唑來(lái)膦酸聯(lián)合甲狀旁腺激素對(duì)椎體壓縮性骨折術(shù)后影響的臨床研究

李嘉 付婷婷 馬元琛 黃廣平 李騰輝 劉向前 陳民*

1.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)/廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所正骨科，廣東 廣州 510080 2.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)/廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所中醫(yī)科，廣東 廣州 510080 3.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)骨外科，廣東 廣州 510080

社會(huì)老齡化是目前骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折 (osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF) 發(fā)生率升高的一個(gè)重要因素，一方面的原因是由于生產(chǎn)活動(dòng)增多，老年人很容易在意外性事故中受到傷害，另外一方面由于老年人骨質(zhì)疏松發(fā)生比例增多，胸腰椎骨折比例也隨之增加，嚴(yán)重威脅老年人生活及健康[1]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷改進(jìn)，經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)與經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)(PKP)已廣泛應(yīng)用于OVCF的治療，因其操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小，能夠快速緩解患者疼痛，恢復(fù)胸腰椎功能活動(dòng)，提高患者生活質(zhì)量，故備受患者和醫(yī)生的青睞[2-3]。但術(shù)后椎體再骨折及鄰近椎體新發(fā)骨折發(fā)生率高達(dá)2.4%～12.5%[4]，因此術(shù)后椎體再骨折及鄰近椎體新發(fā)骨折的預(yù)防逐漸引起人們的重視。骨折疏松性骨折在治療上比較困難，需要選擇有效的防治措施。本次研究使用椎體成形聯(lián)合唑來(lái)膦酸(ZA)結(jié)合甲狀旁腺激素(PTH)治療骨質(zhì)疏松性骨折，取得了良好的治療效果，現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取 2011年1月至2015年7月來(lái)廣東省人民醫(yī)院接受治療的95例骨質(zhì)疏松性骨折患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組患者47例，其中男17例，女30例，年齡 55～88歲，平均64.7±2.8歲；觀察組患者共48例，其中男17 例，女31例，年齡56～87歲，平均64.9±3.1歲。兩組患者在年齡、性別等一般資料上，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>65歲；②腰椎、髖部或股骨頸 BMD 值與同性別、同種族健康成人的骨峰值相比，降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即T-Score(T值) ≤-2.5；③任何一個(gè)部位的 T 值≤﹣2.0同時(shí)伴有一處或多處骨折。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①之前已連續(xù)使用唑來(lái)膦酸或特立帕肽超過(guò)3個(gè)月 (短期使用的，經(jīng)過(guò)1年洗脫期可以入組)；②之前接受過(guò)鍶鹽治療；③之前1年里長(zhǎng)期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素；④之前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)雌激素、雷洛昔芬或降鈣素治療；⑤血清肌酐清除率≤35 mL/min，血清總鈣≥2.75 mmol/L 或<2.0 mmol/L。所有入組患者均為年齡>65歲且經(jīng)雙能X線吸收測(cè)定法 (DXA)測(cè)定腰椎、髖部和股骨頸的BMD確診為骨質(zhì)疏松癥。

1.2 治療方法

95例患者接受PVP手術(shù)，對(duì)照組患者單純接受口服鈣爾奇藥物，劑量為0.6 g。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，靜脈滴注唑來(lái)膦酸(商品名：密固達(dá)，規(guī)格：5 mg/支，北京諾華制藥有限公司) 5 mg后皮下注射特立帕肽 (商品名：復(fù)泰奧，規(guī)格：20g/支，法國(guó)禮來(lái)制藥有限公司)20 μg/d，連續(xù)治療6個(gè)月。兩組患者在治療期間不進(jìn)行任何其他治療方式。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1藥物的安全性：治療期間觀察并記錄兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，并監(jiān)測(cè)患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能的變化情況。

