miRNA-34a和miRNA-29b在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義

趙淑燦 鄭定容

·論著·

miRNA-34a和miRNA-29b在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義

趙淑燦 鄭定容

目的 探討非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者肺癌組織標(biāo)本中miRNA-34a和miRNA-29b基因的表達(dá)與臨床特征及化療療效的相關(guān)性。方法 將已確診的80例NSCLC患者腫瘤肺組織作為試驗(yàn)組(并按病理類型及TNM分期分組)，同期隨機(jī)選擇肺部為良性疾病肺組織100例作為對(duì)照組，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法檢測(cè) miRNA-34a和miRNA-29b基因表達(dá)水平，并回顧性分析miRNA-34a和miRNA-29b基因表達(dá)與化療療效情況。結(jié)果 miRNA-34a在試驗(yàn)組的組織表達(dá)水平高于對(duì)照組(P<0.05)；miRNA-29b在試驗(yàn)組的組織表達(dá)水平低于對(duì)照組(P<0.05)；miRNA-34a在腺癌組與鱗癌組均明顯高于其他型肺癌組(P<0.05)，在腺癌組組中的表達(dá)高于鱗癌組(P<0.05)，miRNA-29b在腺癌組與鱗癌組均明顯低于其他型肺癌組，在腺癌組中的表達(dá)低于鱗癌組(P<0.05)，miRNA-34a和miRNA-29b在肺癌組織分級(jí)、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈密切相關(guān)性(P<0.05)。miRNA-34a高表達(dá)組患者化療有效率顯著低于低表達(dá)組患者(P<0.05)；miRNA-29b低表達(dá)組患者化療有效率顯著低于高表達(dá)組患者(P<0.05)。NSCLC組織中miRNA-34a的表達(dá)和 miRNA-29b的表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.79，P<0.01)。結(jié)論 miRNA-34a的基因表達(dá)在NSCLC中高表達(dá)，miRNA-29b的基因表達(dá)在NSCLC中低表達(dá)，它們表達(dá)水平有助于臨床分期組、織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷，并且miRNA-34a低表達(dá)或者miRNA-29b高表達(dá)的患者化療有效率高，是化療受益的指標(biāo)之一。

非小細(xì)胞肺癌；mRNAs；療效；miRNA-34a；miRNA-29b；臨床意義

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康與生命的非常常見的惡性腫瘤之一，隨著大氣污染的加重，其發(fā)病率和病死率均是最高，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占的肺癌患者的85%，發(fā)病較隱匿，并且50%的NSCLC患者確診時(shí)即為晚期肺癌患者[1],存在不同程度轉(zhuǎn)移情況,從而喪失根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，晚期NSCLC化療效果多不滿意[2]，這使得NSCLC的早期診斷顯得尤為重要。研究表明，腫瘤患者癌組織中可檢測(cè)到miRNAs表達(dá)異常，這讓癌組織中miRNAs成為一種非侵入性的腫瘤標(biāo)志物提供了方向[3]。我們通過(guò)檢測(cè)并比較NSCLC患者腫瘤肺組織以及健康者肺組織中miRNA-34a和miRNA-29b的表達(dá)情況，并回顧性分析miRNA-34a和miRNA-29b基因表達(dá)與化療療效情況，以期為NSCLC的診斷及治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取汕頭市中心醫(yī)院于2014年12月至2015年7月確診的80例NSCLC患者為研究對(duì)象，所有病例均符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》中關(guān)于“NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)”[4]；所有入選病例有完整的臨床病例資料，既往無(wú)其他惡性腫瘤病史，排除有化療禁忌證的患者，排除合并終末期肝病或腎病及其他部位惡性腫瘤患者，入院之前未接受過(guò)化療和放療；其中男42例,女38例；年齡26～80歲，平均年齡(50.7±12.6)歲。80例NSCLC患者腫瘤肺組織為試驗(yàn)組，其中肺鱗癌30例為鱗癌組，肺腺癌35例為腺癌組，其他型肺癌15例為其他型肺癌組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例為轉(zhuǎn)移組，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者38例為無(wú)轉(zhuǎn)移組，TNM分期按照國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC)公布的標(biāo)準(zhǔn)[5]，TNM Ⅰ期20例為Ⅰ組、TNM Ⅱ期22例為Ⅱ組，TNM Ⅲ期19為Ⅲ組、TNM Ⅳ期19例為Ⅳ期，同期隨機(jī)選擇肺部為良性疾病肺組織100例作為對(duì)照組，患者家屬均知情，依從性良好并簽署化療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療:試驗(yàn)組患者化療30 min前均給予甲氧氯普胺與昂丹司瓊進(jìn)行止吐治療,化療治療在第1天和第8天均給予吉西他濱(ELI LILLY AND COMPANY)1 000 mg/m2靜脈滴注,順鉑(齊魯制藥有限公司)75 mg/m2，給予吉西他濱靜滴后再給予順鉑滴注，分4～5 d靜脈滴注。21～28 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效；并按照世界衛(wèi)生組織規(guī)定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的治療效果[6]。

