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    原兒茶醛與羥基紅花黃色素A單用與合用在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)相關(guān)性研究

    2017-07-31 16:24:08范紅晶虞立金偉鋒李敏周靜李曉紅
    中國(guó)中藥雜志 2017年13期
    關(guān)鍵詞:藥效學(xué)聯(lián)合用藥藥動(dòng)學(xué)

    范紅晶+虞立+金偉鋒+李敏+周靜+李曉紅+張宇燕

    [摘要] 探討原兒茶醛以及羥基紅花黃色素A單用與合用在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)性研究。該實(shí)驗(yàn)建立高脂血癥大鼠模型,尾靜脈注射液原兒茶醛(20 mg·kg-1)及羥基紅花黃色素A(12 mg·kg-1),采用HPLC-DAD測(cè)定不同時(shí)間內(nèi)原兒茶醛和羥基紅花黃色素A的血藥濃度,并繪制藥-時(shí)曲線;同時(shí)測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血漿中血小板活化因子(PAF),血漿a顆粒膜蛋白(GMP-140)含量,繪制時(shí)間-效應(yīng)曲線;采用DAS 3.2.6軟件處理并進(jìn)行相關(guān)性分析,比較分析單用及合用后原兒茶醛與羥基紅花黃色素A在模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異以及藥效學(xué)指標(biāo)的變化,評(píng)價(jià)原兒茶醛、羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)的影響作用。結(jié)果原兒茶醛、羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)單用及合用后,均符合三房室模型,模型組血漿中PAF及GMP-140明顯升高,給予藥物后在一定時(shí)間內(nèi)降低PAF及GMP-140在體內(nèi)的含量。原兒茶醛與羥基紅花黃色素A抗藥效指標(biāo)的作用可能與其在體內(nèi)的水平高低有關(guān),并且其血藥濃度與血漿中PAF及GMP-140的含量呈正相關(guān)。在高脂血癥大鼠體內(nèi)原兒茶醛和羥基紅花黃色素A具有一定的互為影響作用,并且合用后藥效學(xué)指標(biāo)更好,同時(shí)也反映了原兒茶醛、羥基紅花黃色素A合用在臨床用藥的合理性。

    [關(guān)鍵詞] 原兒茶醛;羥基紅花黃色素A;高脂血癥模型;藥動(dòng)學(xué);藥效學(xué);聯(lián)合用藥

    [Abstract] To study the pharmacokinetics-pharmacodynamics correlation of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A alone or their combination use in rats with hyperlipidemia. In this study, the hyperlipidemia model was established by intravenous injection of protocatechuic aldehyde (20 mg·kg-1) and hydroxysafflor yellow A (12 mg·kg-1). The HPLC-DAD method was applied to determine the plasma concentration of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A at different time points and draw the drug effect-time curve. Meanwhile, the platelet activating factors (PAF) and plasma a granule membrane protein (GMP-140) contents were determined at different time points to draw the time-effect curve. Then DAS 3.2.6 software was used to process the data, analyze their correlation, and compare the difference of pharmacokinetics and pharmacodynamics of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A in hyperlipidemia rats after alone or their combined application, so as to evaluate the effect of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A on hyperlipidemia rats. According to the result, the pharmacokinetics and pharmacodynamics process of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A in hyperlipidemia rats after alone or their combination were consistent to the three-compartment model. In model group, the plasma PAF and GMP-140 were significantly increased, and the PAF and GMP-140 in vivo contents were decreased in a certain time after treatment. The effects of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A against the pharmacodynamic action may be related with their level in vivo, and their plasma concentration was positively related to the PAF and GMP-140 contents. The pharmacodynamic indexes were better after the combined use of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A, with certain influence on each other in hyperlipidemia rats;at the same time, it also reflected the rationality of protocatechuic aldehyde and hydroxysafflor yellow A combined application.

    [Key words] protocatechuic aldehyde;hydroxysafflor yellow A;hyperlipidemia model;pharmacokinetics;pharmacodynamics;combination administration

    丹紅注射液是由丹參、紅花所提取的經(jīng)典復(fù)方制劑[1],具有活血化瘀、舒脈通絡(luò)等功效,目前,臨床上多用于治療多種心腦血管類(lèi)疾病[2-3]。其中包括原兒茶醛和羥基紅花黃色素A等多種有效成分,二者均具有抗血栓形成,調(diào)節(jié)脂代謝抗動(dòng)脈粥樣硬化,抗氧化等作用[4-6]。目前關(guān)于丹紅注射液在高脂血癥模型體內(nèi)的研究較少,尚未見(jiàn)到其有效成分原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在高脂模型體內(nèi)的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)旨在相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上建立HPLC-DAD法,測(cè)定原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在高脂血癥模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征,測(cè)定相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血漿中活化因子(PAF)、血漿a顆粒膜蛋白(GMP-140)活性指標(biāo)研究其抗血栓能力,通過(guò)評(píng)定原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)中藥藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)過(guò)程的相關(guān)性,指導(dǎo)丹紅注射液為臨床用藥等提供合理參考方案。

