparisons of clinical characteristics between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group

表 2 熱化組與化療組患者心包積液近期療效比較Tab 2 Comparisons of the response rate of malignant pericardial effusion between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group

表 3 熱化組與化療組治療前后患者KPS評分比較Tab 3 Comparisons of KPS scores between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group before and after treatment

3 討論

肺癌惡性心包積液多通過原發(fā)腫瘤經血、淋巴道轉移或直接侵犯心包所致。惡性心包積液一旦出現，進展迅速，液體大量積聚心包腔內而出現心包填塞，使心包內壓力升高，達到一定程度后，心室舒張功能受限，心搏出量下降，肺循環(huán)和體循環(huán)阻力均升高，血流動力學變慢，表現為呼吸困難、心音低鈍遙遠、奇脈等癥狀，嚴重影響了患者的生活質量和生存期，如不及時治療很可能會導致患者死亡[8]。

表 4 熱化組與化療組不良反應比較Tab 4 Chemotherapy-related adverse events between radiofrequency hyperthermia combined with chemotherapy group and chemotherapy group

表 5 熱化組熱療前后心肌酶指標比較Tab 5 Comparisons of myocardial enzymes level before and after hyperthermia in the combind therapy group

惡性心包積液的治療，臨床上目前多以B超引導下穿刺放液及腔內注射抗腫瘤藥物的局部治療為主，雖有一定療效，卻存在療效不穩(wěn)定、患者緩解率低、生活質量改善不明顯等問題。研究[4,9]表明，熱效應能使癌細胞結構破壞，且催化藥物與癌細胞DNA的加成反應，抑制DNA修復和多藥耐藥性p-糖蛋白的表達，提高化療療效。順鉑是目前心包腔內局部化療的常用藥物之一，具有分子量大、水溶性、滲透力強等特點。順鉑屬重金屬復合物，稀釋后穩(wěn)定，它能直接破壞DNA結構，注入腔內后不易透過心包腔屏障，使心包腔內濃度遠高于血漿內濃度，并可滲入到腫瘤表面一定厚度，同時有研究[10,11]表明，順鉑能隨著溫度增加而提高殺傷腫瘤細胞的作用，這為我們進行局部熱療聯(lián)合化療治療惡性心包積液提供了基本依據。

目前臨床上關于熱療聯(lián)合化療治療惡性胸腹水的報道較多，部分研究資料顯示療效明顯[12,13]。但關于熱療聯(lián)合化療治療惡性心包積液的報道較少，國內孫靜等[14]采用B超定位下放置心包腔內引流管，隨后將溶有化療藥物的生理鹽水在體外加溫至45oC，經引流管緩慢滴入心包腔，反復沖洗至引流液無色，但熱灌注治療是在體外加熱液體，操作過程中液體溫度難以精確控制，且溫度波動范圍較大，這就給治療過程中確保療效及患者的安全帶來了一定的困難。

射頻透熱是近年來開展的治療惡性腫瘤的新技術，其治療原理是通過容性射頻電磁場的輻射作用使機體局部區(qū)域內的電解質離子、分子發(fā)生快速移動，振蕩而產熱。國內劉躍等[15]采用射頻透熱治療配合常規(guī)放療治療癌性心包積液，利用電容式HG-2000型體外射頻熱療機，加熱靶區(qū)溫度至42oC-43oC，治療時間30 min-50 min，每周2次-3次，治療8次-12次，中位次數10次，結果顯示熱放綜合治療組在近期療效及中位生存期方面明顯優(yōu)于單純放療組，且射頻透熱治療對心臟無毒副作用。我們在利用SR-1000型射頻熱療機治療惡性心包積液時，通過測溫探頭對心包腔內溫度進行精確控制，使心包內溫度穩(wěn)定在40.5oC-41.5oC，既可以避免溫度過高產生的心臟損害，也使腫瘤靶區(qū)達到持續(xù)恒定加溫的目的。從本組資料看，熱化組治療惡性心包積液近期有效率為91.4%，明顯高于化療組（P＜0.05）；KPS評分提示熱化組生活質量的改善優(yōu)于化療組（P＜0.0 5）；熱化組全身化療的毒性反應與化療組之間無明顯差別（P＜0.05）；在射頻透熱治療期間，患者無明顯心肌損害表現，僅少數患者出現局部皮膚疼痛（3例）和皮下脂肪硬結（2例），未經特殊處理均自行緩解。這提示射頻透熱聯(lián)合化療較單純化療在治療肺癌惡性心包積液時有明顯的優(yōu)勢，且安全性高，并為進一步的抗腫瘤綜合治療創(chuàng)造機會。關于射頻透熱聯(lián)合化療對肺癌惡性心包積液患者總生存期是否有益還有待進一步觀察與研究。