1.2.2 試劑及儀器:Taq酶、dNTP和2×緩沖液購(gòu)自廣州康遂生物科技有限公司；QIAamp DNA minikit DNA提取試劑盒購(gòu)自北京中天經(jīng)緯科技有限公司；總RNA提取試劑盒(TRIzol法)購(gòu)自南京生興生物技術(shù)有限公司；實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)儀器采用上海宏石醫(yī)療科技有限公司SLAN-96P實(shí)時(shí)熒光PCR分析儀，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.3 PCR引物序列:參照Tsuyoshi等[7]方法設(shè)計(jì)正反及探針義鏈，內(nèi)參基因?yàn)棣?actin均由FAM標(biāo)記，由廣州中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司合成，miRNA-34a引物序列，miRNA-29b引物序列。見圖1、2，表1。

圖1 miRNA-34a引物序列

圖2 miRNA-29b引物序列

引物名稱基因序列產(chǎn)物長(zhǎng)度(bp)miRNA?34a 正義鏈P1：5’?TGGCAGTGTCTTAGCTGGTTGTTGTGAGTATTAGCTAAGGAAGCAATCAGCAAGTATACTGCCCT?3’141 反義鏈P2：5’?ACCGTCACAGAATCGACCAACAACACTCATAATCGATTCCTTCGTTAGTCGTTCATATGACGGGA?3’miRNA?29b 正義鏈P1：5’?CGACCAAAGTATACCACCAAATCTAAATTTATCACTAACAGATCGTGGTAAACTTTAGTCACAA?3’112 反義鏈P2：5’?GCTGGTTTCATATGGTGGTTTAGATTTAAATAGTGATTGTCTAGCACCATTTGAAATCAGTGTT?3＇β?actin 正義鏈P1：5’?ACCATGGATGATGATATCGCC?3’436 反義鏈P2：5’?GCCTTGCACATGCCGG?3’

1.3 RNA抽提 用胰酶消化液(由北京百奧萊博科技有限公司提供)消化各組份研究對(duì)象組織并收集細(xì)胞，吸取5×106細(xì)胞使用磷酸緩沖鹽溶液(PBS，南京森貝伽生物公司提供)清洗1次，加入1 ml TRIzol，靜置后加入 200 ml氯仿，混勻，離心。取上清液加入500 μl 預(yù)冷的異丙醇(由濟(jì)南德厚化工有限公司提供)沉淀RNA，再用預(yù)冷的75%乙醇(由上海勵(lì)致化工有限公司提供)洗2次，自然干燥后加入50 μl焦碳酸二乙酯(DEPC，由臨沂市利興化工有限公司提供)水，用SMA2000Thermo超微量分光光度計(jì)(由北京中科科方技術(shù)開發(fā)有限公司提供)定量。