1.3.2療效比較：分別在藥物治療前后6個(gè)療程對(duì)兩組患者進(jìn)行視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)及 Oswestry 功能障礙指數(shù)評(píng)分(ODI)評(píng)定。VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分為無(wú)痛，1～2 分為疼痛輕微，3～4分為疼痛尚能忍受，5～9分為疼痛難忍受，10分為劇烈疼痛。ODI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[55]：分別評(píng)價(jià)腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會(huì)活動(dòng)、旅行等10項(xiàng)功能，每項(xiàng)0～5分，0分為無(wú)障礙，5分為完全障礙。最終記分=實(shí)際得分/50×100。

1.3.3骨密度：采用雙能 X 線骨密度儀(DXA，美國(guó) GE 公司Lunar Prodigy，分 析 軟 件 為 encoRE 2010，版 本13.40.038)測(cè)量每例受試者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和全髖BMD，BMD單位為g/cm2。由專(zhuān)人操作，每位被檢者分別于治療前后6個(gè)療程各檢測(cè)1次。

1.3.4骨代謝指標(biāo)：在藥物治療前后6個(gè)療程檢測(cè)兩組患者骨代謝指標(biāo)骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產(chǎn)物(β-CrossLaps)。采用瑞士羅氏公司生化試劑盒，經(jīng)放免法測(cè)定，批內(nèi)CV6%，批間CV8%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)

治療組的患者有7例出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，其中2例發(fā)熱，1例骨關(guān)節(jié)疼痛，2例肌肉疼痛及2例皮膚瘙癢。予以對(duì)癥處理后均癥狀消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無(wú)異常變化。

2.2 兩組治療前后 VAS 與 ODI 評(píng)分變化比較

兩組患者藥物治療前VAS與 ODI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療6個(gè)療程后，兩組患者 VAS 與 ODI 評(píng)分均較治療前有所改善(P<0.05)，且治療組評(píng)分均低于對(duì)照組同期(P<0.05)，這表明唑來(lái)膦酸和甲狀旁腺激素聯(lián)合使用可以明顯改善老年椎體壓縮性骨折患者VAS及ODI評(píng)分，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后VAS及ODI評(píng)分比較Table 1 Two groups before and after treatment VAS and ODI scores comparison (n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較

兩組患者治療前骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療6個(gè)月，觀察組患者骨密度較術(shù)前明顯改善(P<0.05)，且明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)。而對(duì)照組與治療比較無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment (n,

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)的比較

兩組患者治療前血清BGP和β-CrossLaps水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，藥物治療6個(gè)療程，治療組血清β-CrossLaps較治療前明顯下降且BGP 較治療前明顯上升(P<0.05)，且和同期對(duì)照組比較有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而對(duì)照組與治療前比較無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后BGP和β-CrossLaps水平比較Table 3 BGP and β-CrossLaps levels before and after treatment (n,

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

3 討論

本研究選取95例老年椎體壓縮性骨折患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組予以PVP手術(shù)治療等對(duì)癥處理，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用唑來(lái)膦酸聯(lián)合甲狀旁腺激素，通過(guò)6個(gè)療程的治療，觀察兩組患者VAS評(píng)分、ODI評(píng)分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BGP和β-CrossLaps的改變以及治療組藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明唑來(lái)膦酸聯(lián)合甲狀旁腺激素對(duì)老年椎體壓縮性骨折患者安全有效，可以明顯降低患者VAS和ODI評(píng)分，增加椎體骨密度，降低患者體內(nèi)骨吸收活性(β-CrossLaps降低)，促進(jìn)成骨活性(BGP升高)。這些結(jié)果表明骨質(zhì)疏松老年椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后使用唑來(lái)膦酸聯(lián)合甲狀旁腺激素治療安全有效，是一種合適的改善患者預(yù)后的方法。