    1 材料

    1.1 試劑與藥品 原兒茶醛(純度≥98%,批號(hào)140312,南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司);羥基紅花黃色素A(純度≥98%,批號(hào)Z01010BA13,上海源葉生物技術(shù)有限公司);對(duì)羥基苯甲酸(內(nèi)標(biāo)物,純度≥99%,上海五連化工廠);肝素鈉(批號(hào)2B010350,北京鼎國(guó)昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司);血小板活化因子(PAF)試劑盒(批號(hào)20160101A,上海源葉生物科技有限公司);血漿a顆粒膜蛋白(GMP-140)試劑盒(批號(hào)20160101A,上海源葉生物科技有限公司);總膽固醇(T-CHO)試劑盒(批號(hào)20150915,南京建成生物工程研究所);甘油三酯(TG)試劑盒(批號(hào)20150914,南京建成生物工程研究所);低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒(批號(hào)20150915,南京建成生物工程研究所);高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)試劑盒(批號(hào)2150915,南京建成生物工程研究所);甲醇、乙腈(色譜純,Tedia公司);水為超純水;其他試劑均為分析純。

    1.2 儀器 Agilent 1200型高效液相色譜系統(tǒng)(包括G1311A四元梯度泵、G1316A柱溫箱、G1315D 二極管陣列檢測(cè)器、G1315D DAD檢測(cè)器、G1322A在線脫氣機(jī)和化學(xué)工作站);2-16PK離心機(jī)(德國(guó)Sigma公司);XS205DU梅特勒精密天平(Mettler Toledo公司);ND100-1氮?dú)獯祾邇x(杭州瑞誠(chéng)儀器有限公司);QL-861渦旋混合儀(海門(mén)市其林貝爾儀器制造有限公司);SK5210HP超聲波清洗儀器(上??茖?dǎo)超聲儀有限公司);Cascada Bio MK2 超純水儀(美國(guó)Pall 公司);SHB-ⅢA循環(huán)水式多用真空泵(河南省太康科教器材廠);SpectraMax Plus 384酶標(biāo)儀(美國(guó)MD公司)。

    1.3 動(dòng)物 SPF級(jí)SD雄性大鼠,體重(150±10) g,上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供,許可證號(hào)2013-0016。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫(26±2) ℃,濕度(45±5)%,適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d,自由飲水。普通基礎(chǔ)飼料由浙江中醫(yī)大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中心提供,高脂飼料購(gòu)自江蘇省協(xié)同醫(yī)藥生物工程有限責(zé)任公司,配方為普通基礎(chǔ)飼料68%,蛋黃粉10%,膽固醇2%,豬油10%,蔗糖10%。

    2 方法

    2.1 溶液配制 精密稱(chēng)取原兒茶醛和羥基紅花黃色素A對(duì)照品,溶于甲醇中,配制成1 g·L-1的母液。精密稱(chēng)取對(duì)羥基苯甲酸適量,并用甲醇配制為1 g·L-1的對(duì)羥基苯甲酸溶液作為內(nèi)標(biāo)母液,同時(shí)將內(nèi)標(biāo)溶液稀釋5倍(0.2 g·L-1)待用。

    2.2 大鼠高脂血癥模型建立 根據(jù)大鼠的初始體重隨機(jī)選取6只作為正常對(duì)照組,喂養(yǎng)普通飼料,其余大鼠喂養(yǎng)高脂飼料,晝夜循環(huán),每天12 h光照維持,自由飲水,于第6周禁食12 h后眼眶采血檢測(cè)血脂水平,血脂含量升高并與正常對(duì)照組差異顯著的大鼠作為成功高脂模型納入實(shí)驗(yàn),造模不成功大鼠舍棄,見(jiàn)表1。

