固力康聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床療效及安全性

胡華平 游梅 冉金偉

重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院，重慶 401121

骨質(zhì)疏松癥屬于全身性骨質(zhì)病變，婦女在絕經(jīng)后因?yàn)榇菩约に胤置跍p少，引起骨鹽缺失，容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生[1]。骨質(zhì)疏松癥早期往往呈隱匿性，缺乏臨床癥狀，不少患者的首發(fā)癥狀即為骨折，由此可見對骨質(zhì)疏松的防治有重大的意義。鮭魚降鈣素是一種32個氨基酸單鏈多肽，可直接與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體特異性結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，同時能抑制破骨細(xì)胞前體融合形成成熟的破骨細(xì)胞，從而防止骨量丟失，研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低 36% 新發(fā)椎體骨折[2]，同時還可以明顯緩解骨痛[3]。最近研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2是必不可少的骨代謝調(diào)節(jié)劑[4]，有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙向作用，能改善骨組織代謝的失衡狀態(tài)。為此，筆者采用維生素K2與鮭魚降鈣素聯(lián)用治療老年骨質(zhì)疏松癥患者，并與單用鮭魚降鈣素的療效作了比較，評價了其臨床療效。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2014年 9 月至2016 年1月于我院治療的122例老年性骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究，按照患者入院順序隨機(jī)分為治療組、對照組，每組61例，其中治療組包括23例男性患者，38例女性患者，患者最小年齡，54歲，最大年齡為73歲，平均年齡62.3±11.8歲；對照組組包括20例男性患者，41例女性患者，患者最小年齡為 55歲，最大年齡為75歲，平均年齡64.1±12.1歲，根據(jù)WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：骨密度(BMD)與同性別健康成人骨峰值比較(T值)≤2.5，符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>50歲者；出現(xiàn)自發(fā)性或者負(fù)重性骨痛，經(jīng)后骨密度檢查，腰椎股骨至少有一個部位低于年輕正常人的骨密度值 2.5個標(biāo)準(zhǔn)差者；腰椎結(jié)構(gòu)可進(jìn)行骨密度檢測，無明顯的脊柱側(cè)彎、腰椎椎體壓縮性骨折等情況者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：患有內(nèi)分泌、腫瘤類疾病者；近期服用過對骨質(zhì)代謝有影響者；患有心、肝、腎、血液等嚴(yán)重系統(tǒng)類原發(fā)性疾病者；患有精神方面疾病者。兩組患者的年齡、絕經(jīng)時間、病情等資料經(jīng)比較其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者基礎(chǔ)治療口服鈣爾奇 D片(美國惠氏-百宮制藥)，每日1次，每次600 mg。對照組：采用鮭魚降鈣素(北京諾華制藥)，每日1次，每次肌肉注射50 IU,連用2周后改為隔日1次，連續(xù)使用6個月。治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上加用固力康(富士膠囊株式會社芝川工廠)，每日3次，每次15 mg，連續(xù)使用6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①在對疼痛等級進(jìn)行評價時需要借助VAS進(jìn)行，即治療前后疼痛視覺模擬評分，VAS 評分標(biāo)準(zhǔn)：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分為無痛，1～2 分為疼痛輕微，3～4分為疼痛尚能忍受，5～9分為疼痛難忍受，10分為劇烈疼痛；②借助XR-600 雙能X線骨密度儀對患者的腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和全髖BMD進(jìn)行測量；③在患者早晨起床后，空腹?fàn)顟B(tài)下對肘血進(jìn)行抽取，并將血清進(jìn)行分離，留樣冷凍封存起來，待后期進(jìn)行檢測。在對患者的骨代謝指標(biāo)骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產(chǎn)物(β-CrossLaps)進(jìn)行測量時可選擇采用瑞士羅氏公司生化試劑盒，經(jīng)放免法測定，批內(nèi)CV6%，批間CV8%；④對患者的肝腎功能、尿、血、糞常規(guī)等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測量，觀察患者服藥后的不良反應(yīng)，并做好記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的 VAS 評分

兩組患者治療前的疼痛VAS評分差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療后，對照組患者下降到2.58±0.61分，治療組患者下降到1.76±0.47分，與治療前相比，兩組間均存在較大差異(P<0.05)，治療后治療組患者明顯低于對照組患者，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后VAS 評分比較Table 1 Comparison of VAS scores before and

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組患者的 BMD

在進(jìn)行藥物治療前，兩組患者不同部位的BMD不存在明顯的差異，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在進(jìn)行藥物治療后，兩組患者不同部位的BMD均有一定提升，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與對照組患者相比，治療組患者的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、全髖、腰椎BMD差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)

兩組患者治療前血清BGP和β-CrossLaps水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，藥物治療3個月，兩組血清β-CrossLaps較治療前明顯下降且BGP 較治療前明顯上升(P<0.05)，且和同期對照組比較有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment

注:與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

表3 兩組治療前后BGP和β-CrossLaps水平比較Table 3 BGP and β-CrossLaps levels before and after treatment

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組患者治療前后肝腎功能、尿、血、糞常規(guī)無明顯變化。本研究過程中無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，治療組中5例發(fā)生惡心、欲嘔、局部皮膚瘙癢，對照組5例發(fā)生惡心、欲嘔、局部皮膚瘙癢，停藥或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，這表明兩者聯(lián)合使用安全性高。

3 討論

本研究選取122例老年骨質(zhì)疏松患者作為研究對象，對照組給予鮭魚降鈣素治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用固力康，經(jīng)過6個月的治療，觀察兩組患者VAS評分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BGP和β-CrossLaps的改變以及治療組藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明固力康聯(lián)合鮭魚降鈣素對老年骨質(zhì)疏松患者安全有效，可以明顯降低患者VAS評分，增加髖部及腰椎骨密度，降低患者體內(nèi)骨吸收活性(β-CrossLaps降低)，促進(jìn)成骨活性(BGP升高)。這些結(jié)果表明老年骨質(zhì)疏松使用固力康聯(lián)合鮭魚降鈣素治療安全有效，是一種合適的防治老年骨質(zhì)疏松的方法。

降鈣素是一種重要的鈣調(diào)節(jié)激素，能適當(dāng)抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨中鈣離子向血液中釋放，從而降低血液中鈣離子的濃度。有學(xué)者指出，降鈣素促進(jìn)某些細(xì)胞因子(如促生長因子1)分泌，通過自分泌作用于成骨細(xì)胞，影響膠原mRNA 的表達(dá)，對骨質(zhì)疏松性骨折愈合早期和骨折后期的修復(fù)均有重要促進(jìn)作用，具體機(jī)制尚不明確[6-7]。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)鮭魚降鈣素能減少骨量丟失，促進(jìn)礦化，加快骨痂的形成，促進(jìn)骨折愈合，同時能提高骨生物力學(xué)特性和抗骨折能力[8]。臨床研究表明，降鈣素可使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女腰椎骨密度有微小的提高，使新的椎體骨折發(fā)生患者數(shù)明顯降低[9]。本研究很好的證實(shí)鮭魚降鈣素可以明顯降低由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的疼痛，大幅度影響VAS評分，同時也可以增加患者髖部及椎體的骨密度，降低骨吸收活性，增加成骨能力。雖然使用過程中出現(xiàn)局部的不良反應(yīng)，總的來說安全有限。

維生素K 2能改善骨組織代謝的失衡狀態(tài)，有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙向調(diào)節(jié)作用。維生素K 2 促進(jìn)骨形成主要是通過以下兩個途徑[10]：一是將骨鈣素中的谷氨酸殘基羧化成-羧化骨鈣素(OC),并且能夠促進(jìn)鈣鹽沉積，提高骨礦化的速率。二是參與類固醇及異質(zhì)物受體(SXR)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，上調(diào)成骨和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)，增加骨膠原的聚集。維生素K2可以通過抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)表達(dá)和前列腺素2(PEG2)合成，抑制白細(xì)胞介素-1(IL-1)和核因子B(NF-B)的活化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡等途徑來抑制破骨活性[11]。國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明維生素K 2 可增加骨密度，降低骨折發(fā)生的機(jī)率。Knapen等[12]研究表明維生素K 2 可使絕經(jīng)后婦女髖骨強(qiáng)度和抗骨折能力顯著提高，椎骨骨折發(fā)生率降低53%。

本研究表明聯(lián)合維生素K 2和降鈣素治療骨質(zhì)疏松效果明顯優(yōu)于單純使用降鈣素?？梢詷O大降低患者的VAS評分，同時明顯增加BGP的量，降低β-CrossLaps，這進(jìn)一步證實(shí)了骨轉(zhuǎn)化明顯減低；同時髖部及椎體的骨密度明顯升高，且聯(lián)合使用藥物時未見明顯的不適反應(yīng)。這些表明聯(lián)合使用維生素K 2和降鈣素治療骨質(zhì)疏松是一種可行的方法。同時可以結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn)，降鈣素對骨密度的提高效果有限，但是對骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨骼疼痛效果顯著；維生素K 2相對于其他骨質(zhì)疏松藥物可以長期使用，因此兩者聯(lián)合使用是一種可行的方案。當(dāng)然，本次研究也有其局限性，首先，本次研究的對象較少，且隨訪時間較少，不能很好的證實(shí)兩者聯(lián)合使用的效果；其次，藥物的劑量是否合適也是影響因素，后期進(jìn)一步研究有待需要?？偟膩碚f老年骨質(zhì)疏松使用固力康聯(lián)合鮭魚降鈣素治療安全有效，是一種合適的防治老年骨質(zhì)疏松的方法。