1.4 PCR檢測(cè) 反應(yīng)體系：2×緩沖液10.0 μl，10.0 μmol/L的引物P1 1.0 μl，10.0 μmol/L引物P2 1.0 μl，模板DNA 1.0 μl，ddH2O7.0 μl。PCR反應(yīng)條件及循環(huán)：93℃變性2 min，95℃ 1 min，50℃ 1 min，72℃ 1 min，35個(gè)循環(huán)，75℃延伸5min，基因分析采用上海宏石醫(yī)療科技有限公司SLAN-96P實(shí)時(shí)熒光PCR分析儀自帶的基因分析應(yīng)用軟件及Gen Bank對(duì)比分析基因序列同源性，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作及判定結(jié)果，結(jié)果表達(dá)量采用2-ΔΔCT表示[8]，再進(jìn)行各組肺組織中miRNA-34a和miRNA-29b的基因表達(dá)水平的比較。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的組織miRNA-34a和miRNA-29b表達(dá)比較 miRNA-34a在試驗(yàn)組的組織表達(dá)水平高于對(duì)照組(P<0.05)；miRNA-29b在試驗(yàn)組的組織表達(dá)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

組別miRNA?29bmiRNA?34a試驗(yàn)組(n=80)0．86±0．246．68±2．63對(duì)照組(n=100)3．61±0．831．23±1．64t值25．7634．87P值<0．05<0．05

2.2 不同類型癌組織miRNA-34a和miRNA-29b表達(dá)比較 miRNA-34a在腺癌組與鱗癌組均有明顯高于其他型肺癌組(P<0.05)，在腺癌組中的表達(dá)高于鱗癌組(P<0.05)，miRNA-29b在腺癌組與鱗癌組均有顯低于其他型肺癌組(P<0.05)，在腺癌組組中的表達(dá)低于鱗癌組(P<0.05)，miRNA-34a和miRNA-29b在肺癌組織分級(jí)、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈密切相關(guān)性(P<0.05)。見表3～5。

組別miRNA?29bmiRNA?34a鱗癌組(n=30) 2．16±0．538．31±2．82腺癌組(n=35) 3．29±0．75?6．27±1．83?其他型肺癌(n=15)4．71±1．32?#4．22±1．31?#F值26．7434．84P值<0．05<0．05

注：與鱗癌組比較，*P<0.05；與腺癌組比較，#P<0.05

2.3 miRNA-34a和miRNA-29b表達(dá)與化療有效率比較 miRNA-34a高表達(dá)組患者化療有效率顯著低于低表達(dá)組患者(P<0.05)；miRNA-29b低表達(dá)組患者化療有效率顯著低于高表達(dá)組患者(P<0.05)。見表6。

組別miRNA?29bmiRNA?34aⅠ組(n=20)4．72±1．424．24±1．30Ⅱ組(n=22)3．49±1．21?6．54±1．82?Ⅲ組(n=19)3．56±0．72?#7．14±2．31?#Ⅳ組(n=19)2．74±0．42?#△8．93±2．86?#△F值26．9642．54P值<0．05<0．05

注：與Ⅰ組比較，*P<0.05；與Ⅱ組比較，#P<0.05;與Ⅲ組比較，△P<0.05

組別miRNA?29bmiRNA?34a轉(zhuǎn)移組(n=42) 2．91±0．637．51±3．31無(wú)轉(zhuǎn)移組(n=38)4．28±1．635．80±1．56t值29．6218．84P值<0．05<0．05

表6 miRNA-34a和miRNA-29b表達(dá)與NSCLC化療療效的關(guān)系 例(%)

2.4 miRNA-34a的表達(dá)和miRNA-29b基因表達(dá)的相關(guān)性 miRNA-34a和 miRNA-29b在NSCLC細(xì)胞中多異步表達(dá)，經(jīng)Spearman等級(jí)相關(guān)性檢驗(yàn)分析，結(jié)果表明原發(fā)性肺癌組織中miRNA-34a基因的表達(dá)和miRNA-29b基因的表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.79，P<0.01)。

