抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜 杉，叢 珊，林蘇杰，譚婧謹(jǐn)，王艷喬，王 艷 ，王 珂

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜 杉，叢 珊，林蘇杰，譚婧謹(jǐn)，王艷喬，王 艷 ，王 珂*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

1 臨床資料

患者男，62歲，因“咳嗽、咳痰伴活動(dòng)后呼吸困難1個(gè)月”入院。該患于1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，進(jìn)行性加重，活動(dòng)后為著，夜間可平躺，無(wú)憋醒，同時(shí)伴有咳嗽、咳白痰，偶有黃痰，量少，易咳出，痰中無(wú)血絲。病程中患者有胸悶、氣短，偶有反酸、噯氣，且有明顯關(guān)節(jié)疼痛，自述有間斷發(fā)熱(體溫未測(cè)量)，無(wú)皮疹、光過(guò)敏、肌痛等，有明顯口渴，牙齒無(wú)缺損，無(wú)眼干，無(wú)雷諾現(xiàn)象。既往：20年前于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，曾口服利福平、護(hù)肝片、肌苷片半年，現(xiàn)自述已治愈；高血壓病史10余年，血壓最高達(dá)180/95 mmHg，間斷口服降壓藥物，血壓控制尚可。吸煙史40年，10支/天，現(xiàn)已戒煙20年。

體溫：37.0℃，脈搏90次/分，呼吸20次/分，血壓130/80 mmHg。一般狀態(tài)尚可，意識(shí)清楚，自主體位，全身皮膚及粘膜無(wú)黃染、皮疹及出血點(diǎn)，無(wú)肝掌及蜘蛛痣。全身淋巴結(jié)未觸及腫大。胸廓對(duì)稱，肋間隙無(wú)增寬或縮窄，兩側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，觸覺(jué)語(yǔ)顫減弱，雙肺叩診呈濁音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及彌漫性濕羅音，可聞及爆裂音，未聞及明顯干啰音及胸膜摩擦音。心率90次/分，律齊，心音正常，各瓣膜區(qū)聽(tīng)診未聞及雜音及額外心音，未聞及心包摩擦音。四肢肌力、肌張力正常，病理征(-)。

胸部CT(我院，2016-09-21)：雙下肺多發(fā)斑片狀陰影，靠近胸膜處可見(jiàn)彌漫性間質(zhì)改變(見(jiàn)圖1、2)。肝功：白蛋白33.2 g/L，白球比值0.96，腎功：尿素氮8.91 mmol/L，肌酐168 μmol/L，α1-微球蛋白36.63 mg/L，β2-微球蛋白8.32 mg/L，補(bǔ)體C1q 253 mg/L，磷 2.08 mmol/L;心肌酶 乳酸脫氫酶 457 U/L，α-羥丁酸脫氫酶 236 UL，超敏C反應(yīng)蛋白 15.11 mg/L；血常規(guī) 淋巴細(xì)胞百分比12.7%，單核細(xì)胞百分10.4%；尿常規(guī)微白蛋白>0.15 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 57.0/μl，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 10.01/μl，上皮細(xì)胞計(jì)數(shù)45.8/μl。血管炎組合未見(jiàn)明顯異常;免疫球蛋白+補(bǔ)體C3、C4+風(fēng)濕3項(xiàng)高敏C-反應(yīng)蛋白14.5 mg/L，補(bǔ)體C4 14.5 mg/L;ANA譜 52kDa蛋白抗體陽(yáng)性(+++)，Jo1抗體陽(yáng)性(+++)，抗增殖性細(xì)胞核抗體弱陽(yáng)性(+-)，抗心磷脂抗體測(cè)定 22U/ml，ANA篩查 1:320，ANA熒光模型 胞漿顆粒型；類風(fēng)濕組合 抗角蛋白抗體弱陽(yáng)性，RF及抗CCP抗體均為陰形；診斷：抗Jo-1抗體綜合征、高血壓病3級(jí)(極高危險(xiǎn)組)、陳舊性肺結(jié)核。

入院診斷明確后給予甲潑尼龍 80 mg/d，靜推，7 d后減量至60 mg/d，維持該劑量靜推4 d后改為潑尼松40 mg/d，口服；同時(shí)給予氧療、哌拉西林舒巴坦、氨溴索、多索茶堿等抗感染、祛痰、平喘及對(duì)癥支持治療后，患者呼吸困難及全身關(guān)節(jié)痛等癥狀明顯減輕，腎功有所恢復(fù)，肌酶譜恢復(fù)正常。規(guī)律口服潑尼松40 mg一個(gè)月后患者呼吸困難明顯減輕，無(wú)全身關(guān)節(jié)疼痛，腎功及肌酶譜恢復(fù)正常，但胸部CT提示間質(zhì)改變未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)(圖3、4)，故給予環(huán)磷酰胺，觀察患者病情變化。

圖1、2 均為患者入院時(shí)胸部CT

圖3、4 為患者復(fù)查時(shí)胸部CT)

