EGCG防治糖尿病作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張靈枝，鄧旭銘，潘順順,，賴幸菲，孫世利，陳文品

(1 華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 園藝學(xué)院，廣東 廣州 510642；2 廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院 茶葉研究所/廣東省茶樹資源創(chuàng)新利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510640)

EGCG防治糖尿病作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張靈枝1，鄧旭銘1，潘順順1,2，賴幸菲2，孫世利2，陳文品1

(1 華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 園藝學(xué)院，廣東 廣州 510642；2 廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院 茶葉研究所/廣東省茶樹資源創(chuàng)新利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510640)

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)是綠茶中的主要活性成分，具有抗癌、抑制肥胖、緩解代謝綜合征等功效。本文總結(jié)EGCG預(yù)防和緩解糖尿病的相關(guān)研究，從降血糖功效、胰島素抵抗、胰島素分泌、糖尿病常見并發(fā)癥等方面綜合分析和闡述EGCG的作用機(jī)制，以期為綠茶緩解代謝綜合征研究提供理論支持。

EGCG；糖尿??；胰島素抵抗；胰島素分泌；綠茶；信號通路

全球糖尿病患者已接近4億人，2015年約有500萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥。當(dāng)前，我國糖尿病患病人口超過1億人，還有2億多人在未來10年內(nèi)有可能患上此病，糖尿病也將成為影響我國人們身心健康和生活品質(zhì)的重大疾病。

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是由于胰島素分泌不足或作用缺陷引起的以慢性高血糖為主，附帶有脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂等特征的綜合征。目前，糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚[1-2]，其臨床上可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等癥狀，嚴(yán)重者易發(fā)生糖尿病腎病、非酒精性脂肪肝、眼疾、神經(jīng)性病變和足部潰瘍等并發(fā)癥[3]。常見的糖尿病分為1型和2型。1型糖尿病表現(xiàn)為絕對的胰島素分泌不足，是一種在遺傳易感性基礎(chǔ)上[4]，由環(huán)境誘發(fā)、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病[5]，導(dǎo)致病患的胰島 β細(xì)胞逐漸凋亡，進(jìn)而造成胰島素分泌匱乏，患者需體外注射胰島素來維持血糖平衡；2型糖尿病表現(xiàn)為相對的胰島素分泌不足，又稱為非胰島素依賴型糖尿病，其主要原因是胰島素受體發(fā)生病變，對胰島素的敏感性下降，會(huì)刺激胰島細(xì)胞大量分泌胰島素來維持血糖平衡。隨著病情的發(fā)展，胰島細(xì)胞由于長期超負(fù)荷工作過勞受損，出現(xiàn)功能性障礙甚至凋亡，患者便由2型糖尿病向1型糖尿病發(fā)展[6]。目前胰島素是治療1型糖尿病的唯一特效藥，然而注射胰島素并不能修復(fù)受損的胰島細(xì)胞，也不能改善胰島素抵抗的狀態(tài)，治標(biāo)不治本。而在治療2型糖尿病藥品中，常用的有羅格列酮，二甲雙胍等，這類藥品雖然短期內(nèi)見效快，但毒副作用也很明顯，因此從植物資源中提取出天然的降血糖藥物，已成為目前糖尿病研究的熱點(diǎn)。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)，是沒食子兒茶酚與沒食子酸形成的酯，屬于兒茶素。EGCG是大多數(shù)綠茶中含量最豐富的兒茶素，在所有植物里也以茶葉中EGCG含量最高。大量研究證實(shí)，EGCG能夠通過抑制炎癥因子，激活磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-dependent/ activated protein kinase, AMPK)、蛋白激酶B(Protein kinase B，Akt)等信號通路，維持線粒體呼吸鏈的正常運(yùn)作，從而保護(hù)胰島細(xì)胞，緩解胰島素抵抗，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的糖原積累，對糖尿病起到一定的治療作用。本文通過總結(jié)EGCG防治糖尿病的研究進(jìn)展，歸納EGCG防治糖尿病的功效與機(jī)制，為綠茶緩解代謝綜合征的研究提供參考依據(jù)。