3 討論

miRNAs是一個(gè)長(zhǎng)度為21～25個(gè)核苷酸非編碼的小RNA大家族，miRNAs在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用，它調(diào)節(jié)著人類1/3的基因，研究表明，許多miRNAs直接參與人類腫瘤(包括結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌和肺癌等)的形成，miRNAs在調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)的同時(shí)，其本身也具有癌基因或抑癌基因的特點(diǎn)[9]。約50%有注釋的人類miRNAs集中于基因組的脆性位點(diǎn)，隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多新的miRNAs不斷被發(fā)現(xiàn)，其中某些miRNA-125b、miRNA-21、miRNA-31、miRNA-34、miRNA-29、miRNA-133和miRNA-294和miRNA-155-5p在大多數(shù)腫瘤中呈現(xiàn)高水平表達(dá)，并充當(dāng)癌基因的角色[10]。miRNAs將來(lái)是腫瘤治療的一個(gè)非常有效的新靶點(diǎn)之一。miRNAs表達(dá)調(diào)控的機(jī)制十分復(fù)雜，主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及基因所在的位置，因此，研究miRNAs和NSCLC癌細(xì)胞相關(guān)表達(dá)是建立更好治療方法的關(guān)鍵，隨著NSCLC癌干細(xì)胞與對(duì)應(yīng)的miRNAs表達(dá)譜的建立，將對(duì)NSCLC的預(yù)防與治療開辟出新的領(lǐng)域。

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素參與、多基因突變、多步驟、多階段進(jìn)展的復(fù)雜事件；miRNA-29b是一種腫瘤抑制性miRNAs，通過(guò)調(diào)節(jié)多種靶基因參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及凋亡過(guò)程[11]，miRNA-34a與多種癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的miRNA[12]；本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-29b在NSCLC癌組織標(biāo)本中低表達(dá)，miRNA-34a在NSCLC癌組織標(biāo)本中高表達(dá)，miRNA-34a和 miRNA-29b在NSCLC細(xì)胞中多異步表達(dá)，臨床病理分析，NSCLC癌組織中miRNA-29b表達(dá)水平與瘤內(nèi)微血管密度(MVD)呈負(fù)相關(guān)，NSCLC癌組織中miRNA-34a表達(dá)水平與MVD呈正相關(guān)，NSCLC癌組織中miRNA-34a表達(dá)水平與miRNA-29b表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，miR-29b通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)VEGF-A的表達(dá)而發(fā)揮抑癌作用[13]。我們研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鱗癌患者miRNA-34a表達(dá)明顯高于腺癌患者，鱗癌患者miRNA-29b表達(dá)明顯低于腺癌患者，提示miRNA-34a水平隨疾病進(jìn)展而升高，miRNA-29b水平隨疾病進(jìn)展而下降，并且與其表達(dá)高低與患者的TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈密切相關(guān)性，由此可見，miRNA-34a和miRNA-29b水平與腫瘤血管密度和惡性生物學(xué)行為明顯相關(guān)，miRNA-34a過(guò)高表達(dá)則可能提示腫瘤發(fā)生或預(yù)示腫瘤的不良轉(zhuǎn)歸，其機(jī)制可能是miRNA-34a高表達(dá)直接引起了肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肺癌的發(fā)生；miRNA-34a是NSCLC的癌基因控制細(xì)胞分化促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，miRNA-34a 可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果又表明，miRNA-29b在NSCLC癌組織內(nèi)的低表達(dá)，可促進(jìn)NSCLC癌的發(fā)生發(fā)展，miRNA-29b表達(dá)水平越低，則預(yù)后越差，根據(jù)miRNA沉默基因表達(dá)的原理[14]，結(jié)合miRNA-29b在肺癌細(xì)胞中的低表達(dá)，推斷miRNA-29b是NSCLC的抑癌基因；miRNA-34a在NSCLC癌組織中高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)而使臨床化療預(yù)后差，多項(xiàng)研究證實(shí)miRNA-29b及miRNA-34a與癌細(xì)胞的耐藥性相關(guān)[15]。miRNA-34a與miRNA-29b表達(dá)水平能成為反映肺癌生物學(xué)行為及侵襲性的重要指標(biāo)，miRNA-34a與miRNA-29b是NSCLC診斷與預(yù)后判斷中最具潛力的新型生物標(biāo)志物之一，通過(guò)檢miRNA-34a與miRNA-29b表達(dá)水平可以對(duì)肺癌預(yù)后效果進(jìn)行一定的判斷，以更好的指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，miRNA-34a的基因表達(dá)在NSCLC中高表達(dá)，miRNA-29b的基因表達(dá)在NSCLC中低表達(dá)，它們表達(dá)水平有助于臨床分期組、織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷，并且miRNA-34a低表達(dá)或者miRNA-29b高表達(dá)的患者化療有效率高，是化療受益的指標(biāo)之一。