2 討論

抗Jo-1抗體是一種抗氨酰t-RNA合成酶抗體。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)抗氨酰t-RNA合成酶抗體陽(yáng)性的多發(fā)性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)患者具有相似的特征性的臨床表現(xiàn)，包括肺間質(zhì)病變、雷諾現(xiàn)象、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、指趾過(guò)度硬化、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、鈣化和干燥癥等，被稱為抗合成酶綜合征(ASS)，其中抗Jo-1抗體陽(yáng)性率最高[1,2]，故將有上述表現(xiàn)且抗Jo-1抗體陽(yáng)性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。這一綜合征在國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道及病例數(shù)目較少，較為罕見(jiàn)。除了病例報(bào)道及隊(duì)列研究外，目前針對(duì)該病國(guó)內(nèi)、外尚缺少大型的流行病學(xué)研究，據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示該病多于成年發(fā)病，男女病例大致1∶2.3，年發(fā)病率在1.5/100000左右[3]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究提出可能與病毒感染及自身免疫異常繼發(fā)異常免疫應(yīng)答相關(guān)[4]。

抗Jo-1抗體綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，多為以下的一種或多種：1)肺損害：肺部病變多以間質(zhì)病變?yōu)橹?，有文獻(xiàn)顯示抗Jo-1抗體綜合征合并肺間質(zhì)病變的比例可高達(dá)86%[5]。病程早期即可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等臨床癥狀，一些患者甚至可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征[2,6]。胸部CT可見(jiàn)雙下肺磨玻璃樣改變、小葉間隔增厚、胸膜下陷、牽拉性支擴(kuò)、心包積液等征象[7]，少數(shù)合并有外周T細(xì)胞淋巴瘤患者肺CT可表現(xiàn)為團(tuán)塊樣盤(pán)整、肺結(jié)節(jié)、和/或亞急性無(wú)痛進(jìn)展慢性ILD[8]。肺功能檢查多表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能降低。2)肌肉受累：臨床表現(xiàn)主要為肌痛、肌無(wú)力、肌纖維化，并以近端肌受累為始發(fā)，逐漸累及遠(yuǎn)端肌。肌活檢可見(jiàn)肌束玻璃樣變形、肌纖維萎縮、橫紋肌模糊、斷裂或消失[9]。肌酶譜多可出現(xiàn)乳酸脫氫酶升高、羥丁酸脫氫酶升高、血清肌酸激酶升高等[10,11]。肌肉受累表現(xiàn)多不典型，盡管最終均符合炎性肌病的診斷，但多數(shù)患者可能直至確診時(shí)才會(huì)出現(xiàn)明顯的肌痛、肌無(wú)力等肌肉受累癥狀[12]。3)關(guān)節(jié)受累：多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎的癥狀，臨床表現(xiàn)主要為晨僵、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)疼痛、(非)變形性(非)侵蝕性關(guān)節(jié)炎等，主要累及近端指間、掌指、腕、膝、踝等小關(guān)節(jié)。X線可提示關(guān)節(jié)畸形、蟲(chóng)蝕樣骨質(zhì)破壞等。4)雷諾現(xiàn)象和皮疹：典型表現(xiàn)為皮膚硬腫、技工手等。手外側(cè)掌面及手指皮膚出現(xiàn)角化、裂紋、脫屑，特別是在示指橈側(cè)，表現(xiàn)類似手部濕疹或職業(yè)性皮膚病，同技術(shù)工人的手相似，故稱技工手。雷諾現(xiàn)象在硬皮病或非特異性結(jié)締組織病亦較為常見(jiàn)，因此需與抗Jo-1抗體綜合征相鑒別，硬皮病或非特異性結(jié)締組織并患者雷諾現(xiàn)象多單獨(dú)出現(xiàn)且抗Jo-1抗體多為陰性，因此當(dāng)雷諾現(xiàn)象合并有抗Jo-1抗體陽(yáng)性時(shí)需高度警惕抗Jo-1抗體綜合征。5)心臟損害：在抗Jo-1抗體綜合征患者中，亦可見(jiàn)心臟損害，但以心臟損害為首發(fā)癥狀少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓、心律失常、心肌病等[13]。6)腎臟損害：腎臟受累罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)現(xiàn)尚無(wú)并發(fā)腎臟疾病的詳細(xì)報(bào)道。