1 EGCG防治糖尿病的功效

近幾年，EGCG對糖尿病的防治作用受到了廣泛的關(guān)注。人在飲茶后，EGCG可被腸道吸收，在肝臟中代謝，發(fā)揮其作用。盡管EGCG的生物利用度還存有爭議，但大多數(shù)的試驗(yàn)結(jié)果表明EGCG 能夠在分子水平上緩解糖尿病的各種癥狀及相關(guān)并發(fā)癥。

動(dòng)物研究表明，EGCG可改善試驗(yàn)體的胰島素敏感性和葡萄糖耐受量，降低血糖和胰島素抵抗水平，具有一定的治療糖尿病效果[7-8]。Kao等[9]持續(xù)對SD大鼠腹腔注射EGCG后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌因子如胰島素、葡萄糖、甘油三酯和膽固醇水平均有所下降。在流行病學(xué)研究中，Liu等[10]評估了綠茶EGCG對 2 型糖尿病患者的胰島素抵抗、血脂異常等癥狀的影響，在試驗(yàn)進(jìn)行16周后，服用EGCG 組的胰島素抵抗指數(shù)和血液中的甘油三酯含量顯著下降、高密度脂蛋白膽固醇顯著增加；Hase等[11]在以健康志愿者為對象的研究中發(fā)現(xiàn)，服用主要成分為EGCG的綠茶提取物12周后，其血糖和血胰島素水平均有所下降。Yang等[12]研究表明EGCG 可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中高糖誘導(dǎo)的血管炎癥；Raposo等[13]發(fā)現(xiàn)EGCG的抗氧化作用能夠預(yù)防和緩解糖尿病引起的神經(jīng)性病變。這些研究表明，EGCG對于糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥具有一定的緩解作用。Wolfram等[14]還獲得了EGCG和某些多肽的組合物的相關(guān)專利，用于輔助治療和預(yù)防2型糖尿病。

2 EGCG防治糖尿病的作用機(jī)制

2.1 EGCG保護(hù)胰島 β 細(xì)胞

糖尿病與氧化應(yīng)激引起的DNA損傷有關(guān)[15]，活性氧(Reactive oxygen species，ROS)是糖尿病導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷的重要原因。Or?oli?等[16]通過單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用四氧嘧啶誘導(dǎo)小鼠形成糖尿病模型所產(chǎn)生的ROS會(huì)損傷多個(gè)臟器細(xì)胞的DNA，使其單鏈斷裂，推測EGCG可能通過清除自由基來緩解胰島 β 細(xì)胞的DNA損傷，進(jìn)而保護(hù)胰島細(xì)胞。

EGCG保護(hù)胰島細(xì)胞，防止其受損可能與消除相關(guān)炎癥因子也有密切關(guān)系。Fu等[17]以雌性1型糖尿病小鼠為試驗(yàn)對象，為其提供含有w為0.05% EGCG的飲用水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些小鼠糖尿病的發(fā)病期被延遲，這與細(xì)胞中抗炎癥因子白細(xì)胞介素–10 (IL-10)的顯著增加有關(guān)。Zhang等[18]在體外的細(xì)胞試驗(yàn)中也證明了EGCG降血糖作用可能與抗炎作用有關(guān)，他們將RINm5F細(xì)胞與白細(xì)胞介素–1β (Interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子–α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素–γ(Interferon-γ，IFN-γ)共同培養(yǎng)，經(jīng)過EGCG預(yù)處理24 h后能夠使細(xì)胞線粒體中產(chǎn)生的ROS 和膜蛋白減少，降低細(xì)胞色素C的分泌量，進(jìn)而可以抑制炎癥因子所誘導(dǎo)的胰島 β 細(xì)胞凋亡。