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Expression and clinical significance of miRNA-34a and miRNA-29b in non-small cell lung cancer

ZHAOShucan*,ZHENGDingrong.

*DepartmentofInternalMedicine,CentralHospitalofShantouCity,Guangdong,Shantou515031,China

Objective To investigate the expression and clinical significance of miRNA-34a and miRNA-29b gene in non-small cell lung cancer (NSCLC),and to explore the correlation between the expressions and clinical features as well as chemotherapy efficacy in patients with NSCLC.Methods Eighty patients with NSCLC who were diagnosed definitely in our hospital were served as experimental group,at the same time, the other 100 patients with lung benign diseases were served as control group. The expression levels of miRNA-34a and miRNA-29b gene were detected by RT-PCR, moreover,the expressions of miRNA-34a and miRNA-29b gene as well as the therapeutic effects of chemotherapy were retrospectively analyzed.Results The expression levels of miRNA-34a in experimental group were significantly higher than those in control group (P<0.05),however, the expression levels of miRNA-29b in experimental group were significantly lower than those in control group (P<0.05). The expression levels of miRNA-34a in adenocarcinoma group and in squamous-cell carcinoma group were significantly higher than those in the other types of lung cancers (P<0.05).Moreover the expression levels of miRNA-34a in adenocarcinoma group were significantly higher than those in squamous-cell carcinoma group (P<0.05), however, the expression levels of miRNA-29b in adenocarcinoma group and in squamous-cell carcinoma group were significantly lower than those in the other types of lung cancers (P<0.05),furthermore,which in adenocarcinoma group were significantly lower than those in squamous-cell carcinoma group (P<0.05). The expressions of miRNA-34a and miRNA-29b were closely correlated with lung tissue grade,TNM stage and lymph node metastasis (P<0.05). The effective rates of chemotherapy in patients with high-expression of miRNA-34a were significantly lower than those of patients with low-expression of miRNA-34a (P<0.05), moreover, the effective rates of chemotherapy in patients with low-expression of miRNA-29b were significantly lower than those of patients with high-expression of miRNA-34a (P<0.05). Besides the expression of miRNA-34a in lung cancer tissues was negatively correlated with that of miRNA-29b (r=-0.79,P<0.01).Conclusion The high-expression of miRNA-34a exists in NSCLC,however,the low-expression of miRNA-29b exists in NSCLC,and their expression levels contribute to the clinical stage,histological grade and lymph node metastasis evaluation,moreover, the patients with low-expression of miRNA-34a and high-expression of miRNA-29b have higher effective rates of chemotherapy,which is regarded as one of the indexes of benefiting from chemotherapy.

non-small cell lung cancer; mRNAs; curative effect; miRNA-34a; miRNA-29b; clinical significance

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.008

515031 廣東省汕頭市中心醫(yī)院內(nèi)科綜合病區(qū)(趙淑燦);廣東省深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院社區(qū)健康服務(wù)管理中心(鄭定容)

R 734.2

A

1002-7386(2017)16-2436-04

2017-01-10)