    2.3 分組給藥與樣品采集及預(yù)處理 將24只造模成功的SD高脂大鼠隨機(jī)分為4組,每組6只,分別為原兒茶醛組(20 mg·kg-1)、羥基紅花黃色素A組(12 mg·kg-1)、合用組(原兒茶醛20 mg·kg-1+ 羥基紅花黃色素A 12 mg·kg-1)以及模型組。藥物用0.9%的生理鹽水配制,采用尾靜脈給藥。于給藥后2,5,10,15,30,45,60,90,120,180,240,360 min眼眶取血0.5 mL,加入15 μL肝素鈉抗凝。3 000 r·min-1離心12 min,精確量取上層血漿100 μL,即得含藥血漿樣品。大鼠含藥血漿樣品100 μL,加入15 μL內(nèi)標(biāo)(0.2 g·L-1)、300 μL甲醇,渦旋振蕩均勻5 min,12 000 r·min-1離心10 min,吸取上清液氮?dú)獯蹈伞R合噙M(jìn)樣前,用100 μL流動(dòng)相復(fù)溶,12 000 r·min-1離心10 min,吸取上清液供HPLC測(cè)定。

    2.4 色譜條件 Eclipse XDB-C18色譜柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動(dòng)相采用二元體系。A為0.2 %磷酸水溶液,B為乙腈,梯度洗脫0~13 min,6% B;13~15 min,6%~20% B;15~25 min,20%~30% B。進(jìn)樣量為20 μL;柱溫為30 ℃;流速為1 mL·min-1。雙波長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè),280 nm用于檢測(cè)原兒茶醛;403 nm用于檢測(cè)羥基紅花黃色素A。

    2.5 專(zhuān)屬性考察 按2.4項(xiàng)色譜條件對(duì)處理后的空白血漿、混合對(duì)照品溶液和血漿樣品進(jìn)行分析,見(jiàn)圖1。結(jié)果表明,在選定的色譜條件下,原兒茶醛和羥基紅花黃色素A與內(nèi)標(biāo)對(duì)羥基苯甲酸分離完全,峰形良好,在27 min內(nèi)出峰完全,且和血漿內(nèi)源峰雜質(zhì)互不干擾,方法專(zhuān)屬性良好。

    2.6 線性關(guān)系考察 取混合對(duì)照品溶液,用空白血漿進(jìn)行稀釋?zhuān)顾幬镔|(zhì)量濃度分別為1 000,250,62.5,15.63,3.91,1.95 mg·L-1。取上述系列混合對(duì)照品血漿溶液,按照2.3項(xiàng)方法處理,2.4項(xiàng)方法色譜條件測(cè)定,記錄色譜圖和峰面積。分別以血漿中藥物的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X),以藥物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo)(Y)作圖,得到2種成分的回歸方程和相關(guān)系數(shù),見(jiàn)表2。按照色譜峰信噪比S/N=3計(jì),得原兒茶醛和羥基紅花黃色素A 的最低檢測(cè)限分別為1.17,1.29 mg·L-1。

    2.7 精密度試驗(yàn) 在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍內(nèi)選擇各成分的低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度,見(jiàn)表3,以空白血漿配制成相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品,按照2.3項(xiàng)方法進(jìn)行處理,按2.4條件進(jìn)行色譜條件檢測(cè)。在1 d內(nèi)連續(xù)5次測(cè)定計(jì)算日內(nèi)精密度,1周內(nèi)連續(xù)5 d測(cè)定計(jì)算日間精密度。結(jié)果各成分的日內(nèi)、日間RSD均小于10%,符合生物樣品分析要求,見(jiàn)表3。

    2.8 回收率試驗(yàn) 取空白血漿配制上述各成分低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的血漿樣品,每個(gè)質(zhì)量濃度平行5份,相同的樣品預(yù)處理方法和檢測(cè)條件測(cè)定。將各測(cè)定成分的峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比代入回歸方程計(jì)算相應(yīng)的濃度,并以測(cè)定值的平均值和配制的理論值進(jìn)行比較,計(jì)算相對(duì)回收率,見(jiàn)表3。

    2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 分別取原兒茶醛和羥基紅花黃色素A 在1 000,125,3.91 mg·L-1 3個(gè)混合質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品,將含藥血漿在-20 ℃反復(fù)凍融3次,按照相同方法進(jìn)行樣品預(yù)處理和測(cè)定。凍融后原兒茶醛RSD分別為97%,98%,96%;羥基紅黃色素A的RSD分別為93%,96%,92%,表明反復(fù)凍融后樣品穩(wěn)定性良好。

    2.10 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 按照2.3項(xiàng)的血漿處理方法處理,按照2.4項(xiàng)中色譜條件進(jìn)行測(cè)定,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線得到各時(shí)間點(diǎn)藥物的血藥濃度,以血藥濃度為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo),繪制原兒茶醛和羥基紅花黃色素A的藥時(shí)曲線,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