除了通過抗氧化和消除炎癥因子保護(hù)胰島細(xì)胞受損外，也有文獻(xiàn)證明EGCG可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，進(jìn)而緩解糖尿病的癥狀。Orts?ter 等[19]以周齡較小的db/db鼠為模型，給予富含EGCG 的飼料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，EGCG組小鼠機(jī)體葡萄糖耐受量增加，EGCG能提高葡萄糖刺激的胰島素分泌量防止胰島組織受損。Yuskavage等[20]將EGCG與大鼠胰島 β 細(xì)胞株、分離得到的大鼠胰島細(xì)胞及人胰島細(xì)胞分別培養(yǎng)后，各個(gè)胰島細(xì)胞中的胰島素分泌量均有增加，尤其是長時(shí)間培養(yǎng)之后，效果更為顯著，表明EGCG可能通過促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞分泌更多的胰島素降低血糖濃度。Cai等[21]研究發(fā)現(xiàn)EGCG可以緩解高濃度血糖對大鼠胰島β細(xì)胞的毒害，增加胰島素受體底物2(Insulin receptor substrate-2, IRS2)在大鼠胰島 β 細(xì)胞中的信號傳遞作用；進(jìn)一步試驗(yàn)證明，EGCG能夠通過激活A(yù)MPK信號通路來改善代謝功能，進(jìn)而保護(hù)胰島 β 細(xì)胞的完整性。Song等[22]使用鏈脲佐菌素(Streptozocin，STZ)誘導(dǎo)C57BL/KsJ小鼠成為糖尿病模型，灌胃EGCG后發(fā)現(xiàn)小鼠糖尿病癥狀有所改善，血糖水平下降，EGCG 下調(diào)了 STZ 誘導(dǎo)的誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase, iNOS)的過量表達(dá)，從而減少了胰島 β 細(xì)胞的損傷，阻止了糖尿病的進(jìn)一步惡化。

2.2 EGCG改善胰島素抵抗

2.2.1 AMPK和IRS/Akt/GLUT4信號通路調(diào)節(jié) Qin等[23]用高糖飼料喂養(yǎng)小鼠誘導(dǎo)其產(chǎn)生胰島素抵抗，同時(shí)又給予200 mg·kg–1的綠茶茶多酚，持續(xù)6周后，小鼠血糖、胰島素水平均有下降，心中肌胰島素受體、胰島素受體底物(IRS1和IRS2)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和4(Glucose transporter-1, GLUT1和Glucose transporter-4, GLUT4)的表達(dá)均有提高，表明EGCG具有改善胰島素應(yīng)激信號通路、改善胰島素抵抗的作用。Cao等[24]用高糖飼料誘導(dǎo)Wistar大鼠產(chǎn)生胰島素抵抗，再用添加綠茶茶多酚提取物的飼料喂養(yǎng)大鼠，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR監(jiān)測一系列葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的RNA與胰島素信號通路中一系列蛋白質(zhì)的RNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)喂食綠茶茶多酚添加含量為1 g·kg–1的食物時(shí)，肝臟中GLUT1、GLUT4、糖原合成激酶–3β(Glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)及IRS2的表達(dá)量均有提高；肌肉中IRS1的表達(dá)量顯著提高。而在喂食2 g·kg–1的劑量時(shí)，肝臟中GLUT4、GSK-3β與磷酸肌醇–3–激酶催化亞基 β 肽(Phosphoinositide-3-kinase catalytic subunit β peptide, PIK3Cβ)的表達(dá)量有提高；肌肉中GLUT4、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Glucose transporter-2, GLUT2)的表達(dá)量顯著提高(P＜0.05)。Ueda等[25]一次性給予大鼠較高劑量的EGCG(75 mg·kg–1)能夠顯著增加骨骼肌細(xì)胞L6的葡萄糖利用率，同時(shí)也會(huì)增加GLUT4在其細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。Lin等[26]用高糖培養(yǎng)基誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2形成胰島素抵抗模型，加入EGCG后，發(fā)現(xiàn)EGCG可以減少 IRS1 的 307 位點(diǎn)絲氨酸殘基的磷酸化，并呈劑量依賴關(guān)系；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGCG通過激活5′–磷酸腺苷(5′-adenylic acid，5′-AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)通路來改善由于IRS1的第307號絲氨酸氨基酸殘基發(fā)生磷酸化而導(dǎo)致的胰島素應(yīng)激信號通路的封閉，從而達(dá)到改善細(xì)胞胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的目的。他們認(rèn)為EGCG可能通過激活A(yù)MPK信號通路，抑制IRS1的第307位點(diǎn)的絲氨酸殘基磷酸化水平，增強(qiáng)磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)的活性，提高Akt的磷酸化水平，促進(jìn)糖利用率和糖原合成的效率，從而改善細(xì)胞對胰島素應(yīng)激的敏感度。Zhang等[27]用EGCG抑制地塞米松誘導(dǎo)的L6細(xì)胞胰島素抵抗試驗(yàn)證實(shí)了上述觀點(diǎn)，地塞米松能夠增加IRS1的第307位點(diǎn)絲氨酸的磷酸化，降低AMPK和Akt的磷酸化水平，并且GLUT4的轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)被地塞米松所抑制；而用EGCG處理過的細(xì)胞能夠提高胰島素的敏感性，增強(qiáng)GLUT4在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)，提高葡萄糖的攝取率。因此，EGCG是通過AMPK和Akt信號通路改善地塞米松所誘導(dǎo)的胰島素抵抗。在上述研究的基礎(chǔ)上，Li等[28]對超重的胰島素抵抗模型wistar鼠分別靜脈注射EGCG、英脫力匹特與肝素混合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGCG不僅能夠顯著抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的外周胰島素抵抗，而且還能逆轉(zhuǎn)由肝素混合物引起的一系列負(fù)反應(yīng)，他們同樣認(rèn)為EGCG可以緩解機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少蛋白激酶Cθ 的膜遷移率，激活A(yù)MPK通路和胰島素信號通路。Cordero-Herrera等[29]研究發(fā)現(xiàn)EGCG能夠增強(qiáng)經(jīng)過高糖處理的HepG2細(xì)胞的胰島素敏感性，EGCG通過消除胰島素通路阻塞和調(diào)節(jié)葡萄糖的攝入，延遲或阻止?jié)撛诘母闻K功能障礙，他們將這些作用的機(jī)理歸納為：1)EGCG可以導(dǎo)致酪氨酸磷酸化水平下降，能夠減少由高糖環(huán)境刺激引起的胰島素受體和胰島素受體底物(IRS1和IRS2)的增加；2)防止PI3K/Akt通路阻塞和AMPK的失活，減少由高糖誘導(dǎo)的GLUT2的水平。