在抗Jo-1 抗體綜合征患者中ILD、多關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、肌炎、雷諾現(xiàn)象等均可以作為首發(fā)表現(xiàn),但多以呼吸系統(tǒng)和關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)癥狀和突出表現(xiàn)，其中ILD最為常見(jiàn)[14]。本例患者因咳嗽、咳痰、呼吸困難入院，以肺部表現(xiàn)為唯一癥狀，雖有明顯關(guān)節(jié)疼痛，但患者無(wú)晨僵，無(wú)其他臟器受累表現(xiàn)，這在抗Jo-1抗體綜合征患者中是極為少見(jiàn)的，目前尚無(wú)此方面的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)。大部分患者以非特異性呼吸道癥狀起病，同時(shí)伴有肌肉及皮膚癥狀。一系列研究報(bào)道顯示7%-33%的患者肺間質(zhì)病變發(fā)生在炎性肌病之后，38%-60%與炎性肌病同時(shí)發(fā)生，而29%-50%早于炎性肌病[15]。少數(shù)抗Jo-1抗體綜合征患者可出現(xiàn)以肌肉受累、皮膚損害或雷諾現(xiàn)象為單一表現(xiàn)，因此初次就診誤診率極高，極易誤診為單純IPF、肺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病等疾病，從而導(dǎo)致大量應(yīng)用抗生素及對(duì)癥支持藥物，癥狀得不到有效控制，進(jìn)而延誤治療。因此鑒于抗Jo-1抗體綜合征可能在臨床上無(wú)典型肌炎、關(guān)節(jié)炎等多種臨床表現(xiàn)，針對(duì)該類原因不明的僅有肺間質(zhì)病變患者要注意檢測(cè)自身抗體、肌力、肌電圖、肌活檢、肌酶譜等檢查，注意排查其他結(jié)締組織病，避免誤診、漏診的可能，以期早期診斷，以免延誤治療。

抗Jo-1抗體綜合征患者的免疫學(xué)檢查主要與抗Jo-1、抗Ro-52抗體有關(guān)。有證據(jù)表明抗Jo-1抗體水平直接與ASS肌肉和肺部疾病活動(dòng)的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。除此以外，合并抗心磷脂抗體可以伴隨右心室血栓形成[16]。

抗Jo-1抗體綜合征目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但多主張?jiān)缙趹?yīng)用免疫抑制劑聯(lián)合激素治療，臨床上多根據(jù)患者的癥狀、肺組織類型、肺活檢結(jié)果確定單藥/聯(lián)合用藥以及初始治療劑量、療程等[17]。糖皮質(zhì)激素是抗Jo-1抗體綜合征及ILD的首選用藥。激素的治療效果主要取決于肺組織學(xué)類型，其中非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、隱源性機(jī)化性肺炎/閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(COP/BOOP)、彌漫性肺泡損傷(DAD)等炎性病變所致的急性病變對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好；而對(duì)于肺纖維化性病變，免疫抑制劑聯(lián)合激素的治療方案更優(yōu)于單一激素治療[3]，在肺組織形成不可逆的肺泡-毛細(xì)血管壁損傷之前盡早控制肺纖維化是治療成功的關(guān)鍵[18],因此肺組織活檢對(duì)于診斷、預(yù)后及指導(dǎo)治療起著重要的作用。本例患者入院診斷明確后因未行肺組織活檢明確肺組織類型，故僅給予激素單藥治療，治療后咳嗽、咳痰、呼吸困難等肺部癥狀明顯減輕，關(guān)節(jié)痛亦有明顯好轉(zhuǎn)，考慮糖皮質(zhì)激素治療有效，出院給予規(guī)律口服激素1個(gè)月后，復(fù)查胸部高分辨率CT、自身抗體及肌酶等指標(biāo)，患者自身抗體及肌酶恢復(fù)正常，但胸部CT提示肺間質(zhì)改變未見(jiàn)明顯緩解，考慮肺纖維化病變可能性大，故建議患者免疫抑制劑聯(lián)合激素治療，并定期隨訪，觀察患者病情變化。目前亦有文獻(xiàn)報(bào)道免疫球蛋白、利妥昔單抗(RTX)及T淋巴細(xì)胞的外周自體干細(xì)胞移植等方法可用于治療難治性抗Jo-1抗體綜合征[1,19]，且有最新研究表明相比靜脈注射免疫球蛋白、RTX及常規(guī)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，皮下免疫球蛋白(SCIg)的高劑量給藥方式更為經(jīng)濟(jì)，創(chuàng)傷更小，且有助于免疫功能的恢復(fù)，更為安全有效[19,20]。

抗Jo-1抗體綜合征屬于皮肌炎的一種，目前國(guó)內(nèi)對(duì)其報(bào)道較少，且臨床表現(xiàn)多樣，其常以非特異性肺部癥狀起病，而因很多臨床醫(yī)生對(duì)本病缺乏認(rèn)識(shí)，往往忽略了呼吸系統(tǒng)以外的其他系統(tǒng)改變，進(jìn)而導(dǎo)致誤診及漏診，尤其針對(duì)僅以肺間質(zhì)改變?yōu)榕R床表現(xiàn)或初診為“IPF”的患者，臨床醫(yī)生要注意其有無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)炎、肌無(wú)力等其他系統(tǒng)的癥狀體征，盡早進(jìn)行肌酶、肺高分辨率CT、自身抗體、肌電圖、肌活檢等檢查，及早對(duì)原發(fā)病進(jìn)行診斷，早期應(yīng)用激素治療，控制病情進(jìn)展，提高患者生存率。

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吉林省自然科學(xué)基金(2015010151JC)，吉林省科技廳科技成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目(201603034YY)

1007-4287(2017)07-1181-04

姜杉(1992-)，女，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼倫貝爾盟牙克石市人，在讀醫(yī)學(xué)碩士，主要從事肺部感染性疾病和肺癌方面的研究。王珂，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師.

2016-12-22)

*通訊作者