    2.11 藥效學(xué)試驗(yàn) 按照試劑盒操作說(shuō)明,分別對(duì)不同時(shí)相的血小板活化因子(PAF)和血漿a顆粒膜蛋白(GMP-140)的含量進(jìn)行測(cè)定。

    3 結(jié)果

    3.1 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 由藥-時(shí)曲線以及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可知,與單用相比較,在合用羥基紅花黃色素A后,原兒茶醛的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血漿清除率(CL)顯著延長(zhǎng)(P<0.01),而其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響差異。在合用原兒茶醛后,羥基紅花黃色素A的一階矩血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUMC)、消除半衰期(t1/2)、血漿清除率(CL)均差異顯著(P<0.01);其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯差異。合用與單用相比較,羥基紅花黃色素A的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)所受影響大于原兒茶醛,二者的配伍應(yīng)用互相影響彼此在體內(nèi)的吸收、代謝,見(jiàn)圖2,表4。

    3.2 藥效學(xué)試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)得,正常大鼠的PAF質(zhì)量濃度為(60.93±2.64) ng·L-1,GMP-140的質(zhì)量濃度為(29.54±0.44) μg·L-1。而與正常組相比較,高脂血癥大鼠模型組血漿中PAF的質(zhì)量濃度為(101.44±3.37) ng·L-1,統(tǒng)計(jì)差異顯著(P<0.01);血漿中GMP-140質(zhì)量濃度為(47.54±0.63) μg·L-1,統(tǒng)計(jì)差異顯著(P<0.01),其效應(yīng)-時(shí)間曲線見(jiàn)圖3。

    3.3 藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合的相關(guān)性分析 采用DAS 3.2.6 藥動(dòng)學(xué)軟件,對(duì)原兒茶醛和羥基紅花黃色素A單用及合用在高脂血癥大鼠體內(nèi)血漿中PAF及GMP-140含量進(jìn)行效應(yīng)分析。通過(guò)計(jì)算每組的血藥濃度平均值,采用軟件以尾端校正回歸法進(jìn)行智能化分析,選取最佳房室數(shù)和權(quán)重系數(shù),作為擬合的最優(yōu)PK-PD模型。擬合結(jié)果見(jiàn)表5,原兒茶醛和羥基紅花黃色素A單用及合用的藥動(dòng)學(xué)均以三房室擬合最優(yōu),各成分的AIC,SBS均較小,各組擬合度均R2達(dá)到0.9,同時(shí)也表明各組成分?jǐn)M合良好。

    確定各組最佳房室模型后,將各成分血藥濃度和效應(yīng)隨時(shí)間變化的數(shù)值輸入藥動(dòng)學(xué)軟件PK-PD結(jié)合分析模塊,根據(jù)先定好的房室計(jì)算條件和不同的藥效學(xué)模型擬合,再根據(jù)藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)R2,F(xiàn),P等選擇最佳的藥效動(dòng)力學(xué)模型。結(jié)果顯示采用Sigmoid Emax模型(Hill模型)擬合最優(yōu),模型方程如下:E=Emax×Cγ / (ED50γ+Cγ)。經(jīng)模型擬合,最終得出各組與PAF,GMP-140的結(jié)合模型參數(shù),見(jiàn)表6,7。

    實(shí)驗(yàn)擬合結(jié)果表示,各組與PAF,GMP-140相關(guān)的藥效動(dòng)力學(xué)方程擬合良好,F(xiàn)檢驗(yàn)和P均小于0.05,各模型擬合出的預(yù)測(cè)值和實(shí)際值之間的離散度均較小,數(shù)值接近。