2.2.2 ERK/JNK信號通路調(diào)節(jié) Yan等[30]研究了EGCG對非肥胖糖尿病(Goto-Kakizaki，GK)大鼠肌肉細(xì)胞中線粒體代謝的影響，線粒體中過量ROS應(yīng)激會(huì)激活細(xì)胞外反應(yīng)激酶/c–Jun氨基端激酶(Extracellular-response kinase/c-Jun N-terminal kinase，ERK/JNK)通路，上調(diào)P53腫瘤抑制蛋白(Tumor suppressor protein p53，p53)的表達(dá)，最終導(dǎo)致線粒體含量減少，從而引起線粒體功能缺陷，而線粒體功能缺陷與胰島素抵抗有密切的聯(lián)系。他們以線粒體呼吸鏈的1個(gè)蛋白質(zhì)成分(Complex 1)和電壓依賴陰離子通道蛋白1(Voltage-dependent anion channel 1，VDAC1)的表達(dá)量來評估線粒體的含量，發(fā)現(xiàn)EGCG能抑制Complex 1和VDAC1蛋白表達(dá)的減少，表明EGCG可以避免ROS應(yīng)激引起的線粒體功能缺陷。并且他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGCG 可能是通過抑制 JNK 磷酸化來抑制 ERK/JNK-p53 通路的，從而證明了 EGCG 能夠改善機(jī)體胰島素抵抗和糖尿病癥狀。

2.2.3 EGCG對葡萄糖降解酶類的抑制作用 EGCG的半數(shù)抑制濃度為16 μmol·L1，并且 EGCG 可以抑制 Caco-2 細(xì)胞中麥芽糖酶的表達(dá)，延緩葡萄糖的吸收[31]。Matsumoto等[32]和Forester等[33]都發(fā)現(xiàn)EGCG可以通過抑制小腸的α–淀粉酶和蔗糖酶活性起到降低餐后血糖的作用。Abe等[34]喂食小鼠兒茶素含量高的綠茶4周后，通過DNA生物芯片和實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)6–磷酸葡萄糖酶和脂肪酸合成酶的表達(dá)下調(diào)，表明EGCG可能通過緩慢下調(diào)6–磷酸葡萄糖酶的表達(dá)來降低葡萄糖的生成，從而預(yù)防糖尿病。