目前中國(guó)人口老齡化嚴(yán)重，老年性疾病成為醫(yī)學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折是老年人常見(jiàn)骨折。OVCF 患者一般生活質(zhì)量會(huì)嚴(yán)重降低，脊柱的慢性疼痛使患者活動(dòng)明顯受限，通過(guò)口服鎮(zhèn)痛藥，墊枕法臥床休息等方式以期求患者癥狀改善，不僅治療效果不理想，而且老年患者一旦長(zhǎng)期臥床，便會(huì)引起食欲減退，呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥，甚至?xí)a(chǎn)生褥瘡[6]。自 1984 年Galibert P[7]首次報(bào)道PVP治療椎體血管瘤以來(lái)，作為一種脊柱微創(chuàng)手術(shù)，安全、有效，能快速減少OVCF 患者的疼痛和止痛藥物的攝入量，現(xiàn)在PVP 逐漸被臨床醫(yī)師接受并應(yīng)用[8-10]。PVP可以提高傷椎對(duì)于外來(lái)壓力的強(qiáng)度, 減少神經(jīng)的壓迫, 從而緩解患者因骨折造成的疼痛, 同時(shí)通過(guò)注入骨水泥, 在凝固之后有效的提高松質(zhì)骨的支撐, 形成穩(wěn)定的核心，進(jìn)而緩解脊柱軸向的負(fù)荷。此外，骨水泥聚合反應(yīng)過(guò)程中釋放的熱量所致高溫，使椎體痛覺(jué)神經(jīng)末梢壞死，有利于緩解疼痛[11]。

雖然 PVP 技術(shù)可以解決壓縮性骨折，只是針對(duì)骨折的病椎，無(wú)法解決全身骨質(zhì)疏松的問(wèn)題，而PTH及ZA主要是針對(duì)絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥全身治療用藥[12-15]。PTH是骨代謝過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子。PTH參與調(diào)節(jié)血清鈣平衡、腎膦酸鹽重吸收及維生素D1α-羥基化，對(duì)于升高血鈣、降低血磷及維持細(xì)胞外液的穩(wěn)定起重要作用。PTH不僅介導(dǎo)成骨細(xì)胞合成代謝，而且還可以刺激成骨細(xì)胞分泌白介素-1和白介素-6等因子，活化破骨細(xì)胞，從而溝通成骨-破骨細(xì)胞之間聯(lián)系。PTH不僅可增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)骨生長(zhǎng)因子釋放，從而促進(jìn)骨形成，增加骨量，另一方面也可增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，使骨鈣釋放入血[16]。ZA是新型的治療骨質(zhì)疏松的藥物，其通過(guò)正向的激活成骨細(xì)胞和逆向的抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨頭的破壞和溶解從而達(dá)到增加骨量，改善骨質(zhì)疏松的作用[17]。且由于其強(qiáng)大的吸附力，藥物的脫落率很低，并且少量脫落出來(lái)的藥物可以通過(guò)強(qiáng)大的再吸附作用而重被骨組織吸收。因此，唑來(lái)膦酸具有更長(zhǎng)的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依從性，有助于提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療效果[17]。

我們研究表明治療6個(gè)月后，治療組VAS評(píng)分、ODI評(píng)分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BGP和β-CrossLaps的改變均優(yōu)于對(duì)照組，且比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這表明術(shù)后使用PTH聯(lián)合ZA治療效果顯著，這可能和兩者的抗骨質(zhì)疏松特性有關(guān)。PTH可以強(qiáng)烈的促進(jìn)骨行成，且部分破骨活性被ZA所抑制，最終導(dǎo)致體內(nèi)成骨活性明顯優(yōu)于骨吸收。同時(shí)PVP術(shù)后患者疼痛明顯減輕，患者活動(dòng)受影響不明顯，減少臥床時(shí)間；同時(shí)抗骨質(zhì)疏松藥物都有減少局部骨骼疼痛的功能，最終導(dǎo)致治療組各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組。

總的來(lái)說(shuō)，雖然我們研究在單中心、少量患者的對(duì)照研究，進(jìn)一步研究有所需要；但總的來(lái)說(shuō)老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后使用抗骨質(zhì)疏松藥物PTH聯(lián)合ZA是一種促進(jìn)骨折愈合，減少術(shù)后并發(fā)癥的方法，臨床值得推廣。