    4 討論

    中藥復(fù)方多成分的復(fù)雜性以及藥效作用的多靶點(diǎn)的特性,決定其在藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)集合模型研究的多樣性及復(fù)雜性[7-8]。近些年來(lái),有關(guān)于原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在體內(nèi)的報(bào)道較多[9-11],但研究結(jié)果卻不盡相同,目前對(duì)于原兒茶醛及羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)性研究鮮少報(bào)道。在臨床中很多中藥制劑,例如丹紅注射液、冠心丹芍片、冠心靜膠囊、丹參注射液等[12],常用于治療心腦血管類(lèi)多種疾病,而其中原兒茶醛和羥基紅花黃色素A,是其中的主要有效成分,發(fā)揮不可替代的重要作用。在內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的選擇,本實(shí)驗(yàn)嘗試使用對(duì)羥基苯甲酸丙酯,蘆丁作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì),但分離效果均不明顯,因其與原兒茶醛的結(jié)構(gòu)相似,難以達(dá)到分離要求,并且血漿的內(nèi)源性雜質(zhì)干擾檢測(cè),因此,選用對(duì)羥基苯甲酸作為本研究的內(nèi)標(biāo)物質(zhì),在本實(shí)驗(yàn)確定的液相檢測(cè)條件下,血漿中的內(nèi)源物質(zhì)不干擾原兒茶醛及羥基紅花黃色素A和內(nèi)標(biāo)(對(duì)羥基苯甲酸)物質(zhì)的測(cè)定,確定的檢測(cè)方法操作簡(jiǎn)單,且精密度、重現(xiàn)性等均符合樣本生物要求。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明,原兒茶醛和羥基紅花黃色素A在合用后血漿清除率(CL)顯著延長(zhǎng)(P<0.01),尤其是對(duì)羥基紅花黃色素A的多個(gè)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)影響具有顯著性差異,說(shuō)明合用后原兒茶醛與羥基紅花黃色素A彼此之間有一定相互影響,二者可以互相影響在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為參數(shù)。

    高脂血癥是血栓類(lèi)疾病中多種并發(fā)癥的重要因素,在疾病發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中,高脂血癥可促進(jìn)血小板加速活化,繼而加速促進(jìn)體內(nèi)血栓斑塊的形成,造成體內(nèi)血栓并發(fā)癥的發(fā)展。高脂血癥體內(nèi)所產(chǎn)生的脂代謝紊亂,以及多種氧化應(yīng)激反應(yīng),易誘導(dǎo)血小板活化,產(chǎn)生多種重要介質(zhì),釋放多種活性物質(zhì),如血小板а顆粒膜蛋白-140(GMP-140)、血小板活化因子(PAF)、TXB2、β血小板球蛋白(β-TG)等,誘導(dǎo)發(fā)生聚集反應(yīng)[13-15]。亦有臨床研究顯示,高脂血癥的患者其血液中的血小板相關(guān)表達(dá)因子具有很高的活性。而血小板а顆粒膜蛋白-140(GMP-140)、血小板活化因子(PAF)是活化血小板中最特異和靈敏的指標(biāo)物,因此本實(shí)驗(yàn)在選擇藥效學(xué)指標(biāo)中選擇GMP-140,PAF研究。本實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)了原兒茶醛及羥基紅花黃色素A單用及合用后,高脂血癥大鼠在不同時(shí)間的血漿中的PAF,GMP-140的含量變化。結(jié)果表明,原兒茶醛及羥基紅花黃色素A均能夠降低血漿中PAF,GMP-140的含量,并且合用后對(duì)PAF,GMP-140的降低效果更加顯著,說(shuō)明在高脂血癥模型中,血脂水平的紊亂異常,對(duì)血液的聚集有一定的顯著性影響,促進(jìn)血小板聚集,血栓的形成。在給予原兒茶醛和羥基紅花黃色素A后,對(duì)血漿中PAF,GMP-140均有所影響。其中原兒茶醛可以降低血漿中PAF,GMP-140的含量,但在合用后明顯好于單用藥物組。同時(shí)羥基紅花黃色素A的合用組效果同樣也是稍好于單用組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。說(shuō)明二者在合用后,可以互相提高彼此在體內(nèi)的藥效利用程度,并且對(duì)血脂紊亂所造成的血液凝塊具有一定的抑制和保護(hù)作用,本實(shí)驗(yàn)對(duì)原兒茶醛及羥基紅花黃色素A在不同時(shí)間的血藥濃度與PAF,GMP-140的活性進(jìn)行PK-PD相關(guān)聯(lián)分析,表明PK-PD結(jié)合模型擬合良好(P<0.01),揭示了原兒茶醛及羥基紅花黃色素A在高脂血癥大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)變化和藥效學(xué)變化具有良好的相關(guān)性。

    由于中藥制劑成分復(fù)雜,在發(fā)揮藥效作用的時(shí)候是多種有效成分的同時(shí)發(fā)揮作用,是有效成分間相互協(xié)同作用的結(jié)果,因此,在進(jìn)行中藥單體、制劑研究時(shí),若以某種有效成分進(jìn)行單獨(dú)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)研究,并不能完全反映中藥復(fù)方制劑的多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的真實(shí)情況。因此在本實(shí)驗(yàn)中,初期采用2種成分的單用及合用的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究,并且會(huì)在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中,建立多成分、多靶點(diǎn)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究,并建立多種合適的數(shù)學(xué)模型,進(jìn)行全方位的研究分析,為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。

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    [責(zé)任編輯 張燕]

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