2.2.4 EGCG對胰島素降解酶蛋白的作用 Gan等[3]以高脂飼料誘導(dǎo)C57BL小鼠，建成高脂血癥和高胰島素血癥的非酒精性的脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)模型，并在試驗(yàn)的最后4周對小鼠注射不同劑量的EGCG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅NAFLD小鼠的體質(zhì)量有所減輕，EGCG 還會(huì)上調(diào)胰島素降解酶蛋白(Insulin degrading enzyme protein, IDE)的表達(dá)，幫助清除肝臟中過量的胰島素，進(jìn)而緩解NAFLD鼠的胰島素抵抗，并且呈現(xiàn)一定的劑量相關(guān)性。同時(shí)他們還認(rèn)為IDE可能是一個(gè)治療NAFLD的潛在藥物作用靶點(diǎn)。

3 EGCG對糖尿病并發(fā)癥的作用

3.1 EGCG對糖尿病并發(fā)癥糖尿病腎病的抑制作用EGCG不僅對防治高血糖作用明顯，對防治糖尿糖的并發(fā)癥也具有一定抑制作用。

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，機(jī)體內(nèi)一些葡萄糖依賴型的代謝通路會(huì)在糖尿病腎病的影響下被激活，例如，氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇、多元醇的形成增加以及晚期糖基化終產(chǎn)物的積累。Yamabe等[35]在以注射STZ誘導(dǎo)糖尿病模型并切除大部分腎臟的小鼠為試驗(yàn)對象的研究中，發(fā)現(xiàn)對小鼠持續(xù)灌胃EGCG 50 d后，其高血糖、蛋白尿癥狀以及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)都會(huì)受到抑制，EGCG可以減少在腎病病理?xiàng)l件下發(fā)生的糖基化終產(chǎn)物的積累和相關(guān)蛋白的表達(dá)。在各種有關(guān)糖尿病并發(fā)癥的介導(dǎo)物中，骨調(diào)素占據(jù)關(guān)鍵位置，目前已證實(shí)骨調(diào)素與腎炎引起的腎損傷、梗阻性尿路病以及腎小管疾病相關(guān)[36-37]。Yoon等[38]以STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠為研究對象，灌胃100 mg·kg–1的EGCG，結(jié)果表明EGCG能夠通過減少骨調(diào)素的產(chǎn)生，緩解糖尿病腎病的癥狀。

3.2 EGCG對糖尿病并發(fā)癥神經(jīng)痛的抑制作用

近來的研究已經(jīng)證明，EGCG對糖尿病神經(jīng)痛(Diabetic neuropathy, DNP)有一定的緩解作用。Raposo等[13]對注射STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠進(jìn)行持續(xù)10周的灌胃EGCG，通過免疫組化的方法測定脊髓中8–羥基–2′–脫氧鳥苷的表達(dá)量，以此評估傷害性神經(jīng)元的含量，結(jié)果表明EGCG能夠抑制傷害性神經(jīng)元基因的表達(dá)，緩解DNP癥狀。

4 總結(jié)

糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，從胰島素的合成到最終與靶細(xì)胞內(nèi)特異受體結(jié)合而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)代謝的整個(gè)過程中，其任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問題都可能引發(fā)糖尿病。近年來研究表明，由高糖、高脂誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體內(nèi)的超氧化物的過量產(chǎn)生是胰島細(xì)胞受損、胰島素抵抗及相關(guān)慢性并發(fā)癥發(fā)生的共同機(jī)理，這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病的治療及相關(guān)藥物的開發(fā)指明了方向。茶葉具有降血糖的功效，很大一部分原因是因?yàn)椴枞~中含有兒茶素，而EGCG是茶葉中含量最高的兒茶素，也是目前茶葉保健功能研究最多、最深入的一個(gè)茶葉提取物單體。

現(xiàn)將EGCG預(yù)防糖尿病的主要分子機(jī)制(圖1)歸納如下：1)利用抗氧化特性，抑制相關(guān)的炎癥因子，下調(diào)iNOS的過量表達(dá)，減弱一氧化氮(NO)的細(xì)胞毒性傷害，保護(hù)胰島細(xì)胞；2)激活A(yù)MPK相關(guān)的細(xì)胞代謝途徑，保護(hù)胰島 β 細(xì)胞。同時(shí)AMPK的磷酸化激活可以促進(jìn)IRS-1第789號絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，抑制其第307號絲氨酸殘基磷酸化而導(dǎo)致的胰島素信號通路封閉，提高糖利用率和糖原合成的效率；3)提高Akt的磷酸化水平，增強(qiáng)GLUT4在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)率，減少血液中的葡萄糖含量；4)抑制JNK 磷酸化，阻斷ERK/JNK-p53通路，防止呼吸鏈上的Complex 1和VDAC1的減少，維持線粒體功能的正常運(yùn)作，從而改善胰島素抵抗和糖尿病癥狀。

EGCG具有開發(fā)成為治療糖尿病的藥物或輔助藥物的潛質(zhì)，特別是EGCG保護(hù)DNA、緩解氧化損傷的特性是治療糖尿病和癌癥的共同切入點(diǎn)，具有重要的醫(yī)學(xué)研究價(jià)值。雖然EGCG的口服生物利用率較低，以至于有少數(shù)流行病學(xué)的相關(guān)研究對EGCG 抗糖尿病的功效提出質(zhì)疑，但隨著制藥技術(shù)和EGCG衍生技術(shù)的發(fā)展，這一問題終將被科學(xué)解決，作為茶葉中含量最高的兒茶素，EGCG開發(fā)成防治糖尿病等代謝綜合癥藥物具有十分廣闊的前景。

圖1 EGCG可能的調(diào)控途徑Fig. 1 Possible regulatory pathway of EGCG

[1]陳曉麗, 計(jì)仁軍. 糖尿病病因與發(fā)病機(jī)理[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2008, 2(24): 189-190.

[2]廖志紅, 余斌杰. 2型糖尿病患者脂代謝紊亂及其與血糖控制的關(guān)系[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 1998, 14(4): 277-279.

[3]GAN L, MENG Z J, XIONG R B, et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate ameliorates insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease mice[J]. Acta Pharmacol Sin, 2015, 36(5): 597-605.

[4]ZHONG J, XU C, REECE E A, et al. The green tea polyphenol EGCG alleviates maternal diabetesinduced neural tube defects by inhibiting DNA hypermethylation[J]. Am J Obstet Gynecol, 2016, 215(3): 368-361.

[5]WACHLIN G, AUGSTEIN P, SCHR?DER D, et al. IL-1β, IFN-γ and TNF-α increase vulnerability of pancreatic beta cells to autoimmune destruction[J]. J Autoimmun, 2003, 20(4): 303-312.

[6]American Diabetes Associantion. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. J Diabetes Care, 2008, 31(Suppl 1): S55-S60.

[7]ANDERSON R A, POLANSKY M M. Tea enhances insulin activity[J]. J Agric Food Chem, 2002, 50(24): 7182-7186.

[8]TSUNEKI H, ISHIZUKA M, TERASAWA M, et al. Effect of green tea on blood glucose levels and serum proteomic patterns in diabetic (db/db) mice and on glucose metabolism in healthy humans[J]. BMC Pharmacol, 2004, 4: 18. doi: 10.1186/1471-2210-4-18.

[9]KAO Y H, HIIPAKKA R A, LIAO S. Modulation of endocrine systems and food intake by green tea epigallocatechin gallate 1[J]. Endocrinology, 2000, 141(3): 980-987.

[10]LIU C Y, HUANG C J, HUANG L H, et al. Effects of green tea extract on insulin resistance and glucagonlike peptide 1 in patients with type 2 diabetes and lipid abnormalities: A randomized, double-blinded, and placebo-controlled trial[J]. PLoS One, 2014, 9(3): e91163.

[11]HASE T, KOMINE Y, MEGURO S, et al. Antiobesity effects of tea catechins in humans[J]. J Oleo Sci, 2001, 50(7): 599-606.

[12]YANG J, HAN Y, CHEN C, et al. EGCG attenuates high glucose-induced endothelial cell inflammation by suppression of PKC and NF-κB signaling in human umbilical vein endothelial cells[J]. Life Sci, 2013, 92(10): 589-597.

[13]RAPOSO D, MORGADO C, PEREIRA-TERRA P, et al. Nociceptive spinal cord neurons of laminae IIII exhibit oxidative stress damage during diabetic neuropathy which is prevented by early antioxidant treatment with epigallocatechin-gallate (EGCG)[J]. Brain Res Bull, 2015, 110: 68-75.

[14]WOLFRAM S. EGCG, a protein hydrolysate and Coenzyme Q-10; orEGCG, a protein hydrolysate and resveratrol; orEGCG, a protein hydrolysate, ligustilide or other phthalides or herbal extracts containing ligustilide or other phthalides, and Coenzyme Q-10; antidiabetic agent (insulin or non-insulin dependent diabetes): 8,129,337[P]. 2012-3-6.

[15]OR?OLI? N, GAJSKI G, GARAJ-VRHOVAC V, et al. DNA-protective effects of quercetin or naringenin in alloxan-induced diabetic mice[J]. Eur J Pharmacol, 2011, 656(1/2/3): 110-118.

[16]OR?OLI? N, SIROVINA D, GAJSKI G, et al. Assessment of DNA damage and lipid peroxidation in diabetic mice: effects of propolis and epigallocatechin gallate (EGCG)[J]. Mutat Res, 2013, 757(1): 36-44.

[17]FU Z, ZHEN W, YUSKAVAGE J, et al. Epigallocatechin gallate delays the onset of type 1 diabetes in spontaneous non-obese diabetic mice[J]. Br J Nutr, 2011, 105(8): 1218-1225.

[18]ZHANG Z, DING Y, DAI X, et al. Epigallocatechin-3-gallate protects pro-inflammatory cytokine induced injuries in insulin-producing cells through the mitochondrial pathway[J]. Eur J Pharmacol, 2011, 670(1): 311-316.

[19]ORTS?TER H, GRANKVIST N, Wolfram S, et al. Diet supplementation with green tea extract epigallocatechin gallate prevents progression to glucose intolerance in db/db mice[J]. Nutr Metab (Lond), 2012, 9: 1. doi: 10.1186/1743-7075-9-11.

[20]YUSKAVAGE J K. Epigallocatechin gallate in the regulation of insulin secretion[D]. Blacksburg: Virginia Polytechnic Institute and State University, 2008. [21]CAI E P, LIN J K. Epigallocatechin gallate (EGCG) and rutin suppress the glucotoxicity through activating IRS2 and AMPK signaling in rat pancreatic β cells[J]. J Agric Food Chem, 2009, 57(20): 9817-9827.

[22]SONG E K, HUR H, HAN M K. Epigallocatechin gallate prevents autoimmune diabetes induced by multiple low doses of streptozotocin in mice[J]. Arch Pharm Res, 2003, 26(7): 559-563.

[23]QIN B, POLANSKY M M, HARRY D, et al. Green tea polyphenols improve cardiac muscle mRNA and protein levels of signal pathways related to insulin and lipid metabolism and inflammation in insulin-resistant rats[J]. Mol Nutr Food Res, 2010, 54(Suppl 1): S14-S23.

[24]CAO H, HININGER-FAVIER I, KELLY M A, et al. Green tea polyphenol extract regulates the expression of genes involved in glucose uptake and insulin signaling in rats fed a high fructose diet[J]. J Agric Food Chem, 2007, 55(15): 6372-6378.

[25]UEDA M, NISHIUMI S, Nagayasu H, et al. Epigallocatechin gallate promotes GLUT4 translocation in skeletal muscle[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 377(1): 286-290.

[26]LIN C L, LIN J K. Epigallocatechin gallate (EGCG) attenuates high glucose-induced insulin signaling blockade in human HepG2 hepatoma cells[J]. Mol Nutr Food Res, 2008, 52(8): 930-939.

[27]ZHANG Z F, LI Q, LIANG J, et al. Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG) protects the insulin sensitivity in rat L6 muscle cells exposed to dexamethasone condition[J]. Phytomedicine, 2010, 17(1): 14-18.

[28]LI Y, ZHAO S, ZHANG W, et al. Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG) attenuates FFAs-induced peripheral insulin resistance through AMPK pathway and insulin signaling pathway in vivo[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 93(2): 205-214.

[29]CORDERO-HERRERA I, MARTíN M á, GOYA L, et al. Cocoa flavonoids attenuate high glucose-induced insulin signalling blockade and modulate glucose uptake and production in human HepG2 cells[J]. Food Chem Toxicol, 2014, 64: 10-19.

[30]YAN J, FENG Z, LIU J, et al. Enhanced autophagy plays a cardinal role in mitochondrial dysfunction in type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats: Ameliorating effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate[J]. J Nutr Biochem, 2012, 23(7): 716-724.

[31]KAMIYAMA O, SANAE F, IKEDA K, et al. In vitro inhibition of α-glucosidases and glycogen phosphorylase by catechin gallates in green tea[J]. Food Chem, 2010, 122(4): 1061-1066.

[32]MATSUMOTO N, ISHIGAKI F, ISHIGAKI A, et al. Reduction of blood glucose levels by tea catechin[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 1993, 57(4): 525-527.

[33]FORESTER S C, GU Y, LAMBERT J D. Inhibition of starch digestion by the green tea polyphenol,(-)-epigallocatechin-3-gallate[J]. Mol Nutr Food Res, 2012, 56(11): 1647-1654.

[34]ABE K, OKADA N, TANABE H, et al. Effects of chronic ingestion of catechin-rich green tea on hepatic gene expression of gluconeogenic enzymes in rats[J]. Biomed Res, 2009, 30(1): 25-29.

[35]YAMABE N, YOKOZAWA T, OYA T, et al. Therapeutic potential of (-)-epigallocatechin 3-O-gallate on renal damage in diabetic nephropathy model rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319(1): 228-236.

[36]NICHOLAS S B, LIU J, KIM J, et al. Critical role for osteopontin in diabetic nephropathy[J]. Kidney Int, 2010, 77(7): 588-600.

[37]JUNAID A, AMARA F M. Osteopontin: Correlation with interstitial fibrosis in human diabetic kidney and PI3-kinase-mediated enhancement of expression by glucose in human proximal tubular epithelial cells[J]. Histopathology, 2004, 44(2): 136-146.

[38]YOON S P, MAENG Y H, HONG R, et al. Protective effects of epigallocatechin gallate (EGCG) on streptozotocin-induced diabetic nephropathy in mice[J]. Acta Histochem, 2014, 116(8): 1210-1215.

【責(zé)任編輯 莊 延】

Research progress on the effect and mechanism of EGCG in the prevention and treatment of diabetes mellitus

ZHANG Lingzhi1, DENG Xuming1, PAN Shunshun1,2, LAI Xingfei2, SUN Shili2, CHEN Wenpin1
(1 College of Horticulture, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China; 2 Tea Research Institute, Guangdong Academy of Agricultural Sciences/Guangdong Provincial Key Laboratory of Tea Plant Resources Innovation and Utilization, Guangzhou 510640, China)

Epigallocatechin gallate (EGCG) is the main active compound in green tea. It has the functions of anticancer, anti-obesity, alleviating metabolic syndrome and so on. This paper reviews the researches about EGCG on prevention and treatment of diabetes mellitus, and summarizes the functions of EGCG in hypoglycemic activity, insulin resistance, insulin secretion and common complications of diabetes. This paper aims to provide theoretical support for studying the alleviation of metabolic syndrome by green tea.

EGCG; diabetes mellitus; insulin resistance; insulin secretion; green tea; signal pathway

R587.1

A

1001-411X(2017)05-0050-06

張靈枝, 鄧旭銘, 潘順順, 等. EGCG防治糖尿病作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 38(5): 50-55.

2016-10-14 優(yōu)先出版時(shí)間：2017-07-14

優(yōu)先出版網(wǎng)址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1110.s.20170714.0856.018.html

張靈枝(1972—)，女，副教授，博士，E-mail: lingzhi@scau.edu.cn

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016B090918118, 2016A020212015, 2014A070713012, 2015B090906027)